22 березня, 2017
Эволюция лекарственной формы таргетных препаратов: от инфузионного к подкожному введению
Таргетная терапия моноклональными антителами (МКАТ) стала неотъемлемой составляющей онкологического лечения. С момента внедрения в клиническую практику таргетные препараты вводились преимущественно внутривенно в дозах, подбираемых индивидуально в соответствии с массой тела пациента или площадью поверхности его тела. Значимым достижением стало появление подкожных лекарственных форм, ориентированных на удобство применения и снижение сопутствующих затрат.
Предпосылки к разработке форм для подкожного введения
Появление таргетной терапии и прогресс других методов лечения привели к увеличению выживаемости больных с распространенными формами онкологических заболеваний. Таргетная терапия продолжается месяцы или годы, в течение всего этого времени пациенты вынуждены посещать медицинский центр для получения длительных инфузий. По данным Немецкого онкологического общества, 5-летняя выживаемость после первичного диагноза рака грудной железы (РГЖ) достигает 81%; около одной трети больных продолжают жить через 5 лет после первого появления метастазов, а один из десяти пациентов живет более 10 лет. Наряду с тенденцией к хронизации онкологических заболеваний все более актуальной становилась оптимизация терапевтического процесса для пациентов и медицинских работников.
Ответом на этот вызов стала разработка и тщательное изучение лекарственных форм МКАТ, предназначенных для подкожного введения. Каждая из этих лекарственных форм имеет свои преимущества и недостатки (табл. 1.)
Как работает подкожная форма
Разработка подкожных форм МКАТ потребовала инновационного подхода. Это связано с тем, что подкожный внеклеточный матрикс ограничивает введение больших объемов экзогенных веществ (не более 1-2 мл). Превышение этого объема болезненно для пациента и приводит к реакциям в месте инъекции. Кроме того, крупные молекулы МКАТ могут задерживаться в ткани из-за вязкости внеклеточного матрикса, что способно привести к их расщеплению и снижению биодоступности препарата. Эта проблема была устранена с помощью добавления вспомогательного вещества – рекомбинантной гиалуронидазы человека. Данный фермент обратимо разрушает гиалуроновую кислоту в подкожном межклеточном пространстве, обеспечивает удобство подкожного введения МКАТ, способствует их доставке в кровеносное русло (рис. 1).
Второе отличие подкожной формы – использование фиксированной дозы. В связи с особенностями действия МКАТ предполагалось, что подкожное введение фиксированной дозы будет равноэффективным по сравнению с внутривенным и позволит достичь целевой концентрации в сыворотке крови независимо от различий в дозах препарата. Экспозиция МКАТ в сыворотке крови, измеряемая по площади под кривой зависимости концентрации препарата от времени, должна быть похожей на таковую при внутривенном режиме, поэтому период введения обеих лекарственных форм аналогичен. При этом отсутствие необходимости корректировать дозу МКАТ в соответствии с массой тела при подкожном введении позволит сократить расходы на лечение. Последующие исследования подтвердили для подкожной формы подобие фармакокинетики, эффективности и безопасности и даже показали предпочтение со стороны пациентов.
Сегодня зарубежными онкологами широко используются подкожные формы нескольких МКАТ (табл. 2).
Доказательная база и клинический опыт
Обоснование целесообразности и формирование доказательной базы для подкожной формы МКАТ в онкологии началось с трастузумаба (Герцептин). При ранних стадиях HER2-позитивного РГЖ его вводят в течение 12 мес; при метастатическом заболевании лечение продолжается несколько лет – согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), применение этого препарата может продолжаться даже после прогрессирования.
Доза внутривенного трастузумаба подбирается под массу тела (8 мг/кг – нагрузочная дозировка и 6 мг/кг – поддерживающая). Продолжительность первой инфузии составляет 90 мин с дальнейшим наблюдением в течение 6 ч; последующие введения длятся 30 мин с наблюдением в течение 2 ч. В противоположность этому лекарственная форма для подкожного введения содержит фиксированную дозу трастузумаба (600 мг), а продолжительность инъекции составляет 5-7 мин.
