22 березня, 2017
Тестостерон и рак предстательной железы: современный взгляд на проблему
В настоящее время «андрогенная» гипотеза возникновения злокачественных заболеваний предстательной железы серьезно оспаривается. В последние годы появляется все больше научных данных, свидетельствующих об отсутствии прямой связи между высоким уровнем тестостерона и раком предстательной железы (РПЖ). Показано, что у мужчин высокий уровень тестостерона в организме не является фактором риска РПЖ, а низкий уровень тестостерона не предупреждает появления этого заболевания. В результате предложена новая концепция развития РПЖ – модель насыщения.
По данным Национального канцер-регистра за 2015 г., РПЖ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости в Украине. В европейских странах распространенность РПЖ достигает 14%. Несмотря на высокие показатели заболеваемости и смертности, патогенетические механизмы развития и прогрессирования РПЖ еще не до конца изучены.
Андрогены – класс половых стероидных гормонов, которые стимулируют и контролируют развитие мужских половых признаков, рост и функцию предстательной железы (ПЖ). Наиболее распространенными андрогенными гормонами в организме мужчин являются тестостерон и его производное дигидротестостерон (ДГТ). Примерно 90% тестостерона вырабатывается клетками Лейдига в семенниках и 10% – надпочечниками. Являясь основным эффекторным андрогеном, ДГТ преобразуется из тестостерона с помощью 5α-редуктазы и становится биологически активным путем формирования комплекса андроген–рецептор, который в свою очередь перемещается из цитоплазмы в ядро клетки, где активирует транскрипцию различных генов-мишеней [3].
Еще W. Kutscher и H. Wolbergs (1935) обнаружили, что в ткани ПЖ человека кислая фосфатаза присутствует в более высоких концентрациях, чем в любой другой ткани организма. Эти данные позволили C. Huggins и C.V. Hodges продолжить изучение влияния гормонов на развитие РПЖ. Они продемонстрировали, что активность кислой фосфатазы в сыворотке крови значительно снижалась у мужчин с метастатическим РПЖ после проведения орхиэктомии или при использовании в терапии эстронов, которые, как известно, уменьшают секрецию тестостерона. Проведенные исследования позволили им в 1941 г. прийти к следующим выводам:
– развитие РПЖ тесно связано с андрогенной активностью;
– метастатический РПЖ ингибируется элиминацией андрогенов;
– ускорение формирования и прогрессирование РПЖ наблюдаются при повышении уровня андрогенов, в частности, при парентеральном введении тестостерона.
Результаты этих исследований легли в основу соответствующих методов лечения РПЖ: двусторонней орхиэктомии и андрогенной депривационной терапии (АДТ), эффективность которых не вызывает сомнений. В многочисленных исследованиях эти методы обеспечивали резкое снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) и в большинстве случаев – клиническую регрессию заболевания.
В 1966 г. C. Huggins был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины за установление механизмов развития и прогрессирования РПЖ и исследование эффективности АДТ. Результаты исследований, проведенных C. Huggins, а также неверно интерпретированный анализ ряда клинических случаев сформировали аксиоматическое убеждение о том, что применение экзогенных андрогенов противопоказано у мужчин с РПЖ. Это мнение существует на протяжении 70 лет [1].
Дефицит тестостерона
Дефицит тестостерона (ДТ) встречается у каждого четвертого мужчины в возрасте >50 лет и отрицательно сказывается на состоянии здоровья и качестве жизни. К основным клиническим проявлениям ДТ относятся: снижение либидо, эректильная дисфункция, ухудшение настроения, усталость, анемия, уменьшение мышечной и увеличение жировой массы, снижение минеральной плотности костной ткани. Частота развития ДТ увеличивается с возрастом.
Использование экзогенных андрогенов все еще ограниченно. В то же время современное понимание проблемы ДТ и его негативных последствий, а также положительных эффектов заместительной гормональной терапии привело к необходимости научной переоценки рисков, связанных с терапией тестостероном, в том числе у пациентов с РПЖ [1].
В историческом аспекте андрогенная гипотеза предполагает прямую зависимость между уровнем сывороточных андрогенов и ростом опухолевых клеток в ПЖ. Однако сегодня эта гипотеза оспаривается.
