24 березня, 2017
4 февраля – Всемирный день борьбы с раком
Обзор инноваций в онкологии
Мероприятия, приуроченные ко Всемирному дню борьбы с раком, проводятся по инициативе Международного противоракового союза (UICC), который включает в себя 800 организаций в 155 странах. Цель UICC – содействовать накоплению и распространению научных и медицинских знаний в области экспериментальной онкологии, диагностики, лечения и профилактики рака, а также организации противораковой борьбы во всем мире. Обмен данными между исследователями,
клиницистами и пациентами и объединение их усилий очень важны и открывают новые возможности в развитии онкологии и лечении пациентов. Неслучайно в 2016-2018 гг. Всемирный день борьбы с раком проводится под девизом «We Can. I Can», подчеркивающим, что при объединении усилий возможно все [1]. Представляем вниманию читателей обзор инноваций в ранней диагностике, лечении и реабилитации пациентов.
Объединение усилий в глобальных исследовательских инициативах выводит изучение онкологических заболеваний на новый уровень. Создание атласа геномов раковых клеток (Cancer Genome Atlas) – это совместный проект Национального института рака и Института исследований генома человека США, целью которого является систематизация информации о генетических мутациях, приводящих к возникновению рака. Данные, получаемые в рамках проекта Cancer Genome Project в ходе секвенирования материала из опухолей различных типов и других исследований, заносятся в Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC) – самую полную из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках [2].
В 2016 г. запущен масштабный проект Human Cancer Models Initiative, целью которого является создание библиотеки живых моделей опухолей. Эти модели будут доступны исследователям по всему миру, которые смогут использовать их для исследований в области биологии рака, диагностики, испытания новых препаратов. Геномы опухолевых клеток и полученных на их основе экспериментальных моделей будут проанализированы. Исследователи получат доступ к данным геномного анализа, а также к клиническим данным пациентов, включая их ответ на лечение [3].
Исследование, проведенное в 2016 г. Европейским обществом медицинских онкологов (ESMO), показало, что доступность самых современных вариантов лечения существенно варьируется в разных странах [4]. T. Mackey и V. Schoenfeld изучили использование социальных сетей и интернета пациентами, стремящимися получить экспериментальные методы лечения в рамках программ расширенного доступа (применение незарегистрированного препарата в связи с исключительными обстоятельствами или на этапе предварительного одобрения). Пациенты используют различные онлайн-петиции, Facebook, Twitter, YouTube и другие социальные медиаплатформы, привлекают СМИ, чтобы озвучить проблему, обсудить возможности доступа к экспериментальным лекарствам. Поскольку существуют опасения по поводу достоверности информации, доступной для пациентов, авторы исследования предложили создать всеобъемлющую базу данных существующих программ расширенного доступа и вариантов лечения [5].
Новейшие разработки для скрининга и диагностики рака
Работа многих исследователей направлена на создание портативных приспособлений, позволяющих точно диагностировать онкологические заболевания в любой точке мира.
Система D3 – светодиодное устройство, которое позволяет смартфону получать изображения с высоким разрешением. Она осуществляет цифровую дифракционную диагностику, записывая данные более чем 100 тыс. клеток крови или образцов ткани в одном изображении. Система D3 использует технологию, сходную с созданием голограммы, при сборе подробных микроскопических изображений для цифрового анализа молекулярного состава клеток и тканей (рис. 1). Эти данные отправляются в зашифрованный облачный сервер, где автоматически обрабатываются. В пилотном исследовании правильный диагноз был получен из облачных серверов менее чем за час.
Исследователи провели анализ образцов биопсии шейки матки 25 женщин с аномальным PAP-мазком. Система D3 классифицировала биоптаты, как образцы высокого или низкого онкологического риска либо доброкачественные в точном соответствии с результатами обычного гистологического исследования.
Рис. 1Ограниченный доступ к диагностическим службам и быстрой диагностике во многих регионах увеличивает потребность в дешевых портативных диагностических приспособлениях, которыми могут быть оснащены пункты медицинской помощи. Благодаря стремительному росту использования смартфонов во всем мире внедрение системы D3 позволит компенсировать отсутствие патоморфологических служб в отдаленных регионах [6].
