24 березня, 2017
Молекулярное профилирование рака в арсенале украинского онколога
Изменяя подход к лечению и прогноз для конкретного пациента
16 февраля в Киеве состоялся научно-практический семинар на тему «Молекулярное профилирование как шаг к персонификации лечения онкологических заболеваний», в котором приняли участие около 100 онкологов из разных регионов Украины. В Украине молекулярное профилирование может быть проведено благодаря сотрудничеству компании Амакса Украина (Украинское подразделение компании Amaxa Pharma) с лабораторией Caris (США).
Специально для участия в семинаре Украину посетил один из мировых экспертов в области молекулярного профилирования, медицинский онколог и гематолог Saint Barnabas Medical Center и Saint Joseph’s Healthcare System Игорь Генкин. Он отметил, что для принятия правильных клинических решений онколог должен располагать наиболее целостной картиной биологических особенностей опухоли. Бурное развитие молекулярной диагностики породило персонифицированный подход, в реализации которого помогает молекулярное профилирование. Это тот самый случай, когда фундаментальная наука приходит на помощь рутинной клинической практике.
По словам докладчика, из всех доступных в мире систем персонифицированной диагностики рака наиболее всеобъемлющей является молекулярное профилирование Caris Molecular Intelligence. При анализе каждого образца применяется около 60 тестов с использованием методов иммуногистохимии, полимеразной цепной реакции и секвенирования генов. По объему и надежности проводимых исследований, а также ориентированности на удобство врачей и пациентов Caris существенно превосходит потенциальных конкурентов.
Статус всех онкомаркеров, включенных в диагностическую панель, в объединенном виде формирует уникальный молекулярный профиль опухоли. Молекулярное профилирование позволяет прогнозировать чувствительность опухоли к цитостатикам, таргетной и иммунотерапии, а также эффективность тех или иных комбинаций лекарственных средств.
Лечащий врач получает подробный отчет, содержащий как сведения о наиболее подходящем лечении, так и перечень препаратов, которые будут неэффективными или эффективность которых сомнительна. Отчет составляется с учетом истории болезни пациента, содержит краткий обзор клинических публикаций и информацию о возможности включения пациента в международные клинические исследования, набор участников в которые открыт на момент получения данных из лаборатории Caris.
Молекулярное профилирование можно рекомендовать пациентам с солидными опухолями, в особенности когда больной перенес несколько предшествующих линий терапии, все стандартные методы лечения исчерпаны или врач затрудняется в выборе метода лечения. Молекулярное профилирование очень важно для определения терапевтической стратегии при редких онкологических заболеваниях, для которых отсутствуют стандарты лечения либо неизвестно происхождение опухоли. Последние являются основанием для раннего проведения исследования.
Докладчик обсудил с коллегами реальные клинические случаи из своей практики, когда молекулярное профилирование в корне изменило подходы к лечению.
Пациентке 67 лет с IV стадией HER2-негативного рака молочной железы (РМЖ) и прогрессией после четырех стандартных линий химиотерапии (ХТ) в июле 2016 г. было проведено молекулярное профилирование. При анализе всех биомаркеров опухоли установлено, что из существующих химиопрепаратов наибольшие шансы на успех терапии может обеспечить гемцитабин, что в принципе неудивительно: данный препарат входит в стандарты и применяется при РМЖ. Абсолютной неожиданностью стало выявление у пациентки с HER2-негативным РМЖ, нечувствительным к трастузумабу, другой специфической мутации в гене HER, которая является мишенью для воздействия экспериментальной молекулы – нератиниба. Этот ингибитор тирозинкиназ в настоящее время близок к утверждению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA). Несмотря на то что коммерчески этого препарата не существует на мировом фармацевтическом рынке, в рамках программы расширенного доступа FDA (compassionate use) он может быть официально предоставлен производителем для использования конкретными пациентами. Основанием для такого решения являются результаты молекулярного профилирования. Таким образом, с августа прошлого года пациентка получает нератиниб, и ответ на лечение сохраняется.