Во-первых, не обнаружена связь между уровнем тестостерона в сыворотке крови и размером ПЖ или уровнем ПСА. Во-вторых, введение тестостерона в высоких дозах здоровым добровольцам в течение 9 мес не приводило к изменению объема железы и росту уровня ПСА в сыворотке крови. В-третьих, большие проспективные исследования не показали связи между уровнем эндогенного тестостерона в сыворотке крови и риском развития РПЖ. Тем не менее многие врачи по-прежнему настороженно относятся к терапии тестостероном, опасаясь вызвать развитие РПЖ у здоровых мужчин с ДТ либо привести к развитию рецидива или быстрому прогрессированию РПЖ.
Модель насыщения
В 2006 г. А. Morgentaler впервые предложена модель насыщения, которая объясняет два различных и, казалось бы, противоречивых наблюдения. С одной стороны, доброкачественные и злокачественные ткани ПЖ нечувствительны к изменению уровня андрогенов в сыворотке в пределах диапазона их нормальной концентрации, а с другой – этот орган проявляет исключительную чувствительность к изменению уровня андрогенов при низких их концентрациях.
Модель насыщения устраняет кажущийся парадокс. Она описывает, что способность андрогенов стимулировать образование опухолевых клеток ограниченна, когда клетки ПЖ «насыщены тестостероном», причем дальнейшее увеличение его концентрации в крови не оказывает существенного влияния на данный орган.
Точка насыщения андрогенных рецепторов в ткани ПЖ, когда отмечается максимальное сродство рецепторов с гормоном, in vitro составляет 4 нмоль/л (приблизительно 120 нг/дл). В клинической практике точка насыщения определяется на уровне около 8 нмоль/л (240 нг/дл). Различия связаны с особенностями метаболизма и взаимодействия гормона с другими молекулами.
L.S. Marks и соавт. (2006) выявили, что концентрации андрогенов в простатической ткани остаются неизменными на фоне терапии тестостероном, несмотря на значительное увеличение тестостерона в сыворотке. По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, терапия тестостероном не оказала никакого влияния на гистологию ткани ПЖ, уровень биомаркеров, экспрессию генов, частоту онкологической заболеваемости. Несмотря на то что уровень гормонов в крови экспериментальной группы вырос, их содержание в железе почти не изменилось и оставалось близким к аналогичному показателю контрольной группы. Более того, тестостерон не изменил даже уровень ПСА. Таким образом, при насыщении клеток ПЖ тестостероном дальнейшее увеличение его концентрации в крови не имеет никакого значения для железы.
В исследовании TRiUS, проведенном в 2011 г., у мужчин с исходной концентрацией тестостерона выше 250 нг/дл не показано увеличения уровня ПСА. Аналогичным образом, в другом проспективном плацебо-контролируемом исследовании, которое длилось 6 мес, увеличение ПСА было замечено у мужчин с исходным уровнем тестостерона <250 нг/дл, в то время как у мужчин с исходным уровнем тестостерона >250 нг/дл этого не наблюдалось. Наконец, G. Rastrelli и соавт. (2013) смогли определить, что точкой насыщения тестостероном для ПСА является уровень 8 нмоль/л (приблизительно 240 нг/дл), при достижении которого андрогены неспособны индуцировать изменения в клетках ПЖ.
Сигнальный путь андрогенных рецепторов (АР) играет важную роль в нормальном развитии и гомеостазе ПЖ. При достижении пороговых значений тестостерона могут изменяться биохимические и клеточные процессы в АР (регуляция клеточного цикла, адгезия, апоптоз и ремоделирование внеклеточного матрикса), что способно привести к развитию РПЖ. Пороговые значения тестостерона для РПЖ индивидуальны и определяются путем изучения общего количества и характеристик рецепторов в нормальных клетках ПЖ взрослого мужчины. Предполагается, что пороговые значения могут быть выше для лиц, у которых был повышен уровень тестостерона в молодом возрасте.
Изменение уровня тестостерона может привести к изменениям АР на клеточном и молекулярном уровнях, что объясняет возникновение резистентности у пациентов, которые первоначально откликнулись на АДТ. Один из механизмов развития кастрационной резистентности РПЖ – это прогрессирование за счет популяции андроген-независимых клеток. Другим механизмом является гиперэкспрессия андрогенных рецепторов, когда даже сверхмалые концентрации тестостерона приводят к активной клеточной пролиферации. Механизмы, с помощью которых опухолевые клетки избегают андрогенной абляции, могут отличаться от механизмов преобразования нормальных клеток в раковые и требуют проведения дальнейших исследований [3].