Исследовательская группа из Стэндфордского университета разработала способ получения дешевой диагностической лаборатории «на чипе» для многократного использования при помощи обычного струйного принтера. При производственной себестоимости всего лишь 1 цент за чип новая технология может стать революционной как недорогой метод секвенирования генома (рис. 2). Технология имеет потенциал для расширения диагностических возможностей во всем мире, особенно в развивающихся странах.
Рис. 2Система состоит из двух частей. Первая – чип из прозрачного силиконового листа, на котором находится образец клеток для тестирования и многоразовые электронные ленты. Вторая часть представляет собой обычный принтер для струйной печати с чернилами, проводящими наночастицы.
Система позволяет анализировать различные типы клеток без использования флуоресцентных или магнитных меток, которые обычно требуются для их отслеживания. Под воздействием электрического заряда на электронные ленты клетки в образце разделяются в соответствии с их электрическими свойствами, что позволяет выделить определенные типы клеток. Инструмент предназначен для обработки образцов небольшого объема. Помимо определения специфических мутаций для выбора индивидуального лечения, лаборатория «на чипе» позволит диагностировать рак на ранних стадиях путем обнаружения циркулирующих в кровотоке опухолевых клеток. Эта технология имеет большой потенциал для фундаментальных и прикладных исследований [7].
Исследователи из Стэндфордского университета использовали алгоритм глубинного обучения, разработанный Google, для создания метода скрининга опухолей кожи по анализу фотографий. Анализ сочетает в себе визуальную обработку с глубинным изучением – искусственным интеллектом, созданным по образцу нейронных сетей в головном мозге. В результате компьютер способен выяснить проблему, а не давать запрограммированные ответы. Необходимо было обучить алгоритм правильно идентифицировать опухоль и себорейный кератоз, отличать эти элементы от обычных пигментных пятен, сыпи и других кожных поражений. Алгоритм тренировался визуально диагностировать рак кожи при помощи базы данных из 130 тыс. фото около 2000 кожных заболеваний. Каждое изображение было представлено отдельным блоком в сочетании с краткой характеристикой болезни, организованной в виде древовидной системы, в которой отдельные заболевания образуют «узлы» (рис. 3). Затем алгоритм «попросили» показать стадии развития одного и того же заболевания по анализу паттерна роста опухолевого очага.
Рис. 3Во время тестирования исследователи использовали только высококачественные изображения наиболее распространенных опухолей кожи, верифицированных биопсией. Для сравнения возможностей технологии авторы проекта попросили профессиональных дерматологов поставить диагноз, а затем показывали изображения машине. Специалистам предлагали также озвучить дальнейшую тактику ведения пациента.
Производительность алгоритма была измерена путем создания кривой, где чувствительность представлена способностью правильно определить злокачественный процесс, а специфичность – способностью правильно определить доброкачественные поражения. Эти тесты показали впечатляющие результаты: алгоритм ставил диагнозы не менее точно, чем врачи с большим опытом и высокой квалификацией: в обоих случаях точность диагностики достигла 91%.
На основе этой технологии планируется создание приложения для смартфонов, которое сможет работать напрямую с загруженными изображениями участков кожи. Результат исследования будет получен одним нажатием кнопки. Разработчики считают, что перенести алгоритм на мобильные устройства относительно легко, но это потребует тестирования в реальных клинических условиях [8].
Исследовательская группа из Центра наномедицины (Китай) разработала нано-МРТ лампу, которая позволяет преодолеть ограничения, свойственные существующим контрастным веществам. Типичные контрастные вещества, например гадолиний, распространяются по всему телу и создают относительно большой фоновый сигнал, тогда как нано-МРТ лампа переходит в активный режим только в присутствии опухолевых клеток.
