5 березня, 2017
К вопросу о химиорезистентном туберкулезе легких: механизмы развития и особенности клинического течения
Необходимость интеграции знаний различных медицинских специальностей в клинической практике укрепила позиции мультидисциплинарных подходов в диагностике, лечении и профилактике заболеваний. Современный врач должен рассматривать как часть своих профессиональных интересов и проблемы фтизиатрии – повышение риска заболевания туберкулезом легких находится в сфере ответственности не только фтизиатров, но и врачей любых специальностей. Особого внимания требует опасность заражения штаммами микобактерий туберкулеза (МБТ), резистентными к антимикобактериальным препаратам (АМБП), когда эффективность лечения может оказаться значительно ниже ожидаемой. В подобных случаях речь идет о химиорезистентном туберкулезе (ХРТБ), или о так называемом лекарственно-устойчивом туберкулезе.
ХРТБ легких – это форма туберкулеза, при которой больной выделяет МБТ, резистентные к одному или более (реже – ко всем) АМБП, что имеет подтверждение в лабораторном тесте медикаментозной чувствительности (ТМЧ). По рекомендациям экспертов ВОЗ, чувствительность МБТ к АМБП измеряют невозможностью роста штамма на среде с минимальной ингибирующей концентрацией препарата в условиях стандартной постановки опыта.
ХРТБ сегодня стал серьезной медико-социальной проблемой в связи с увеличением количества больных с приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивостью в результате проведения неадекватной химиотерапии впервые выявленного туберкулеза [1, 2, 3]. Наличие лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза приводит к снижению эффективности лечения и увеличению длительности периода бактериовыделения, что влечет за собой повышение риска заболевания здоровых лиц туберкулезом легких. По показателю распространенности ХРТБ в странах Европейского региона Украина занимает второе место после Российской Федерации. Из 100 заболевших украинцев 15 имеют резистентную форму [4, 5, 6].
С
ерьезной проблемой фтизиатрии во всем мире является мультирезистентность МБТ, то есть их устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину. В мире около полумиллиона таких больных, а у 40 000 наблюдается расширенная резистентность МБТ – устойчивость одновременно к изониазиду, рифампицину, аминогликозидам, капреомицину и фторхинолонам, что ассоциируется с высоким риском летального исхода. Соотношение затрат на лечение пациентов с обычной формой и с мультирезистентным туберкулезом составляет 1:13 [7, 8].
Феномен устойчивости МБТ был описан еще в середине прошлого столетия при лечении стрептомицином больных туберкулезом легких, что, собственно, и послужило поводом для создания концепции полихимиотерапии. Однако сегодня участились случаи химиорезистентности МБТ. Какие же формы ХРТБ представлены в существующих классификациях?
Классификации лекарственной устойчивости, как правило, базируются на количественной характеристике устойчивости МБТ. Так, по классификации А. Г. Хоменко (1980) выделяются два вида устойчивости МБТ: устойчивость к одному противотуберкулезному препарату – монорезистентность, к двум и более АМБП – полирезистентность (ПР). При этом полирезистентность считается истинной при наличии у бактериальной клетки одновременной устойчивости ко многим АМБП. Эта классификация длительное время широко использовалась в клинической практике.
Классификация ВОЗ (1998) представляет 3 варианта резистентности МБТ к АМБП: монорезистентность, ПР (к двум и более АМБП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина) и множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) (как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина). Эта классификация не несет существенной информации о клиническом и прогностическом значении лекарственной устойчивости МБТ к АМБП у конкретного пациента.