Уровень тестостерона и риск развития РПЖ
Проведенный A.W. Roddam и соавт. в 2008 г. объединенный анализ 18 популяционных исследований с участием 3886 мужчин с РПЖ и 6438 мужчин контрольной группы не обнаружил никакой связи между эндогенными уровнями андрогенов и риском развития РПЖ.
В исследовании REDUCE (n=3255) проведение биопсии через 2 и 4 года наблюдения не показало взаимосвязи между риском РПЖ и уровнем тестостерона (Muller et al., 2012). Таким образом, мужчины с повышенным уровнем эндогенного тестостерона склонны к развитию РПЖ не более, чем мужчины с нормальным уровнем гормона.
В 2005 г. O.M. Calof и соавт. предоставили данные метаанализа 19 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, согласно которым на фоне терапии тестостероном по сравнению с плацебо не обнаружено статистически значимого увеличения заболеваемости РПЖ. Кроме того, R. Shabsigh и соавт. (2009) опубликовали систематический обзор 11 исследований, который не выявил увеличения риска развития рака на фоне терапии тестостероном. В двух других популяционных исследованиях (A. Kaplan и J.C. Hu, 2013, J. Baillargeon et al., 2015) было показано, что предшествующее использование тестостерона не предрасполагает к ухудшению течения РПЖ [1, 2].
В совокупности эти данные говорят о том, что ни высокий уровень эндогенного тестостерона, ни применение экзогенных андрогенов не повышают риска развития РПЖ. И наоборот, риск развития этого заболевания повышен у мужчин с низким уровнем эндогенных андрогенов.
Терапия тестостероном у мужчин с РПЖ
Начиная с 2000-х годов происходит переосмысление роли тестостерона в патогенезе различных заболеваний у мужчин, в том числе и РПЖ. Понимание отрицательных последствий ДТ для здоровья и качества жизни пошатнуло устоявшееся убеждение о том, что тестостерон сам по себе вызывает развитие и прогрессирование РПЖ, позволяя расширить терапевтические возможности для пациентов с ДТ с ранее леченным РПЖ.
J.M. Kaufman и R.J. Graydon в 2004 г. первыми опубликовали результаты исследования серии случаев с участием пациентов после радикальной простатэктомии (РПЭ), получавших тестостерон. Средний период наблюдения составил 24 мес, максимальный – 12 лет. У всех 7 пациентов не было зарегистрировано рецидива, кроме того, рост ПСА не был обнаружен после введения тестостерона в послеоперативном периоде.
Аналогичным образом в 2005 г. P.K. Agarwal и M.J. Oefelein сообщили о 10 мужчинах из группы РПЖ среднего риска, у которых рост ПСА не определялся после проведенной РПЭ с последующей терапией тестостероном. Среднее время наблюдения составило 19 мес.
A.W. Pastuszak и соавт. в 2013 г. опубликовали результаты наблюдений за 103 мужчинами с гипогонадизмом, которым ранее была проведена РПЭ и назначена терапия тестостероном. Пациенты первой группы получали тестостерон, второй – плацебо. При медиане наблюдения 27,5 мес статистически значимое увеличение ПСА было отмечено в группе лечения, и хотя в контрольной группе этого не наблюдалось, рецидивы РПЖ чаще возникали именно в контрольной группе.
В 2014 г. F.G. Balbontin и соавт. опубликовали данные о больных РПЖ, получавших брахитерапию. Ни у одного из 20 пациентов при медиане наблюдения 2,5 года не было диагностировано рецидива на фоне гормонотерапии. Интересно, что средний уровень ПСА на фоне терапии тестостероном снизился с 0,07 до 0,01 нг/мл.
Наблюдение в течение 30 мес за 13 мужчинами с РПЖ низкого и среднего риска, получавшими терапию тестостероном после брахитерапии или дистанционной лучевой терапии, не показало рецидивов заболевания (A.W. Pastuszak et al., 2013).