Эта разработка стала возможной после того, как ученые обнаружили в опухоли фермент, способный индуцировать ее метастазирование, – матриксную металлопротеиназу‑2 (ММР‑2). Нано-МРТ лампа использует два магнитных материала: гаситель (магнитная наночастица) и энхансер (контрастное вещество), соединенных при помощи линкера. Когда линкер расщепляется ММР‑2 и эти два элемента оказываются на расстоянии, превышающем 7 нм, в устройстве автоматически включается сигнал МРТ. Как только расстояние уменьшается – сигнал МРТ прекращается. Исследователи назвали это явление магнитно-резонансной настройкой, которая является аналогом флуоресцентного зондирования с переносом энергии между флуоресцентным белком и хромопротеином (рис. 4). Ученые обнаружили, что яркость сигнала МРТ коррелирует с концентрацией ММР‑2 в опухолевой ткани. Одной из главных особенностей является то, что нано-МРТ лампа остается выключенной, пока не встречает биомаркер, связанный с конкретным заболеванием, что гарантирует высокую чувствительность исследования.
Рис. 4В настоящее время китайские ученые работают над созданием более безопасных и многозадачных контрастных веществ, которые могут одновременно определять и интерпретировать несколько мишеней, обеспечивая максимально точную диагностику [9].
Современные тенденции в онкохирургии
Хирургическое лечение в последние годы развивается в сторону снижения инвазивности и травматичности операций. Применение миниинвазивной хирургии в лечении онкологических заболеваний стало возможным значительно позже, чем в других хирургических направлениях. Это связано с особенностями проведения исследований и сложностью в обучении – онкохирургические вмешательства более сложны в техническом плане.
Миниинвазивные технологии в онкологии совершенствуются преимущественно путем:
– усовершенствования эндоскопических вмешательств;
– увеличения диапазона показаний к проведению эндоскопических, видеоассистированных операций;
– внедрения робототехники;
– развития хирургии однопортовых (SILS) и транслюминальных доступов (NOTES-хирургия).
Внедрение миниинвазивной хирургии ассоциировано с улучшением качества жизни пациентов, лучшим косметическим эффектом и уменьшением операционной травмы. Создание и совершенствование эндоскопических инструментов, возможность эффективно проводить гемостаз с меньшей интраоперационной кровопотерей, улучшение визуализации, меньшая длительность госпитализации привели к широкому внедрению эндоскопической хирургии в клиническую практику. Интраоперационные методы диагностики при помощи датчиков, МРТ, КТ позволяют компенсировать отсутствие пальпаторной оценки во время операции [10, 11].
Транслюминальная (NOTES) хирургия подразумевает проведение операции через естественные физиологические отверстия. По результатам клинического исследования TIME, проведение трансанальной минилапароскопической резекции прямой кишки показало удовлетворительные краткосрочные исходы. Этот метод перспективен как безопасная и менее болезненная альтернатива традиционной резекции прямой кишки. Тщательный отбор пациентов, подготовка специализированной хирургической команды и результаты долгосрочной оценки лечения имеют решающее значение при рассмотрении транслюминальной хирургии для внедрения в рутинную клиническую практику в онкологии.
С начала 2000-х годов развивается роботизированная хирургия. Создание хирургического робота da Vinci существенно расширило возможности проведения операций в ограниченных анатомических пространствах [12]. Например, роботизированная миниинвазивная эзофагэктомия (РМЭ) позволяет облегчить проведение торакоскопической процедуры лимфодиссекции и формирования желудочного кондуита. Эта процедура была разработана в UMCU (Univercity Medical Center Utrecht) еще в 2003 г. Использование РМЭ открывает новые возможности в терапии пациентов с опухолями T4b, опухолями средостения высокой локализации и метастазами в лимфатических узлах. Построение внутригрудного анастомоза при торакоскопии является технически сложной задачей. В верхней апертуре грудной клетки инструменты должны достичь глубинных структур – именно роботизированная операция решает проблемы, связанные с ограниченностью рабочего пространства, и способствует формированию качественного внутригрудного анастомоза.
Роботизированные системы повышают ловкость хирурга несколькими способами. Большее количество степеней свободы увеличивает маневренность в работе с инструментами. Тремор может быть компенсирован с помощью соответствующих аппаратных и программных фильтров. Кроме того эти системы могут преобразовывать широкие движения рукояток в микродвижения в операционном поле при эргономичном расположении хирурга. Одно из ключевых преимуществ роботизированной системы по сравнению с обычными лапароскопическими камерами – это получение трехмерных изображений с высоким разрешением. Таким образом роботизированная техника вносит вклад в дальнейшую эволюцию онкохирургии [13].