Для использования в клинической практике профессором В. Ю. Мишиным предложена классификация, по которой рекомендуется различать 2 группы больных: с ПР и МЛУ МБТ к основным препаратам (группа 1) и ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов, в том числе с тотальной лекарственной устойчивостью ко всем известным АМБП, (группа 2) [5]. Больные с ПР и МЛУ МБТ к основным препаратам отличаются лучшим клиническим прогнозом, так как их возбудитель чувствителен к резервным АМБП. Больные 2-й группы (с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов) характеризуются неблагоприятным прогнозом, поскольку не имеют резервных возможностей для лечения. В 2006 г. эксперты ВОЗ выделили обширную лекарственную устойчивость (XDR) (к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам) и приравняли по клинической значимости фторхинолоны к изониазиду и рифампицину. Одновременно была выделена группа пациентов с тотальной устойчивостью МБТ ко всем АМБП (ХXDR). У пациентов, не принимавших АМБП, лекарственная устойчивость МБТ определяется как первичная (экзогенная как следствие заражения резистентным штаммом возбудителя туберкулеза). Вторичная (эндогенная, приобретенная) лекарственная устойчивость МБТ возникает на фоне химиотерапии. Больные с этим видом лекарственной устойчивости являются основным источником заражения туберкулезом, эффективность лечения которого может оказаться минимальной или вовсе отсутствовать. А. Г. Хоменко (1980) была выделена еще одна форма лекарственной устойчивости МБТ к АМБП – скрытая лекарственная устойчивость, имеющая место более чем у половины больных деструктивными формами туберкулеза легких, в кавернах которых МБТ устойчивы к большему числу АМБП, чем при исследовании мокроты [1]. В Украине в клинической фтизиатрической практике используют следующую классификацию медикаментозной резистентности МБТ: монорезистентность – резистентность МБТ к одному АМБП, ПР – резистентность МБТ более чем к одному АМБП, мультирезистентность – резистентность МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, расширенная резистентность – резистентность МБТ одновременно к изониазиду, рифампицину и к двум группам противотуберкулезных препаратов ІІ ряда – аминогликозидам, капреомицину и фторхинолонам, первичная резистентность – резистентность МБТ, выявленная у впервые диагностированных больных, которые никогда не лечились АМБП, вторичная, или приобретенная, резистентность – резистентность, которая выявлена у больных, лечившихся АМБП. Наиболее важное прогностическое и эпидемиологическое значение имеют мультирезистентность и расширенная резистентность МБТ. Точных сведений о распространенности лекарственной устойчивости МБТ к АМБП в Украине на сегодня нет, что объясняется отсутствием единой стандартной отчетности и техническими трудностями определения резистентности МБТ. Однако имеются данные о том, что в разных регионах Украины частота первичной резистентности МБТ к АМБП может составлять от 7,0 до 20,0%, вторичной – достигать 75,0% [6].
Итак, актуальность и высокая медико-социальная значимость лекарственной устойчивости туберкулеза легких к химиотерапии в Украине сомнений не вызывает. Каковы же механизмы развития химиорезистентности МБТ?
Прежде всего МБТ способны изменять свои свойства, в том числе и чувствительность к лекарственным средствам, под влиянием внешних факторов. Еще одним важным проявлением полиморфизма МБТ является образование L-форм, измененных не только морфологически, но и функционально, что отражается в первую очередь на патогенности и чувствительности к АМБП. L-формы могут появляться при длительной химиотерапии. Несмотря на низкий уровень вирулентности, они сохраняют жизнеспособность и могут реактивироваться и трансформироваться в типичные МБТ, вызывая повышение активности туберкулезного воспаления. Установлен ген, причастный к образованию L-форм МБТ [4]. Таким образом, развитие лекарственной устойчивости МБТ к АМБП ассоциировано со свойством их изменчивости. Однако резистентность к лечению является общебиологической особенностью большинства микроорганизмов. При этом выделяют несколько механизмов развития резистентности бактерий к лекарственным средствам: барьерный механизм, обусловленный изменением проницаемости клеточных мембран бактерий, ферментативная дезактивация лекарственных