В 2015 г. A.L. Kaplan и соавт. представили данные ретроспективного анализа пациентов, получавших терапию тестостероном после диагностирования РПЖ (n=1191). Путем сравнительного анализа отдаленных результатов авторы обнаружили, что использование тестостерона на фоне РПЖ не повлияло на общую и онкоспецифическую смертность или частоту проведения АДТ. При стратификации по стадии, классу заболевания и типу лечения результаты не менялись. Последующее наблюдение показало, что увеличение продолжительности терапии тестостероном у этой группы пациентов не увеличивало смертность или частоту применения АДТ. Хотя изучение эффективности терапии тестостероном у мужчин с ранее не леченным РПЖ не было основной целью ни в одном из этих исследований, результаты носят провокационный характер.
Следует понимать, что данные относительно безопасности терапии тестостероном у мужчин с РПЖ крайне скудны.
В 2014 г. M. Khera и соавт. предоставили критерии отбора для терапии тестостероном пациентов, имеющих РПЖ в анамнезе. Согласно этим критериям, необходимо лабораторное подтверждение ДТ, стабильный уровень ПСА и наличие информированного согласия пациента. Наилучшей группой для применения заместительной гормональной терапии можно считать пациентов с невысоким риском рецидива и прогрессирования РПЖ.
Тестостерон противопоказан пациентам, прошедшим АДТ или орхиэктомию по поводу метастатического РПЖ.
Сегодня существует небольшое количество сообщений о терапии тестостероном у мужчин, находящихся под активным наблюдением по поводу РПЖ. A. Morgentaler и E.L. Rhoden подняли эту тему еще в 2006 г., когда обнаружили, что у 15% мужчин РПЖ выявляется при ПСА ≤4 нг/мл. Таким образом, при низком уровне ПСА велика вероятность проведения терапии тестостероном у лиц с имеющимся, но еще не диагностированным РПЖ.
В 2011 г. A. Morgentaler и соавт. сообщили об опыте лечения тестостероном 13 мужчин с ДТ. Медиана наблюдения составляла 30 мес. У 12 пациентов был РПЖ низкого и у 1 – среднего риска, всем мужчинам проводилась биопсия согласно протоколу. Ни в одном из случаев не отмечено прогрессирования заболевания.
Однако в более крупном исследовании (A. Morgentaler et al., 2006) у 345 мужчин при низком уровне сывороточного тестостерона и ПСА <4 нг/мл частота РПЖ составляла 30%. Риск РПЖ был в 2 раза выше у мужчин с уровнем тестостерона <250 нг/дл по сравнению с пациентами без ДТ (21 и 12% сотвественно).
По результатам исследования E. Garcia-Cruz и соавт. (n=137), у пациентов, которым выполнялась биопсия по поводу подозрения на РПЖ, низкий уровень тестостерона был ассоциирован с высокими оценками Глисона и риском билатерального распространения опухолевого процесса. Как сообщил D. Karamanolakis (2006), высокий показатель соотношения ПСА/тестостерон связан с повышенным риском развития РПЖ у мужчин со средним увеличением ПСА (3-10 нг/мл), а на фоне ДТ даже при уровне ПСА <4 нг/мл. Эти результаты свидетельствуют о том, что снижение уровня тестостерона ассоциировано с повышенным риском РПЖ независимо от показателей ПСА [2].
Хотя использование терапии тестостероном у мужчин в рамках протокола активного наблюдения может сказаться на безопасности, следует отметить, что низкие концентрации свободного тестостерона были признаны независимым предиктором прогрессирования заболевания. Это было продемонстрировано в исследовании R. Kacker и соавт. с участием 154 мужчин, включенных в протокол активного наблюдения, в котором сравнивалась скорость прогрессирования РПЖ при ДТ. Авторы обнаружили, что скорость прогрессирования, согласно результатам биопсии, была идентичной для пациентов обеих групп (получавших или не получавших экзогенный тестостерон) в течение 3-летнего периода наблюдения. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что уровень тестостерона в сыворотке крови может иметь прогностическое значение в рамках протокола активного наблюдения [1].
Небольшое количество участников и ограниченная продолжительность этих наблюдений не дают возможности оценить общий уровень безопасности терапии тестостероном после лечения РПЖ. Необходимы большие рандомизированные исследования для получения достоверной информации [2].
