1 травня, 2017
Рациональная антибактериальная терапия внебольничных пневмоний у детей различного возраста
23 марта во Львове прошла научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современной педиатрии». Доклады ведущих отечественных и зарубежных специалистов были посвящены проблемам диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных соматических заболеваний детского возраста, а также новым научным подходам для сохранения.
В частности, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии Запорожского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Геннадий Александрович Леженко обратил внимание аудитории на сложности в лечении пневмоний у детей разного возраста.
– Ежегодно более 2 млн детей в мире умирают от пневмонии, а среди детей младше 5 лет пневмония является причиной 1 из 5 смертей (ВОЗ, 2006). Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что значительная часть внебольничных пневмоний обусловлена респираторными вирусами. У новорожденных лидирующие позиции в качестве этиологического фактора пневмонии занимают вирусы краснухи, цитомегаловирус, герпесвирусы. В возрасте от 28 дней до 2 месяцев основные возбудители пневмонии – аденовирусы, вирус Коксаки, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа А и В, вирус парагриппа; в возрасте 2 месяцев и старше – аденовирусы, вирусы гриппа А и В, вирусы парагриппа. Среди бактериальных возбудителей лидирующие позиции по-прежнему занимают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzaе.
На базе нашей кафедры была проведена большая исследовательская работа по изучению структуры и чувствительности к антибиотикам (АБ) возбудителей инфекций дыхательных путей у детей Запорожья и Запорожской области. Наши исследования показали, что Streptococcus pneumoniae был причиной пневмонии у 36% детей, Haemophilus influenzaе – у 13%, Escherichia coli – у 6%, Acinetobacter baumannii – у 5%, Enterobacter cloacae – у 4%, Staphylococcus aureus – у 3%, Pseudomonas aeruginosa – у 2%. Другие бактерии были причиной пневмонии у 5% детей. В 26% случаев причинный патоген выделить не удалось. В зависимости от возраста микробный пейзаж возбудителей пневмонии имел незначительные изменения. Так, у детей в возрасте 0-3 лет Streptococcus pneumoniae был причиной пневмонии в 30% случаев, а Haemophilus influenzaе – в 11%. В возрасте 3 лет и старше пневмония была вызвана Streptococcus pneumoniae у 37% детей, Haemophilus influenzaе – у 15%.
Очевидно, что пневмококк – ведущий респираторный патоген в структуре болезней нижних дыхательных путей. Этот грамположительный кокк является факультативным анаэробом, не имеет жгутиков, спор не образует, при микроскопии располагается парами или в виде коротких цепочек. В организме человека и животных, а также на средах, содержащих кровь или сыворотку, пневмококки образуют капсулу.
Агрессивность пневмококковой инфекции объясняется действием целого ряда факторов вирулентности. Капсула пневмококка – его основной фактор вирулентности. В капсуле содержится антифагин, который препятствует фагоцитированию пневмококков лейкоцитами. Некапсулированные штаммы пневмококка практически авирулентны. Другой фактор вирулентности – субстанция С пневмококка, которая представляет собой тейхоевую кислоту в составе клеточной стенки. Тейхоевая кислота содержит холин и специфически взаимодействует
с С-реактивным белком человека. В результате этой реакции происходит активация комплемента и высвобождение медиаторов острой фазы воспаления. Пневмолизин разрушает реснички мерцательного эпителия, активирует комплемент по классическому пути, подавляет «дыхательный взрыв» при фагоцитозе. Протеин адгезии способствует адгезии патогена к эпителиальным клеткам, протеаза секреторного иммуноглобулина А разрушает этот фактор защиты, а фрагменты пептидогликана пневмококка активируют комплемент по альтернативному пути.