И. Генкин подчеркнул, что участие в программе расширенного доступа на основе результатов молекулярного профилирования не является научной фантастикой и реально в том числе для пациентов из Украины. Большинство производителей экспериментальных молекул – транснациональные корпорации, имеющие представительства по всему миру и способные обеспечить индивидуальную доставку продукта.
Он также обсудил результаты молекулярного профилирования рака поджелудочной железы у молодой пациентки, которая в первой линии терапии получала гемцитабин. Хотя рак поджелудочной железы не самое редкое онкологическое заболевание, но единого стандарта его лечения не существует. Тест Caris Molecular Intelligence позволил выявить наличие BRCA-мутации, что неожиданно, поскольку в семейном анамнезе у женщины не было случаев онкологических заболеваний. В отчете в качестве наилучшей терапевтической опции был указан PARP-ингибитор олапариб, который без молекулярного профилирования даже не рассматривался бы как допустимый вариант лечения. С сентября 2016 г. пациентка успешно проходит лечение этим препаратом.
Результаты молекулярного профилирования – достаточное основание для врача, чтобы назначить пациенту препарат, который не входит в стандарты лечения опухолей этой локализации.
В то же время, если в список рекомендуемых вариантов входят препараты, принимавшимися пациентом в предшествующих линиях терапии, их назначение обычно нецелесообразно, ведь заболевание прогрессировало.
Главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Ковалев продолжил обсуждение персонифицированного подхода в онкологии.
По его словам, рассуждения специалистов о персонифицированном лечении рака часто напоминают рассуждения о семейных ценностях: все понимают, о чем идет речь, но вкладывают в это разный смысл. Важно следующее: в постгеномной эре онкологический диагноз и последующее лечение все больше зависят от результатов молекулярно-генетической диагностики. Гетерогенность опухолей продолжает активно изучаться, только люминальный РМЖ сегодня подразделяют на 10 молекулярных подтипов. Известна гетерогенность клеток внутри одной опухоли и молекулярно-генетические различия между разными ее метастазами. Для клинициста важно то, что разные молекулярно-генетические подтипы различаются по клиническому течению, и терапевтическое воздействие на них также должно различаться.
Эмпирическое назначение биологических препаратов невозможно; но и эмпирическая ХТ отходит в прошлое, ведь «даже в правильной дозировке она является ядом». Еще в 1977 г. Джеймс Уотсон сказал о ней: «Мы так отравим атмосферу в первом акте, что ни одному приличному человеку не захочется досматривать пьесу до конца».
Сегодня известно, что прогноз при лечении онкологического заболевания определяют три составляющие: стадия TNM, биология опухоли, назначаемое лечение. Молекулярно-генетическое профилирование напрямую связано с двумя из них.
Характеристики опухоли в процессе лечения постоянно меняются. Фактически больной погибает не от того рака, который выявлялся в дебюте заболевания, а от другого. Изменение популяций опухолевых клеток происходит в соответствии с законами экологии, описывающими динамику популяций любых живых существ на планете.
Пролиферируя, опухоль реализует r-стратегию размножения живых организмов, которая проявляется в быстром росте численности и непрерывной рождаемости (хотя потомство часто недолговечно). Эволюция раковых клеток тесно взаимосвязана с изменениями микроокружения так же, как эволюция других живых организмов – с состоянием окружающей среды. Гипотетически знание общих механизмов массового вымирания биологических видов способно помочь ученым разработать новые принципы терапии рака, основанные на теории эволюции. Все массовые вымирания живых организмов на планете были следствием воздействия сразу нескольких внешних факторов и сопровождались глобальными изменениями среды обитания, причем стрессовые условия сохранялись в течение многих поколений. Оставшиеся в живых биологические виды не были доминирующими до начала вымирания. Максимально устойчивыми к вымиранию оказались быстро воспроизводящиеся виды, использующие разнообразные ресурсы для поддержания своей жизнедеятельности, способные мигрировать и выживать в разных условиях – то есть обладающие характеристиками, присущими раковым клеткам.