Четырнадцатого апреля 2016 г. в Королевском госпитале Лондона проведена первая в мире операция по удалению злокачественного новообразования в режиме виртуальной реальности, которая транслировалась по всему миру. Операцию (удаление опухоли толстой кишки) провел хирург-онколог S. Ahmed, соучредитель организации Medical Realities, которая специализируется на виртуальной и дополненной реальности (рис. 5). Для передачи изображения, охватывающего все пространство над операционным столом (360°), были задействованы специальные камеры с высоким разрешением. Трансляция велась с задержкой в 1 мин, что позволяло прервать ее при возникновении внеплановых ситуаций.
Любой из практикующих врачей и студентов профильных учебных заведений мог виртуально побывать на операции с помощью Google Cardboard, Gear VR, Oculus Rift, HTC Vive и других устройств через мобильное приложение VRinOR или просмотрев трансляцию на сайте Medical Realities. Новая технология позволила пользователям позиционировать себя в любом месте операционной и посмотреть на работу оперирующего хирурга со всех сторон в режиме реального времени или позже, когда это потребуется. Все, что для этого нужно, – смартфон с 3G- или 4G-связью.
Прямая трансляция в режиме виртуальной реальности является первым шагом к тому, что доктор S. Ahmed называет «виртуальным хирургом», – к проекту, который включает в себя переход от живой съемки к полному компьютерному моделированию хирургических операций в режиме виртуальной реальности (рис. 6). Будут созданы виртуальные пациенты, способные реагировать на хирургическое вмешательство, а врачу будут предложены специальные перчатки, которые обеспечат тактильную обратную связь и эффект полного присутствия. Предполагается, что подобные технологии будут доступны уже через 5 лет [14, 15].
Рис. 6
Новые возможности в реабилитации пациентов
3D-печать активно используется при изучении опухолей, предоперационном планировании, а в последнее время и в реконструктивно-восстановительной хирургии. Снижение стоимости и упрощение использования сделали эту технологию более доступной. Сегодня технология 3D-печати адаптирована под широкий спектр хирургических манипуляций и может применяться для создания анатомических моделей, имплантатов, протезов, наружных фиксаторов, ортезов, сложного и уникального хирургического инструментария.
Благодаря использованию печатных 3D-моделей начинающие хирурги могут повысить качество предоперационного планирования. Кроме того, они представляют собой ценный инструмент в планировании сложных операций, позволяя имитировать процедуру и тестировать оборудование, что существенно уменьшает время вмешательства и интраоперационную кровопотерю [16]. Модели органов в натуральную величину с опухолью и сосудистой сеткой могут широко применяться в самых разных областях онкохирургии (рис. 7).
Рис. 7В 2016 г. 3D-печать впервые использовалась для планирования удаления опухоли языка. Пациент, ранее прооперированный по поводу злокачественного новообразования языка, обратился в HealthCare Global Cancer Centr с рецидивом заболевания. По данным МРТ была выявлена опухоль гораздо более обширная, чем ожидалось. Перед врачами стояла сложная задача – планирование четких краев резекции и дальнейшая восстановительная операция. Индивидуальное решение этой проблемы было найдено путем создания цветной трехмерной модели, которая помогла команде хирургов визуализировать края опухоли и спланировать эффективное ее удаление, а пластическим хирургам – провести реконструкцию языка с помощью лоскута из мышц бедра.
При 3D-моделировании используется одобренное Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) программное обеспечение, позволяющее редактировать данные КТ/МРТ. С его помощью на компьютере создаются трехмерные модели, которые затем отпечатываются в необходимых цветах, что дает возможность легко идентифицировать опухоль и здоровые ткани [17].
Благодаря 3D-печати стало возможным проведение реконструктивных операций при обширных и технически сложных дефектах. Успех восстановительной ортопедической и челюстно-лицевой операции зависит от точного построения контура имплантата. Например, челюстно-лицевые хирурги используют 3D-печать для изготовления титановых имплантатов при реконструкции дефектов различных частей черепа; параллельно создается модель черепа, чтобы оценить прилегание имплантата перед операцией [16].
