22 березня, 2017

Частота выработки ингибиторов у пациентов с тяжелой гемофилией А при переводе с рекомбинантного фактора VIII с полной длиной молекулы на рекомбинантный фактор с удаленным В-доменом: проспективное когортное сравнение

Гемофилия А представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся дефицитом антигемофильного глобулина – плазменного фактора свертывания крови VIII (FVIII). Основу лечения данного заболевания составляет заместительная терапия с применением плазменных или рекомбинантных факторов свертывания крови. Наиболее тяжелым осложнением, связанным с лечением гемофилии А, является развитие иммунной реакции на препарат с появлением ингибитора – антитела к фактору VIII.

Ранее обсуждалось, что замена одного препарата фактора свертывания крови на другой может быть связана с повышенным риском образования ингибитора. В частности, это касалось рекомбинантного препарата FVIII РеФакто AF, отличающегося от других удаленным В-доменом в молекуле. Посттрансляционные модификации и функциональные характеристики РеФакто AF схожи с таковыми для эндогенного FVIII, процесс его производства исключает возможность попадания в препарат любого экзогенного белка, и все же сообщалось о его потенциальной повышенной иммуногенности. С целью изучения данного вопроса в Великобритании было проведено проспективное когортное исследование.

Национальные клинические руководства рекомендуют определение уровня ингибитора в сыворотке крови пациентов при переводе на другой препарат FVIII. Однако, кроме неоднозначных сообщений, а также двух эпизодов серьезной иммунной реакции, связанной с дефектом производства препарата, все имеющиеся данные, как правило, свидетельствуют о том, что смена препарата фактора свертывания не связана с повышенным риском выработки ингибитора.

Переключение пациентов с одного препарата FVIII на другой чрезвычайно распространено. Так, в Великобритании 26% пациентов с гемофилией А ежегодно в период с 1985 по 2005 год переводились на терапию другим препаратом, а в 2010 г. половина пациентов, страдающих тяжелой гемофилией, перенесли замену препарата рекомбинантного FVIII на РеФакто AF в связи с изменением национальной программы закупок. В соответствии с Национальными клиническими руководствами было предложено определять уровень ингибитора непосредственно перед переводом на другой препарат и в последующие 6 мес после этого. В анализ были включены в общей сложности 1198 пациентов с тяжелой формой гемофилии А, получавших лечение разными препаратами FVIII (Адвейт, Кодженейт/Геликсат или РеФакто AF), из которых 516 впоследствии перешли на РеФакто AF, а 682 участника продолжали лечение прежним препаратом.

Методы

В исследование были включены пациенты с тяжелой гемофилией А (FVIII≤1 МЕ/дл-1), не имевшие в анамнезе до 2010 г. истории выработки ингибитора и данные о которых в Национальной базе охватывали минимум 12 мес до перевода на другой препарат. Все участники использовали исключительно Адвейт, или Кодженейт, или РеФакто AF в течение 12 мес до даты перевода, а также были переведены с терапии препаратами Адвейт или Кодженейт на РеФакто AF либо продолжали терапию прежним препаратом в течение 12 мес после даты перевода или до момента появления ингибитора, если он возникал ранее. Пациенты, которые не переводились на терапию другим препаратом, были включены в параллельную группу для сравнения с группой больных, переведенных на РеФакто AF.

Для перевода на другой препарат пациенты были отобраны нерандомизированным способом, в соответствии с национальными требованиями. Замена препарата не проводилась у пациентов, получавших терапию <50 дней (минимально пролеченные пациенты), у больных с индукцией иммунной толерантности, известной на момент перевода или незадолго до этого, а также у пациентов, которые отказались от замены препарата. Кодженейт и Геликсат в данном анализе рассматривались как один продукт.