Нормализация уровня тестостерона. Биполярное лечение андрогенами
Последние данные свидетельствуют о том, что использование терапии тестостероном с целью оптимизации концентрации андрогенов в сыворотке может играть важную роль в борьбе с РПЖ. Низкий уровень тестостерона связан с РПЖ высокой степени злокачественности, и наоборот, у молодых мужчин с высоким уровнем тестостерона РПЖ возникает чрезвычайно редко.
В исследованиях in vitro отмечено, что рост клеток тормозится при нормальных уровнях андрогенов. Аналогичным образом, в исследованиях in vivo было выявлено, что при воздействии экзогенных андрогенов ингибируется рост адаптированных ксенографтов раковых клеток ПЖ человека.
Изучение андроген-чувствительных клеток линии LNCaP мышей показало, что в отсутствие андрогенов отмечается быстрый рост раковых клеток, а имплантация мышам пеллет тестостерона с достижением супрафизиологических уровней тестостерона приводила к устойчивой регрессии опухоли (C.P. Chuu et al., 2005).
Накопление данных, свидетельствующих о пользе нормализации уровня андрогенов при РПЖ, привело к изучению биполярной андрогенотерапии (БAT) для лечения кастрационно-резистентного РПЖ, при котором сохраняется экспрессия андрогенных рецепторов несмотря на максимальную абляцию. Как это ни парадоксально, некоторые клетки РПЖ, экспрессирующие андроген-чувствительные рецепторы, могут быть подавлены при воздействии высокого уровня андрогенов. Клетки резистентного РПЖ, приспособившись к низкой концентрации тестостерона за счет повышенной экспрессии андрогенных рецепторов, при высоких дозах тестостерона не способны претерпеть все изменения, необходимые для завершения митоза, и погибают в следующем клеточном цикле. Выжившие клетки РПЖ, имеющие низкие уровни экспрессии рецепторов, могут становиться уязвимыми к последующему снижению уровня тестостерона и традиционной АДТ. Возможным объяснением этого феномена является то, что высокие уровни андрогенов нарушают синтез ДНК в клетках, приводя к их гибели.
В 2016 г. получены результаты исследований М.Т. Schweizer и соавт., изучавших влияние БАТ на гормоночувствительный РПЖ после 6 мес АДТ. В исследование были включены пациенты с бессимптомным гормоночувствительным РПЖ и неметастатическим рецидивом заболевания. После 6-месячной АДТ пациенты с уровнем ПСА <4 нг/мл продолжали получать чередующиеся 3-месячные циклы БАТ и АДТ. На фоне продолжающейся АДТ пациенты принимали тестостерон ципионат, что позволило ускорить скачок концентрации гормона от кастрационной до супрафизиологической. Первичной конечной точкой было количество пациентов с уровнем ПСА <4 нг/мл после 18 мес, вторичными конечными точками были рентгенографический ответ на терапию и качество жизни больных.
Первичная конечная точка была достигнута у 59% пациентов. У 8 больных наблюдался объективный ответ на лечение, у 3 отмечено прогрессирование согласно RECIST критериям и у 3 прогрессирование подтверждено рентгенологически. У пациентов, получавших АДТ в течение 6 мес, после первого цикла БАТ улучшилось качество жизни по критериям SF‑36, FACT-P и IIEF [4].
Если тестостерон может быть использован для лечения мужчин с РПЖ, это наводит на мысль, что терапия тестостероном при отсутствии остаточной болезни является безопасной. Необходимо изучение молекулярных механизмов, которые помогут выделить группу пациентов для безопасной биполярной андрогенной терапии.
За последнее десятилетие наблюдается существенный сдвиг парадигмы в понимании взаимосвязи между уровнем андрогенов и развитием РПЖ. Показано, что высокие уровни эндогенных андрогенов не увеличивают риск или тяжесть РПЖ, и напротив, низкие концентрации тестостерона связаны с повышенным онкологическим риском. В нескольких исследованиях риск прогрессирования или рецидива РПЖ у мужчин, получавших терапию тестостероном, оказался ниже ожидаемого. Несмотря на это, вопрос о необходимости введения тестостерона мужчинам с РПЖ в анамнезе остается спорным.