Рис. 83D-печать может использоваться для воссоздания грудной клетки при помощи искусственных материалов. Ранее для укрепления грудной клетки использовались плоские титановые пластины, но они неудобны (ведь строение ребер и грудины уникально), со временем ослабевают и приводят к различным осложнениям. Например, у 54-летнего пациента из Испании была диагностирована саркома грудной стенки. Чтобы предотвратить распространение опухоли, пациенту пришлось удалить довольно большой костный фрагмент, который включал в себя грудину и часть грудной клетки. Для создания 3D-модели грудины и грудной клетки пациента использовались данные КТ, что дало возможность спланировать объем операции. Далее на основе этой трехмерной модели в печатной лаборатории компании CSIRO был смоделирован и создан титановый имплантат, полностью соответствующий грудной клетке пациента, в том числе местам иссечения (рис. 8). Готовый имплантат отправили в больницу Университета Саламанки, где врачи успешно установили его пациенту. Мужчина был выписан из больницы через 12 дней после операции [18].
Алопеция как побочный эффект химиотерапии вызывает у больных психологическую травму. В 2016 г. на симпозиуме по раку молочной железы (РМЖ) в г. Сан-Антонио (США) были представлены результаты исследования SCALP, в котором тестировалось новое портативное устройство для профилактики алопеции. Нужный эффект достигается путем охлаждения кожи головы, что вызывает вазоконстрикцию и уменьшает приток крови к волосяным фолликулам во время пиковых концентраций химиотерапевтических препаратов в плазме крови.
В рандомизированном исследовании SCALP приняло участие 235 пациенток с РМЖ I или II стадии, которым планировалось проведение химиотерапии на основе таксанов и/или антрациклинов [19]. Устройство в виде охлаждающего шлема на голове необходимо было носить в течение 30 мин до, во время и в течение 90 мин после проведения химиотерапии. Исследование показало, что более чем у 50% женщин, которым на фоне неоадъювантной или адъювантной химиотерапии проводилось охлаждение волосистой части головы, удалось предотвратить алопецию, которая развилась у 100% пациенток в группе сравнения. Большинство (85%) участниц оценили устройство как очень или достаточно комфортное, 15% назвали процедуру некомфортной. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, тошнота и головокружение. Таким образом, охлаждение волосяной части кожи головы может обеспечить преимущественное или полное сохранение волос, улучшить качество жизни онкологических больных и их отношение к лечению [20]. По мнению разработчиков, дальнейшие исследования необходимо направить на изучение эффективности этой технологии при других типах опухолей, а также при разных режимах химиотерапии.
Путь к реализации новых технологий в рутинной клинической практике может казаться сложным, но создание мультидисциплинарных команд специалистов, обмен опытом и обучение облегчит этот процесс.
Литература
1. worldcancerday.com
2. cancergenome.nih.gov
3. https://www.cancer.org/
4. esmo.org
5. Mackey Tim K., Schoenfeld V.J. Going “social” to access experimental and potentially life-saving treatment: an assessment of the policy and online patient advocacy environment for expanded access, 2016.
6. http://www.express.co.uk
7. Davis R.W. et al. Multifunctional, inexpensive, and reusable nanoparticle-printed biochip for cell manipulation and diagnosis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017.
8. Thrun S. et al. Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks, 2017.
9. Cheon J. et al. Distance-dependent magnetic resonance tuning as a versatile MRI sensing platform for biological targets. Nature Materials, 2017.
10. Suda K. et al. Minimally invasive surgery for upper gastrointestinal cancer: Our experience and review of the literature, 2016.
11. Goldfarb M. Minimally invasive surgery and cancer: controversies part 1, 2010.
12. Kirkpatrick T., LaGrange C. Robotic Surgery: Risks vs. Rewards, 2016.
13. Isik O. et al. How Has the Robot Contributed to Colon Cancer Surgery? 2015.
14. businessinsider.com/
15. theguardian.com
16. Hoang Don et al. Surgical applications of three-dimensional printing: a review of the current literature & how to get started, 2016.
17. www.csiro.au
18. www.anatomiz3d.com
19. Nangia J.R., Wang T. Scalp cooling alopecia prevention trial (SCALP) for patients with early stage breast cancer, 2016.
20. Lawrence L. Scalp-Cooling System Reduced Hair Loss From Breast Cancer Chemotherapy, 2016.
Подготовили Екатерина Марушко и Катерина Котенко