Первичной конечной точкой в исследовании было клинически значимое появление ингибитора в течение 12 мес после даты перевода на другой препарат. Наличие ингибитора подтверждалось лабораторными исследованиями и дальнейшими клиническими данными. Наличие ингибитора и определение его титра верифицировали с помощью метода Бетесда или Неймегена (единицы измерения – BЕ/мл). Для верификации ингибитора проводилось его повторное определение с интервалом в 1 неделю. Диагноз ингибиторной гемофилии устанавливался при титре ингибитора ≥0,6 BЕ. Вторичной конечной точкой была разница в использовании FVIII в течение 12 мес до и после даты перевода.

Результаты

Спустя 12 мес после перевода было сообщено об 11 случаях образования ингибитора в ходе исследования. Два случая были обнаружены при скрининге до перевода, еще у одного пациента исходно имелись свидетельства значительно сниженного периода полувыведения FVIII с указанием на активность ингибитора в течение последних 3 лет (все пациенты были переведены на другой препарат). Один из этих пациентов имел опыт использования нескольких препаратов в течение 12 мес до и после перевода. Еще у трех пациентов (один был переведен, остальные нет) выявлено в прошлом образование ингибитора, поэтому их состояние было оценено как рецидив. Все шестеро пациентов были исключены из исследования.

Образование ингибитора de novo зарегистрировано у пятерых пациентов с гемофилией: 4 из 516 были ранее переведены на РеФакто AF и один из 682 пациентов использовал Кодженейт. Разница в частоте образования ингибитора между двумя группами была статистически незначимой (p=0,06). Общая частота образования ингибиторов (4,2 на 1000 лет риска, 95% ДИ 1,8-10,1) существенно не отличалась при сравнении с таковой для пациентов от 5 лет и старше в период 1990-2009 гг. (6,05 на 1000 лет риска; р=0,22).

Медиана времени от момента перевода до обнаружения ингибитора составила 6,8 мес (диапазон 1,7-8,8). Средний титр на время обнаружения составил 1,25 BЕ/мл (диапазон 0,70-23,05). Наблюдался один случай достижения высокого титра ингибитора (>5 BЕ/мл) в каждой группе. Ниже представлены дальнейшие действия, связанные с ведением каждого из этих пациентов.

Индивидуальные случаи

Пациент в возрасте 11 лет на момент перевода без ингибитора в анамнезе, а также с подтвержденным отрицательным титром (по методу Неймегена) за 3 мес до перевода; в мае 2010 г. был переведен с препарата Кодженейт на РеФакто AF и получал стандартную профилактику без пиковых моментов лечения между переводом на другой препарат и выявлением ингибитора. Ингибитор был обнаружен в титре 1,25 BЕ/мл в феврале 2011 г. и 0,53 BЕ/мл в марте 2011 г., однако оказался отрицательным в апреле и октябре 2011 г., а также впоследствии. У пациента не выявлено никаких изменений в ответе на FVIII. Продолжает лечение препаратом РеФакто AF без повторения образования низких уровней ингибитора.
Пациент в возрасте 45 лет был переведен с препарата Кодженейт на РеФакто AF. Спустя 1 мес у него обнаружен ингибитор в титре 2,5 BЕ/мл. Получал стандартную профилактику без пиковых моментов лечения между заменой препарата и выявлением ингибитора. Наблюдалось некоторое увеличение образования гематом, однако паттерн кровотечений не претерпел изменений. Пациент остался на терапии РеФакто AF, образование ингибитора прекратилось в течение 4-5 мес лечения данным препаратом.
Пациент в возрасте 50 лет без ингибитора в анамнезе (последний отрицательный тест в ноябре 2009 г.) был переведен с препарата Адвейт на РеФакто AF в апреле 2010 г. В июне этого же года у него выявлен ингибитор в титре 2,5 BЕ/мл, а через 2 недели – его повышение до 10,8 BЕ/мл (по методу Неймегена). Пациент обратился за медицинской помощью; ингибитор был обнаружен во время интенсивной терапии тяжелого мышечного кровотечения. Образование ингибитора было связано с кровотечением мягких тканей и гематомами. Пациенту незамедлительно была начата индукция иммунологической толерантности препаратом FVIII, полученным из плазмы и содержащим фактор фон Виллебранда, в дозе 100 МЕ/кг-1/день-1, в результате чего ингибитор был ликвидирован с восстановлением нормального ответа на FVIII и нормальной его концентрации в плазме в течение 6 недель.
Пациент в возрасте 28 лет (последний отрицательный тест – сентябрь 2010 г.) был переведен с препарата Адвейт на РеФакто AF в ноябре 2010 г. В мае 2011 г. перенес тяжелое мышечное кровотечение, на фоне лечения которого обнаружен ингибитор (0,99 BЕ/мл, тест Бетесда). Образование ингибитора связано со снижением ответа на FVIII. Пациенту незамедлительно была начата индукция иммунологической толерантности плазменным FVIII в дозе 100 МЕ/кг-1/день-1, вследствие чего ингибитор был ликвидирован с восстановлением нормальных показателей в течение 3-4 недель.
Пациент в возрасте 43 лет, не имевший образования ингибитора в анамнезе, получал по требованию терапию препаратом Кодженейт. После интенсивной заместительной терапии для проведения нефролитотомии был выявлен высокий титр ингибитора (43,6 BЕ/мл, тест Бетесда), который сохраняется в настоящее время. Назначено введение активированного протромбинового комплекса. Индукция иммунологической толерантности не проводилась в связи с низкой частотой кровотечений.