Экстраполируя на онкологию закономерности вымирания биологических видов, можно утверждать: для успешной элиминации опухоли необходима продолжительная комбинированная терапия, которая воздействует как на опухолевую клетку, так и на ее микроокружение. Кроме того, начиная лечение, врач никогда не сможет предсказать, какой именно клон клеток в конечном итоге станет причиной смерти больного.
Персонификация лечения, основанная на выявлении предиктивных онкомаркеров, – направление, которое скоро займет лидирующие позиции во всем мире. Каждый цитостатик или таргетный препарат имеет в клетке свою молекулярную метку-онкомаркер. Известны онкомаркеры, наличие которых прогнозирует ответ на терапию, а также онкомаркеры, наличие которых связано с отсутствием пользы от конкретного вида лечения. Молекулярное профилирование позволяет ответить на вопрос, как лечить пациента, когда стандартные методы терапии не увенчались успехом, либо когда стандарт терапии для этого заболевания не установлен.
Молекулярное профилирование не показано в адъювантном режиме, и тогда, когда речь идет о первой линии терапии пациентов с метастатической химиочувствительной опухолью, но приобретает огромное значение при агрессивных опухолях, редких опухолях, стандарты лечения которых не установлены, а также прогрессирующих опухолях с развившейся резистентностью к стандартным методам. Если задача ХТ – убить опухоль, а задача опухоли – выжить, то задача молекулярного профилирования – выяснить, какой именно механизм позволяет опухоли прогрессировать, уклоняясь от воздействия стандартных методов лечения, и какой препарат позволит «обойти» эти механизмы резистентности.
Лаборатория Caris проводит молекулярное профилирование, основанное на мощной доказательной базе. При разработке диагностической панели экспертами проанализировано более 120 тыс. научных публикаций. Параллельно лаборатория Caris провела молекулярное профилирование свыше 85 тыс. солидных опухолей при более чем 150 разных типах рака на предмет выявления предиктивных биомаркеров, влияющих на течение онкологического заболевания и клинический результат. Связь с чувствительностью к лекарственным препаратам у 96% биомаркеров, входящих в диагностическую панель, имеет уровень доказательности 1 или 2.
Проведение клинических исследований в области персонифицированной терапии рака потребовало от ученых решения целого ряда проблем, связанных с изменением дизайна. Обычный дизайн невозможен, когда речь идет о редких мутациях. Так, мутация/амплификация EGFR1 при РМЖ присутствует у 10% больных, а АКТ1-мутация – у 4%, то есть для включения репрезентативной выборки в клиническое исследование необходимо обследовать более 8 тыс. пациентов в первом случае, и 10 тыс. – во втором. Таким образом, развитие персонифицированной терапии предполагает новый дизайн исследований. Например, Basket trials включают пациентов с аналогичным мутационным статусом опухоли, независимо от ее первичной локализации. Дальнейшее изменение исследовательской парадигмы движется в сторону проведения N-of-1-trials, при которых пациент выступает в роли собственного контролера. Именно этот принцип применялся в исследовании Bisgrove Study. Исследование охватило пациентов 9 онкологических центров США; в него вошли 66 больных с опухолями разных локализаций, которые ранее перенесли от 2 до 6 линий ХТ, но заболевание прогрессировало. Всем пациентам было проведено молекулярное профилирование Caris и назначено дальнейшее лечение в соответствии с его результатами. Как выяснилось, персонифицированный подход позволил увеличить выживаемость до прогрессии на 44% у больных РМЖ, на 36% у больных колоректальным раком, на 20% у больных раком яичника и на 16% у больных с другими опухолями.
Какова же ситуация в Украине? На этот вопрос ответил в своем выступлении старший научный сотрудник научно-исследовательского отделения химиотерапии солидных опухолей Национального института рака (НИР), кандидат медицинских наук Сергей Анатольевич Лялькин. Он представил клинический случай из своей практики, когда молекулярное профилирование помогло существенно повлиять на продолжительность и качество жизни пациентки. В сентябре 2015 г. по направлению из другого учреждения в НИР обратилась женщина 1958 г.р. после длительного онкологического лечения.