Перспективы применения подкожной формы трастузумаба изучались в исследовании PrefHer, которое оценивало предпочтения пациентов и медицинского персонала. Затраты времени и денег на введение также были приняты во внимание. Результаты показательны: 216 (91,5%) больных предпочли подкожное, а не внутривенное введение (р<0,0001). Наиболее значимыми причинами предпочтения стали экономия времени и уменьшение боли от инъекций.
Изучению безопасности подкожной формы трастузумаба посвящено масштабное исследование SafeHer с участием 2500 пациентов; в рамках исследования инъекции осуществлялись медицинскими работниками или самими пациентами. Сопоставимая безопасность и переносимость лечения обеих лекарственных форм была подтверждена как в общей популяции, так и в подгруппах пациентов со сниженной массой тела.
Первичный анализ результатов рандомизированного исследования III фазы HannaH (n=596) показал, что подкожная форма не уступает внутривенной в отношении частоты достижения полного патологического ответа и концентрации препарата в сыворотке крови перед введением следующей дозы. Авторы сделали вывод, что соотношение пользы и риска для пациентов при применении подкожной и внутривенной форм идентично. Профиль безопасности соответствовал ранее изученному, количество побочных реакций было сопоставимым в обеих группах. В 2015 г. были опубликованы результаты HannaH через 2 года после завершения терапии. Бессобытийная выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах и не различалась в зависимости от массы тела пациентов, что окончательно подтвердило правомерность применения фиксированной дозы трастузумаба. Общая 3-летняя выживаемость составила 93 и 90% соответственно в группе подкожного и внутривенного введения (рис. 2).
Параллельно разрабатывалась подкожная форма ритуксимаба (Мабтера) и проводились исследования, подтвердившие сравнимую эффективность двух лекарственных форм при CD20-позитивных заболеваниях – фолликулярной лимфоме (ФЛ) и диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ).
Риск острых инъекционных реакций, связанных с подкожным введением ритуксимаба, оценивался в двух открытых исследованиях с участием пациентов с ФЛ – при поддерживающей терапии (SparkThera), а также в фазе индукции и поддерживающей терапии (SABRINA). В исследовании SparkThera не было зарегистрировано серьезных инъекционных реакций. В то же время оно показало, что фиксированная доза ритуксимаба 1400 мг при подкожном введении обеспечивает минимальные сывороточные уровни антител, аналогичные таковым при стандартном внутривенном введении. В исследовании SABRINA у двух пациентов отмечены тяжелые инъекционные реакции (≥3 степени) на подкожную форму ритуксимаба: сыпь на месте инъекции и сухость во рту. В целом реакции на месте инъекции были более распространены при подкожном введении по сравнению с внутривенным (50 против 32% соответственно), но более 90% этих реакций были мягкими.
В исследовании III фазы SABRINA изучалась эффективность индукционной и поддерживающей терапии подкожной формой ритуксимаба в сравнении с внутривенной (в сочетании с химиотерапией) у больных ФЛ [7]. Обе лекарственные формы продемонстрировали аналогичную эффективность (ответ на лечение), а также переносимость (рис. 3). При медиане наблюдения 14 мес не получено каких-либо новых клинически значимых данных о безопасности для подкожной формы ритуксимаба [8]. В этом исследовании принимали участие в общей сложности 407 пациентов.
Фармакоэкономическое исследование [10] показало, что введение подкожной формы ритуксимаба, по сравнению с внутривенной, связано с экономией общего времени на введение (45,7 и 238,8 мин соответственно) и средств системы здравоохранения [10, 11]. Тем не менее исследование не было достаточно информативным для статистически достоверной оценки различий между группами.