препаратов (подобная бета-лактамазной), изменение структуры генов и вследствие этого модификация мишеней для АМБП. Что касается МБТ, то они обладают природной устойчивостью к бета-лактамам, тетрациклинам, макролидам. Механизмы развития их резистентности к другим препаратам, как правило, связаны с мутациями в генах, отвечающих за синтез белка-мишени действия препарата, или с образованием метаболитов, инактивирующих лекарственные препараты. Причем эти мутации могут происходить в МБТ до контакта с АМБП, в этом случае патогены оказываются резистентными лишь к какому-то одному препарату (феномен формирования первичной эндогенной спонтанной лекарственной резистентности МБТ). Развитие спонтанных мутаций в пользу резистентности МБТ к нескольким противотуберкулезным препаратам невозможно ввиду отсутствия генов полирезистентности. Но при заражении МБТ с исходной резистентностью к одному из АМБП можно прогнозировать развитие мутаций в пользу резистентности к другим. В связи с этим лечение туберкулеза легких проводится несколькими препаратами с различными механизмами действия на МБТ. В условиях адекватных схем противотуберкулезной терапии (оптимальных комбинаций, доз и режимов) возбудители со спонтанными мутациями опасности не представляют. Неадекватная терапия приводит к селекции и адаптации резистентных мутантов к АМБП. Эти процессы, с одной стороны, при длительном лечении могут привести к необратимой модификации генома МБТ, а с другой – к формированию у МБТ адаптационной зависимости от лекарственных препаратов, проявляющейся более выраженным ростом возбудителя и более яркой клиникой заболевания в условиях лечения этими препаратами. Развитие резистентности МБТ к нескольким препаратам (экзогенной индуцированной лекарственной устойчивости) связано с накоплением мутаций в среде. В основе перекрестной устойчивости МБТ к АМБП также лежат генетические механизмы. На сегодняшний день изучены практически все гены МБТ, осуществляющие контроль за устойчивостью к АМБП [4, 9-16]. Мутации генов МБТ могут вызывать резистентность к любым АМБП, но вероятность ее развития обратно пропорциональна эффективности лекарственного средства: наиболее высокая – к бактериостатическим резервным препаратам (этионамиду, циклосерину и др.), меньшая – к изониазиду, этамбутолу, канамицину, пара-аминосалициловой кислоте, наименьшая – к рифампицину и фторхинолонам, которые обладают высокой бактерицидной активностью.
Источники и пути заражения ХРТБ не отличаются от таковых при туберкулезе, вызванном обычными чувствительными к лекарственным препаратам возбудителями. При аэрогенном заражении достигшие альвеол микобактерии фагоцитируются альвеолярными макрофагами и внутри цитоплазмы заключаются в фагосому, которая сливается с содержащими ферменты лизосомами, образуя фагосомо-лизосомальные комплексы. Действие лизосомальных ферментов и определяет успех организма в борьбе с инфекцией. Однако МБТ, находясь в фагосомах, могут не только сохраняться, но и размножаться (феномен незавершенного фагоцитоза), разрушать макрофаги выделяемыми при разрушении части МБТ веществами. К числу последних относят миколевую кислоту, сульфатиды и др., входящие в состав корд-фактора, который повреждает митохондрии и снижает таким образом энергетический потенциал фагоцитов, провоцирует развитие острого воспалительного процесса, а также иммунодефицита в организме больного и, следовательно, играет ключевую роль в патогенезе туберкулеза [4]. Клиницисту необходимо знать, что лекарственная устойчивость МБТ развивается, как правило, в условиях нарушений механизмов неспецифических и специфических иммунных реакций, то есть наличие ХРТБ ассоциируется с подавлением защитных сил организма больного. Назначение резервных АМБП может подавить резистентные штаммы МБТ, но при этом решающее значение имеют состояние защитных сил макроорганизма и его способность бороться с размножением МБТ [2, 3, 5, 14, 15].
По клиническим проявлениям ХРТБ и туберкулез легких с сохраненной чувствительностью МБТ к АМБП принципиально не отличаются. Но течение ХРТБ в большинстве случаев тяжелее, процесс неуклонно прогрессирует, после снижения бактериовыделения наблюдается его подъем (через 4-5 мес), свидетельствующий о гибели чувствительных к АМБП МБТ и увеличении количества устойчивых к терапии мутировавших МБТ.