В 2008 г. у нее была выявлена опухоль левой молочной железы стадии IIIс, которая по результатам трепанобиопсии определялась как трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ). Пациентка прошла неоадъювантную ХТ с последующей мастэктомией, ИГХ-исследование после операции не проводилось. В адъювантном режиме применялась лучевая терапия (ЛТ). Спустя 12 мес возник локальный рецидив, который удалили хирургически с последующей ЛТ. Проведенное ИГХ-исследование подтвердило ТНРМЖ, хотя уровень Ki‑67 был снижен. В августе 2013 г. заболевание прогрессировало в виде множественных метастазов, начата паллиативная ХТ таксанами и препаратом платины; после пролонгации заболевания назначена схема МММ (митомицин, митоксантрон, метотрексат), которая отменена после 2 блоков из-за кардиотоксичности. С апреля по сентябрь 2014 г. пациентка получала гемцитабин, после прогрессирования – монотерапию капецитабином и далее винорелбин в сочетании с препаратом платины. С каждой линией терапии периоды стабилизации заболевания становились все менее длительными.
На момент обращения в НИР женщина перенесла 7 линий ХТ (включая неоадъювантное лечение) и жаловалась на слабость, кашель, одышку; у нее обнаруживались многочисленные метастатические очаги на коже, в подкожной клетчатке, легких, костной ткани, а также начинающийся асцит и плеврит, который не уменьшался после эвакуации экссудата.
В связи с отсутствием идей о дальнейших вариантах лечения пациентке было предложено молекулярное профилирование, для которого выполнена эксцизионная биопсия новых метастатических очагов. С.А. Лялькин отметил, что поначалу сомневался в целесообразности такого подхода, ведь за время, которое занял тест, состояние пациентки стремительно ухудшилось. Результаты теста развеяли сомнения в его целесообразности: опухоль, ранее диагностированная как ТНРМЖ, характеризовалась высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогена. В группу рекомендованных Caris опций вошли все препараты для эндокринной терапии, из цитостатиков – только таксаны. Назначавшиеся ранее гемцитабин, препараты платины и антрациклины оказались неподходящими.
Исходя из результатов молекулярного профилирования, пациентке был назначен экземестан (25 мг/сут). Обследование спустя несколько месяцев продемонстрировало значительное уменьшение количества и размеров метастатических очагов на коже, снижение отека грудной стенки; спиральная компьютерная томография показала уменьшение выпота в плевральной полости и отсутствие асцита. Метастазы в костях и легких не претерпели изменений. По критериям RECIST констатирована стабилизация заболевания.
В августе 2016 г. отмечено прогрессирование в виде появления новых очагов на коже при общем удовлетворительном состоянии; экземестан был заменен тамоксифеном (20 мг/сут) в сочетании с ЛТ на область новых поражений.
В конце декабря 2016 г. зафиксировано прогрессирование в виде увеличения количества метастазов в коже и мягких тканях, канцероматоза брюшины, увеличения выпота в плевральной полости. Общее состояние удовлетворительное (функциональный статус ECOG 1). Пациентке назначен паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно (1, 8, 15‑й дни) с двухнедельным интервалом; к настоящему моменту проведено 2 курса в полном объеме, клинически отмечается стабилизация заболевания, лечение продолжается.
С.А. Лялькин отметил, что молекулярное профилирование позволяет помочь практически бесперспективным больным. Так, продолжительность жизни пациентки с момента обращения в НИР достигает 18 мес при общем удовлетворительном состоянии, хотя ожидаемая ее продолжительность не превышала нескольких недель. Другим важным аспектом является расширение терапевтических опций: при дальнейшем прогрессировании пациентке могут назначаться не использовавшиеся ранее препараты эндокринной терапии, цитостатики, эверолимус.
Обсуждая «загадочное превращение» ТНРМЖ в гормоночувствительный подтип, специалисты сошлись во мнении: трепанобиопсия не могла использоваться для постановки диагноза (по стандартам ТНРМЖ может быть верифицирован только при анализе операционного материала). Наличие даже 1% клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогена, свидетельствует о люминальном А подтипе, но именно этих клеток часто не оказывается в трепанобиоптате.
Подготовила Катерина Котенко