Пневмококки содержат эндотоксин, гемотоксин, фибринолизин, лейкоцидин, гиалуронидазу. У всех пневмококков имеется один общий видовой протеиновый антиген, который находится в цитоплазме. В капсуле пневмококков имеются различные полисахариды, специфичные для каждого типа. В настоящее время пневмококки делят по капсульному антигену на 93 серотипа. Пневмококки серотипов 1, 2, 3, 5, 7, 14, 16, 26, 28, 36, 43, 46 и 47 обладают более высокой вирулентностью и выделяются в основном при инвазивных инфекциях. Пневмококки серотипов 6, 18, 19 и 23 изолируются преимущественно от носителей.
Носительство пнемвококков к концу первого года жизни достигает 15%, у детей, посещающих детские сады, – 49%, в детских домах – 51%, в младших классах школы – 35%, в старших классах – 25%. Также известно, что взрослые, проживающие с детьми, являются носителями пневмококка в 18-29%, без детей – в 6% случаев. Эти данные говорят о том, что ребенок любого возраста, независимо от того, с кем он проживает и какой коллектив посещает, имеет контакт с носителями пневмококковой инфекции или сам является таковым.
Пневмококк колонизирует респираторный тракт человека, в носоглотке происходит репликация патогена и его распространение на соседние участки слизистой оболочки. Следствием этого процесса являются воспалительные заболевания дыхательных путей: пневмония, отит, синусит. В некоторых случаях пневмококк может распространяться гематогенно и поражать мозговые оболочки.
Основной метод лечения пневмококковой инфекции – антибиотикотерапия (АБТ). Однако в настоящее время в этой области наблюдается кризисная ситуация, что связано с растущим распространением резистентных штаммов, изменением спектра возбудителей инфекций, увеличением частоты хронических и рецидивирующих инфекций. Кроме того, обеспокоенность вызывает огромное и непрерывно растущее количество лекарственных препаратов антибактериального действия, клиническая эффективность которых не подтверждена исследованиями. Значительно усугубляет ситуацию проведение неадекватной АБТ в лечебных учреждениях и безрецептурный отпуск АБ населению из аптек.
В 1960-е годы почти все штаммы пневмококка были восприимчивы к пенициллину, но с тех пор наблюдается рост резистентности, особенно в регионах с высоким уровнем применения АБ. Часть устойчивых к пенициллину штаммов также может быть резистентной к макролидам и хинолонам.
27 февраля этого года в Женеве Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые опубликовала список устойчивых к действию АБ «приоритетных патогенов» – 12 видов бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека. В частности, в этом списке подчеркивается угроза, которую представляют грамотрицательные бактерии, устойчивые к действию сразу нескольких АБ. У этих бактерий есть способность искать все новые способы сопротивления действию лекарственных средств и на генетическом уровне передавать эту способность другим бактериям.
Представленные в списке ВОЗ бактерии разделены на три группы по уровню потребности в создании новых АБ: крайне приоритетные, высокоприоритетные и среднеприоритетные. К крайне приоритетной группе относятся бактерии со множественной лекарственной устойчивостью, которые представляют серьезную опасность для пациентов больниц и лечебно-реабилитационных центров и пациентов, для лечения которых требуются медицинские устройства, такие как аппараты для искусственной вентиляции легких и венозные катетеры. В эту группу входят Acinetobacter baumannii (резистентность к карбапенемам), Pseudomonas aeruginosa (резистентность к карбапенемам), Enterobacteriaceae (устойчивы к карбапенемам, вырабатывают ββ-лактамазы расширенного спектра).
Группа высокой приоритетности: Enterococcus faecium (резистентность к ванкомицину), Staphylococcus aureus (устойчивость к метициллину, умеренно чувствительны или устойчивы к ванкомицину), Helicobacter pylori (устойчивость к кларитромицину), Campylobacter spp. (устойчивость к фторхинолонам), Salmonella (устойчивость к фторхинолонам), Neisseria gonorrhoeae (устойчивость к цефалоспоринам, фторхинолонам).
Группа средней приоритетности: S. pneumoniaе (резистентность к пенициллину, H. influenzaе (устойчивость к ампициллину), Shigella spp. (устойчивость к фторхинолонам).
