22 березня, 2017
Роль нестероїдних протизапальних препаратів в періопераційному знеболюванні в онкохірургії
Лісний І.І.21-23 вересня 2016 року в м. Дніпрі відбувся VII Національний конгрес анестезіологів України. В рамках цього наукового форуму провідними вітчизняними та зарубіжними спікерами були прочитані цікаві доповіді та проведено чимало симпозіумів з проблемних питань інфузійної терапії, терапії сепсису, трансплантології тощо. Традиційно багато уваги було приділено особливостям періопераційного знеболення, від якого суттєво залежить частота післяопераційних ускладнень та швидкість подальшого відновлення пацієнтів. Особливо це стосується хірургічних втручань з приводу онкологічної патології, оскільки на сьогодні добре відомо про зв’язок знеболювання з перебігом онкологічного процесу. Про особливості періопераційного знеболення в онкохірургії розповів у своїй доповіді завідувач науково-дослідного відділення анестезіології і інтенсивної терапії Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук Іван Іванович Лісний.
Професор зазначив, що в останні роки було виконано чимало досліджень, результати яких доводять вплив застосовуваних для періопераційного знеболювання аналгетиків на віддалені результати лікування онкологічних хворих. На думку науковців, зазначені ефекти реалізуються перш за все через їх вплив на імунну систему, пригнічення якої сприяє виникненню і прогресуванню раку.
Наразі доведено, що такі препарати, як кетамін, тіопентал, морфін та фентаніл, знижують кількість та активність клітин натуральних кілерів (NК), послаблюючи один з основних механізмів імунного захисту при пухлинних захворюваннях. Крім того, на експериментальних моделях було чітко показано, що морфін посилює ангіогенез, порушує бар’єрну функцію ендотелію, сприяючи дисемінації пухлини через судинну стінку.
Місцеві анестетики, трамадол, інгібітори циклооксигенази 2 типу (ЦОГ‑2), навпаки, стимулюють активність NК на моделях тварин, посилюючи клітинний імунітет. Зокрема, було показано, що місцевий анестетик лідокаїн блокує EGF-рецептори (The epidermal growth factor receptor) та пухлинні клітини in vitro. Інгібітори ЦОГ‑2 продемонстрували антиангіогенний та протипухлинний ефекти на моделях тварин.
Звичайно, ми не можемо повністю відмовитись від опіоїдних аналгетиків, які продовжують знаходитись в основі операційного знеболення, проте нескладно знизити сумарну дозу цих препаратів, зменшуючи тим самим їх негативний вплив. Цього можна досягти, застосовуючи мультимодальну аналгезію, яка передбачає використання лікарських засобів з різними механізмами дії, а також технік реґіонарного знеболення. На сьогодні мультимодальна аналгезія в онкології має принципово важливе значення. Особливо це стосується застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та нейроаксіальних блокад. Група експертів Американського товариства з вивчення болю (АРS) рекомендує рутинне призначення НПЗП і ацетамінофену в складі мультимодальної аналгезії. Доповідач зазначив, що застосування НПЗП у онкологічних пацієнтів в складі мультимодальної аналгезії не тільки дозволяє знизити дозу опіоїдів, але й забезпечує певний протипухлинний ефект.
Наприклад, за даними R. -B. Cristina і співавт. (2002), додавання до схеми знеболення морфіном таких препаратів, як ацетамінофен, ацетилсаліцилова кислота і селективний інгібітор ЦОГ‑2, в різних лініях пухлинних клітин карциноми яєчників супроводжувалося дозозалежним зменшенням кількості клітин пухлини порівняно з контрольною групою. Гальмування росту пухлинних клітин було продемонстровано на всіх лініях пухлинних клітин.
В іншому дослідженні F. Rhonda і співавт. (2000) було показано, що додавання інгібітора ЦОГ‑2 значно сповільнює ріст клітин пухлини в лінії пухлинних клітин FLO, SEG‑1 та стимулює апоптоз пухлинних клітин. Цей ефект мав концентраційно-залежний характер. Однак додавання інгібіторів ЦОГ‑1 не мало подібного впливу на пухлинні клітини.
Також були проведені роботи, які свідчать і про клінічні переваги певних препаратів та виду аналгезії в мультимодальному знеболенні. Так S. Kurosawa (2012) на основі власних клінічних спостережень робить висновок, що тотальна внутрішньовенна анестезія з пропофолом, антагоністами ЦОГ та реґіонарна анестезія можуть зменшувати негативні наслідки, пов’язані з періопераційною імуносупресією.
В систематичному огляді та метааналізі R. Carlijn і співавт. (2015) було продемонстровано здатність НПЗП знижувати метастазування в експериментальних моделях раку у тварин.