Концептуально новая модель насыщения объясняет способность андрогенов стимулировать РПЖ. Она объясняет следующий парадокс: ПЖ исключительно чувствительна к изменениям концентрации тестостерона на кастрационном или докастрационном уровне, в то время как гормональные колебания за пределами точки насыщения на нее не влияют. Становится понятным, почему изменения ПСА значительны при воздействии на тестостерон на грани кастрационного уровня, но едва заметны или вовсе отсутствуют при введении супрафизиологических доз тестостерона здоровым мужчинам [2].
Литература
1. Kaplan Alan L., Hu Jim C., Morgentaler Abraham, Mulhall John P., Schulman Claude C., Montorsi Francesco. Testosterone Therapy in Men With Prostate Cancer, 2016.
2. Khera Mohit, Crawford David, Morales Alvaro, Salonia Andrea, Morgentaler Abraham. A New Era of Testosterone and Prostate Cancer: From Physiology to Clinical Implications, 2013.
3. Xu Xiaohui, Chen Xinguang, Hu Hui, Dailey Amy B., Taylor Brandie D. Current opinion on the role of testosterone in the development of prostate cancer: a dynamic model, 2015.
4. Schweizer M.T. et al. Bipolar Androgen Therapy for Men With Androgen Ablation Naive Prostate Cancer: Results From the Phase II BATMAN Study, 2016.
Подготовила Екатерина Марушко
Комментарий специалиста
Главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Урология», руководитель научно-исследовательского отделения пластической и реконструктивной онкоурологии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Эдуард Александрович Стаховский:
– Проблема гипогонадизма и РПЖ является одной из наиболее обсуждаемых как в научном сообществе, так и в социуме, что обусловлено высокой частотой встречаемости этих заболеваний. Гипогонадизм присутствует у 40% мужчин после 45 лет; РПЖ занимает первое место у пожилых мужчин в структуре онкологической патологии. За последние десятилетия удалось добиться значительных успехов в лечении РПЖ благодаря снижению уровня тестостерона в крови до кастрационного уровня.
С другой стороны, интерес к терапии тестостероном актуален в силу отрицательных физиологических последствий снижения его уровня в организме мужчины. Они хорошо изучены и включают в себя развитие остеопороза, остеопении, нарушение липидного обмена, ухудшение сексуальной функции. Тестостерон обладает иммуномодулирующим действием, в том числе регулирует нейтрофилы и моноциты, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему и др.
Главная проблема при ограничении назначения заместительной гормональной терапии тестостероном заключается в отсутствии четких знаний об онкологической безвредности данной терапии для мужчин старше 50 лет. Отсутствие убедительных рандомизированных исследований, показывающих как целесообразность назначения тестостерона, так и ее отсутствие, сдерживает клиницистов при его использовании и введении данной терапии в стандарты лечения. Сегодня нет единого представления о необходимых клинических признаках и лабораторных показателях, которые указывают на наличие гипогонадизма и необходимость его лечения.
В свете имеющихся данных терапия тестостероном может быть использована при лечении гипогонадизма и для улучшения качества жизни у мужчин с низким риском развития РПЖ.
Сегодня мы ищем пути профилактики РПЖ. Считается, что витамин Е и селен уменьшают риск развития РПЖ. Когда же начали прицельно изучать этот вопрос в рандомизированных исследованиях, выяснилось, что эти вещества во многих случаях, наоборот, приводили к повышению риска заболевания.
Интересными и важными являются данные об эффективности финастерида в качестве средства профилактики РПЖ. Финастерид блокирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, который, являясь основным эффекторным андрогеном, обладает наибольшей активностью. Было проведено масштабное рандомизированное исследование PCPT, в котором мужчины старше 50 лет с отсутствием изменений в предстательной железе, подозрительные в отношении РПЖ, получали финастерид или плацебо. По результатам этого исследования блокирование превращения тестостерона в дигидротестостерон снижает риск развития РПЖ на 25%.
Кроме того, что у нас появляется возможность провести профилактику развития РПЖ, финастерид показал выраженную эффективность в терапии аденомы предстательной железы, что дополнительно оправдывает применение этого препарата.
В нашей стране РПЖ на поздних стадиях диагностируется в 50% случаев. Поскольку (по зарубежным данным) скрининг РПЖ более эффективен, чем скрининг рака молочной железы или шейки матки, очень важной задачей является его внедрение на государственном уровне.