Распространенность нечувствительных к АБ штаммов S. pneumoniaе в различных возрастных группах отличается. По данным Р. С. Козлова и соавт. (2007, 2010), резистентность пневмококка к азитромицину, кларитромицину, эритромицину у детей 0-3 лет составляет 6,2-6,6%; 3-7 лет – 4,0-4,5%; 7-12 лет – 3,2-4,1%; 12-18 лет – 9,3-9,9%. Резистентность к пенициллину у детей 0-3 лет – 13,4%; 3-7 лет – 3,6%; 7-12 лет – 5,1%; 12-18 лет – 10,9%. Наши собственные исследования показывают, что пневмококк, выделенный у детей с инфекциями нижних дыхательных путей, проживающих в г. Запорожье и Запорожской области, был чувствителен ко всем АБ только в 13% (!) случаев. Резистентными к оксациллину оказались 21% штаммов; к оксациллину и эритромицину – 7%; к оксациллину и клиндамицину – 13%; к оксациллину, клиндамицину и эритромицину – 46% штаммов.
Необходимо отметить, что пневмококк не продуцирует β-лактамазы, поэтому защищенные аминопенициллины не имеют преимуществ в лечении пневмококковой инфекции. Резистентность пневмококка к пенициллинам связана с количественными и качественными модификациями пенициллинсвязывающего белка‑1а, -2а, -2b, -2x.
Какие молекулы можно использовать для эмпирической АБТ пневмонии у детей? Справочник Джея Сэнфорда по антимикробной терапии (The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 2012) для терапии пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в амбулаторной практике рекомендует использовать цефалоспорины III поколения. Аналогичную рекомендацию приводит и Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным болезням (EUCAST, 2013). Эта рекомендация нашла свое подтверждение и в наших исследованиях: 100% штаммов пневмококка, выделенного от детей с инфекциями нижних дыхательных путей, сохраняли свою чувствительность к левофлоксацину, ванкомицину и цефподоксиму.
Цефодокс® (цефподоксима проксетил) – цефалоспорин III поколения, хорошо известный украинским педиатрам в первую очередь благодаря своей пероральной лекарственной форме. Цефподоксима проксетил устойчив к действию большинства β-лактамаз, его бактерицидный эффект охватывает широкий спектр грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Цефодокс® является пролекарством, которое хорошо абсорбируется при применении внутрь. Активация пролекарства происходит только в стенке тонкой кишки под влиянием гидролаз. Это значит, что активный цефподоксим не оказывает негативного влияния на микрофлору кишечника. Цефподоксима проксетил высокоактивен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, стойкие к пенициллинам (за исключением метициллинрезистентных).
Цефодокс® показан для лечения внебольничной пневмонии у детей, не вакцинированных против пневмококка, при легком, среднетяжелом течении и как второй шаг ступенчатой терапии. Этот препарат обладает высоким профилем безопасности, хорошо переносится детьми, побочных эффектов при его применении не выявлено. Его клиническое использование отвечает современным принципам рациональной, в том числе ступенчатой, АБТ.
Цефодокс® назначают внутрь во время приема пищи. Для детей от 5 месяцев до 12 лет суточная доза препарата составляет 10 мг/кг в два приема. Детям старше 12 лет или c массой тела больше 40 кг Цефодокс применяют в виде таблеток 100-200 мг (в зависимости от возбудителя). Длительность лечения зависит от тяжести заболевания и определяется индивидуально.
Таким образом, пневмококк остается ведущим респираторным патогеном у детей с инфекциями нижних дыхательных путей всех возрастов. Растущая антибиотикорезистентность пневмококка представляет значительные трудности для клинициста. Сохраняется высокая чувствительность пневмококка к цефалоспоринам III поколения. Цефодокс® – высокоэффективный и безопасный препарат цефподоксима, который показан для амбулаторного лечения респираторных инфекций у детей и в составе ступенчатой терапии.
Подготовила Мария Маковецкая
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.