Згідно з даними P. Forget і співав. (2010) передопераційне призначення кеторолаку (до розрізу) хворим, оперованим з приводу раку грудної залози, супроводжувалося значним зниженням ризику метастазування та, відповідно, збільшувало післяопераційну виживаність. В цьому немає нічого дивного, адже значно раніше було показано, що передопераційне призначення НПЗП (за добу до планового втручання) суттєво знижує рівень простагландину Е2 (PGE2) – одного з найбільш важливих факторів ангіогенезу пухлини (S.C. O’Riain et al., 2005).
Приведені результати свідчать про доцільність застосування попереджувальної аналгезії за допомогою НПЗП у онкологічних пацієнтів.
Переваги періопераційного знеболення за допомогою селективних НПЗП вивчались у дослідженні, проведеному на базі Національного інституту раку. Його метою було порівняти вплив періопераційного знеболювання комбінованим опіоїдним аналгетиком, що містить морфіну гідрохлорид, наркотин, папаверіну гідрохлорид, кодеїн, тебаїн та селективним інгібітором ЦОГ‑2 парекоксибом (препарат Династат) на низку показників, що характеризують стан клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нирки.
Всього у дослідження було включено 38 хворих на рак нирки І-ІІ стадії, яким проводилася резекція нирки. Хворі були розподілені на дві групи: пацієнтам першої групи (n=20) для премедикації ввечері і вранці перед операцією застосовували 2% розчин комбінованого опіоїдного аналгетика в об’ємі 1 мл внутрішньом’язово, який продовжували вводити для післяопераційного знеболювання в дозі 1 мл 4 рази на добу протягом 3 діб. У другу групу (n=18) були включені хворі, яким для премедикації ввечері і вранці використовували нестероїдний аналгетик для післяопераціного знеболювання призначали парекоксиб в дозі 40 мг 2 рази на добу.
Оцінку імунної відповіді проводили на основі значень наступних маркерів: CD3 (Т-лімфоцити), CD4 (Т-хелпери), CD8 (цитотоксичні Т-лімфоцити), CD16 (NK-клітини), внутрішньоклітинна продукція інтерферону гамма (INF-γ) Т-лімфоцитами. Визначення цих показників здійснювали тричі: 1) за добу до операції; 2) наприкінці оперативного втручання; 3) на третю добу після операції.
При дослідженні популяційного складу лімфоцитів у хворих після оперативного втручання було відмічено зменшення кількості Т-клітин в обох досліджуваних групах. Динаміка цих змін у кількісних показниках не відрізнялася між групами пацієнтів, що отримували для знеболення комбінований опіоїний аналгетик або парекоксиб, і, найімовірніше, була зумовлена переважно хірургічною травмою, ніж медикаментозним впливом.
Впродовж періоду спостереження у групі парекоксибу відмічено тенденцію до зростання кількості INF-γ у Т-клітинах після хірургічного втручання, тоді як при аналгезії комбінованим препаратом, навпаки, відмічалося зменшення їх кількості.
Вже на третю добу після операції кількість INF-γ CD3+ клітин у хворих, що отримували парекоксиб, була в 2,2 рази вищою порівняно з першою групою. Можливо, зростання кількості IFN-γ CD3+ клітин у післяопераційному періоді пов’язане зі здатністю парекоксибу інгібувати синтез PGE2, який чинить негативний вплив на секрецію INF-γ Т-клітинами.
При використанні для періопераційного знеболення парекоксибу імунологічні зміни після хірургічного втручання мали менш виразний характер, ніж при використанні комбінованого засобу, що проявлялося більшою кількістю циркулюючих IFN-γ Т-клітин, природних кілерних клітин та їх вищою цитотоксичною активністю.
Природні кілерні клітини є одними з основних компонентів клітинної ланки імунної відповіді та важливим компонентом протипухлинного захисту. У дослідженні було встановлено, що застосування комбінованого опіоїдного аналгетика спричиняє більш виражені післяопераційні зміни в кількості та функціональній активності природних кілерів порівняно із застосуванням парекоксибу.
Зниження кількості природних кілерів після операції супроводжувалося також значним пригніченням їх цитотоксичної активності. Так, цитотоксична активність природних кілерів у хворих, що отримували комбінований опіоїдний аналгетик, на третю добу після оперативного втручання знизилася в 2,9 раза, у той час як у групі, що отримувала парекоксиб, – лише в 1,8 раза.
Таким чином, при використанні для періопераційного знеболення парекоксибу імунологічні зміни після хірургічного втручання носять менш виразний характер, ніж при використанні комбінованого опіоїдного аналгетика. Це проявляється більшою кількістю циркулюючих IFN-γ Т-клітин, ПКК та їх вищою цитотоксичною активністю. Враховуючи, що клітинна ланка імунної системи відіграє ключову роль у реалізації протипухлинної імунної відповіді, застосування парекоксибу як альтернативи опіоїдним аналгетикам при періопераційному знеболюванні у онкологічних хворих є цілком обґрунтованим.
Підготував В’ячеслав Килимчук
WUKDYN0317028
Статья напечатана при поддержке представительства «Файзер Эйч.Си.Пи.Корпорейшн» в Украине.
Список литературы находится в редакции.