До получения результатов микробиологического исследования о наличии лекарственной устойчивости МБТ могут свидетельствовать следующие признаки: проживание в регионах с высокими уровнями распространенности МЛУ, наличие контактов с лицами, страдающими ХРТБ, массивность бактериовыделения, выраженный интоксикационный синдром, снижение массы тела, воспалительные изменения крови, неуклонное прогрессирование туберкулезного процесса, поражение двух и более долей легких, наличие крупных очагов деструкции легочной ткани, развитие таких форм туберкулеза, как казеозная пневмония, фиброзно-кавернозный, диссеминированный туберкулез легких.
К группам повышенного риска развития ХРТБ относятся следующие лица: проживающие в регионах с уровнем первичной МЛУ МБТ более 5% и вторичной МЛУ – более 15%; имеющие контакт с больными, выделяющими устойчивые к АМБП МБТ; содержащиеся в следственных изоляторах, тюрьмах, без определенного места жительства, страдающие алкогольной и наркотической зависимостью; больные с иммунодефицитами, ВИЧ-инфекцией, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом, язвенной болезнью, системной патологией соединительной ткани и др.); больные туберкулезом легких, склонные делать несанкционированные врачом перерывы в лечении; больные с частыми обострениями, хроническим рецидивирующим течением, распространением деструктивных очагов легочной ткани. И наконец, к особенностям течения ХРТБ легких относят более высокую частоту осложнений, наиболее тяжелыми и распространенными среди которых являются кровохарканье и легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, хроническое легочное сердце [4].
Доказано существование прямой взаимосвязи между генотипом возбудителя туберкулеза и тяжестью течения вызванного им заболевания. Наиболее тяжелые формы заболевания развиваются при туберкулезе, вызванном микобактериями штаммов семейства Beijing. МЛУ и ПР обнаруживаются у больных туберкулезом, выделяющих микобактерии этого семейства, в 2 раза чаще, чем у больных, выделяющих МБТ других генотипических вариантов (например, Haarlem). Показатели эффективности химиотерапии (прекращение бактериовыделения, заживление деструктивных изменений) у больных, выделяющих штаммы МБТ с генотипом Beijing, в полтора раза ниже, чем у пациентов с микобактериями других семейств [17].
Примерами служат приведенные ниже клинические случаи.
Клинический пример 1
Больной В., 25 лет, не работает, изменения в легких обнаружены при обращении к врачу в связи с плохим самочувствием 27.08.2014. В анализе мокроты были обнаружены кислотоустойчивые палочки (КУП). Больной госпитализирован в противотуберкулезную больницу. При поступлении в стационар состояние тяжелое, выражены симптомы интоксикации, кашель с мокротой, одышка при незначительной физической нагрузке, высокая температура тела (до 41°С), профузные поты, резкая слабость, адинамия, нарушение сна, потеря аппетита, снижение веса тела до 10 кг за 2 мес. Из анамнеза известно, что больной злоупотребляет алкоголем и не имеет постоянного места жительства.
Аускультативно в легких дыхание жесткое, большое количество сухих и влажных хрипов. ЧДД – 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД – 105/65 мм рт. ст., ЧСС – 92 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень увеличена на 3 см. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.
При исследовании мокроты методом бактериоскопии обнаружены КУП (27.08.2014 и 29.08.2014). По результатам культурального исследования от 27.08.2014 и 29.08.2014 выявлен рост колоний 2+, устойчивых к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, офлоксацину. По результатам генотипирования выявлен штамм семейства Beijing с профилем 42435.
На рентгенограмме и томограмме органов грудной клетки (ОГК) от 27.08.2014 (срез 9 см) в верхних долях легких наблюдается распространенная инфильтрация с множественными полостями распада, в левом легком – диаметром 4,5 см (рис. 1).