Результаты рандомизированного исследования III фазы MABEASE с участием 576 пациентов с ДВККЛ подтвердили, что подкожная и внутривенная формы ритуксимаба имеют аналогичные профили эффективности и безопасности в сочетании со стандартным режимом СНОР у пациентов, ранее не получавших лечения. Частота достижения полного ответа была похожей между группами подкожного и внутривенного введения (52 и 51% соответственно); не отмечено разницы в частоте побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что подкожная форма ритуксимаба представляет собой удобную альтернативу для пациентов, которая могла бы привести к более эффективному использованию ресурсов здравоохранения [12].
Сегодня подкожные лекарственные формы препаратов МКАТ рассматриваются в качестве полноценной альтернативы внутривенным и обладают сравнимой эффективностью и переносимостью. Пример трастузумаба и ритуксимаба показывает, что меньшая продолжительность подкожного введения по сравнению с внутривенным обладает потенциалом для значительной экономии временных и финансовых ресурсов пациентов, врачей, среднего медицинского персонала. Подкожная форма введения способна существенно улучшить качество жизни пациентов, которые даже при распространенной стадии заболевания могут сохранять высокую социальную активность.
Литература
1. Jackisch C., Muller V., Maintz C., Hell S., Ataseven B. Subcutaneous Administration of Monoclonal Antibodies in Oncology. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014 Apr; 74(4): 343-349.
2. Jackisch C., Hegg R., Stroyakovskiy D., Ahn J., Melichar B., Chen S., Crepelle-Flechais A., Heinzmann D., Shing M., Pivot X. Subcutaneous versus intravenous trastuzumab in early breast cancer: 2-year follow-up of HannaH/The Breast 24S1 (2015) S87-S150.
3. Pivot X., Gligorov J., Muller V. et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013 Sep; 14(10): 962-70.
4. Shing M., Jung K.H., Ataseven B., Verrill M., De Laurentiis M., Azim H.A., Pivot X., Al-Sakaff N., Lauer S., Gligorov J. Phase III SafeHer study subgroup analyses: Safety and tolerability of subcutaneous trastuzumab for HER2-positive early breast cancer in patients with lower body weight and in Asian patients Ann Oncol (2015) 26 (suppl 9).
5. Ismael G., Hegg R., Muehlbauer S., Heinzmann D., Lum B., Kim S.-B., Pienkowski T., Lichinitser M., Semiglazov V., Melichar B., Jackisch C. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 869-878.
6. Aue G., Lindorfer M.A., Beum P.V. et al. Fractionated subcutaneous rituximab is well-tolerated and preserves CD20 expression on tumor cells in patients with chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2010; 95: 329-332.
7. Davies A., Merli F., Mihaljevic B. et al. Pharmacokinetics and safety of subcutaneous rituximab in follicular lymphoma (SABRINA): stage 1 analysis of a randomised phase 3 study. Lancet 2014 March, Vol. 15, № 3: 343-352.
8. Davies A., Mihaljevi B., Mercadal S. et al. Comparison of subcutaneous and intravenous rituximab in the maintenance setting: updated safety results of the phase III SABRINA study in patients with follicular lymphoma. Abstract EHA Learning Center. Davies A. 2015, Jun 13.
9. Salar A., Avivi I., Bittner B. et al. Comparison of subcutaneous versus intravenous administration of rituximab as maintenance treatment for follicular lymphoma: results from a two-stage, phase IB study. J Clin Oncol 2014; 32(17): 1782-91.
10. Rule S. et al. Subcutaneous vs intravenous rituximab in patients with non-Hodgkin lymphoma: a time and motion study in the United Kingdom. Journal of Medical Economics 2014, Vol. 17, Issue 7.
11. Non-Hodgkin’s lymphoma: rituximab subcutaneous injection. NICE evidence summary, 2014. nice.org.uk.
12. Lugtenburg P., Rueda A., Avivi I. et al. Subcutaneous versus intravenous rituximab in combination with CHOP for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: efficacy and safety results from the phase IIIB MABEASE study. Haematologica 2015 June; 100: 1-804.