Особенности использования FVIII

Медиана использования FVIII в течение 12 мес до и после перевода была значительно больше в группе участников, поменявших препарат, чем у тех, кто остался на прежней терапии, однако медиана изменения в использовании существенно не различалась между двумя группами и не изменялась во всех четырех кварталах последующего периода наблюдения. Отмечены 13 случаев смерти по различным причинам в период после перевода: три участника были переведены с препарата Адвейт на РеФакто АF и десять не меняли препарат (восемь из них получали Кодженейт и два – Адвейт).

Обсуждение

Данное исследование представляет собой первую попытку сравнить частоту выработки ингибиторов у пациентов, которые были переведены на другой препарат FVIII либо остались на терапии прежним препаратом, чтобы определить, является ли замена препарата фактором риска для образования ингибитора. Во всех предшествующих исследованиях не было проспективной группы сравнения.

В данное исследование были включены все пациенты с тяжелой гемофилией А, зарегистрированные в Национальной базе данных. Из 516 пациентов, перешедших на РеФакто AF, только у четырех образовались ингибиторы; между двумя группами не было никаких существенных различий в частоте их выявления. Пациенты не были рандомизированы, однако были отобраны для замены препарата в соответствии с требованиями. Это объясняет тенденцию выбора более тяжелых случаев для перевода на РеФакто AF, что сводит к минимуму количество требуемых замен препарата и минимизирует расход финансовых средств. Потребление FVIII в процессе исследования увеличилось в обеих группах. По сравнению с пациентами, продолжавшими лечение одним препаратом, пациенты, для которых планировался перевод на РеФакто AF, проходили тестирование перед переводом чаще, но с одинаковой частотой после перевода. Поэтому частота тестирования не должна оказать влияние на относительную частоту выявления ингибиторов в обеих группах. В среднем пациенты из группы замены препарата были значительно старше, однако в обеих группах имелась аналогичная доля пациентов высокого риска и пожилого возраста, поэтому данное различие не оказало существенного влияния на количество ингибиторов, вновь обнаруженных в каждой группе. Количество случаев выявления ингибиторов было слишком мало, чтобы корректировать данные по возрасту.

Авторы исследования пришли к выводу, что частота образования ингибиторов de novo была не больше ожидаемой, и что, согласно полученным данным, перевод на РеФакто AF не повышает риска образования ингибитора.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Перевела с англ. Катерина Котенко

По материалам Hay C., Palmer E.A., Chalmers B.P. et al. The incidence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia A following a major switch from full-length to B-domain-deleted factor VIII: a prospective cohort comparison. Haemophilia. November 2014.

Статья напечатана при поддержке компании Pfizer.

WUKREF0317013

Номер: Тематичний номер «Онкологія» № 1 (47), лютий 2017 р.