У больного диагностирована казеозная пневмония, распространенное поражение легких с многочисленными кавернами, одна из которых больше 4 см в диаметре, выраженные воспалительные изменения в гемограмме. Культуральным методом установлено массивное бактериовыделение, по результатам ТМЧ обнаружена расширенная резистентность МБТ к АМБП (туберкулез с расширенной резистентностью, РРТБ).
Диагноз: РРТБ (29.08.2014) верхних долей легких (казеозная пневмония). Дестр+ МБТ+ М+ К+ Резист І + (H, R, Е, S) Резист ІІ+ (Km, Ofx) Гист 0 Кат. 4 Ког. 3 (2014).
Начато лечение по 4-й категории. На фоне проводимой терапии у больного наблюдалась положительная клинико-рентгенологическая динамика. Через 6 мес на рентгенограмме отмечалос ь значительное рассасывание инфильтрации в обоих легких, заживление нескольких полостей деструкции, но самая большая каверна осталась, ее размеры достигали 5 см (рис. 2). Бактериовыделение не прекратилось, хотя, согласно результатам культурального метода исследования мокроты, удалось добиться снижения массивности бактериовыделения (до 1+). В гемограмме отмечалось снижение СОЭ до 20 мм/ч, лейкоцитов – до 7,6×109/л. Происходило уменьшение явлений интоксикации.
Через год у больного сохранялась положительная клинико-рентгенологическая динамика. При рентгенологическом исследовании выраженное рассасывание инфильтрации в обоих легких, в верхней доле правого легкого тонкостенная каверна диаметром больше 5 см. На этот период пациент уже получал лечение в фазе продолжения, то есть у больного бактериовыделения не наблюдалось (рис. 3).
Этот клинический пример демонстрирует случай ХРТБ легких с характерными для него анамнестическими и клинико-рентгенологическими данными, а также длительным периодом достижения позитивной динамики.
Клинический пример 2
Больной С., 42 года, сантехник. Изменения в легких обнаружены при профилактическом осмотре в поликлинике. Направлен на консультацию в противотуберкулезный диспансер, где дообследован, методом бактериоскопии выявлено бактериовыделение. Госпитализирован в противотуберкулезную больницу. При поступлении в стационар состояние относительно удовлетворительное, жалобы на кашель со скудным выделением слизистой мокроты, повышение температуры тела до субфебрильных цифр по вечерам, общую слабость. Туберкулезный контакт не установлен.
Бактериоскопическое исследование мокроты от 12.05.2014 и 13.05.2014 – МБТ+ (2+). Культуральный метод исследования мокроты от 12.05.2014 выявил рост колоний 2+. Результаты ТМЧ от 15.05.2014 – обнаружена резистентность к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, канамицину. По данным генотипирования больной выделял микобактерии семейства Haarlem (с профилем 31433).
Над легкими рассеянные сухие хрипы, АД – 130/70 мм рт. ст., пульс – 75 в минуту, ритмичный. Тоны сердца звучные, ритмичные, патологические шумы не прослушиваются. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не увеличены.
На рентгенограмме и томограмме (срез 8 см) от 12.05.2014 – в верхней доле правого легкого инфильтративные изменения с участком просветления в центре диаметром 3 см. Слева в нижней части множественные очаговые тени, местами сливного характера (рис. 4).
В общем анализе крови от 12.05.2014 – лейкоцитоз, увеличение СОЭ до 20 мм/ч. Биохимические анализы крови и клинический анализ мочи без патологических изменений.
Диагноз: МРТБ (14.05.2014) легких (инфильтративный) Дестр+ МБТ+ М+ К+ Резист І+ (H, R, E, S) Резист ІІ+ (Km) Гист 0 Кат. 4.
Начато лечение по 4-й категории. На фоне проводимой терапии через 2 мес у больного наблюдалась положительная клинико-рентгенологическая динамика в виде исчезновения жалоб, снижения температуры тела, уменьшения количества хрипов, уменьшения полости деструкции в верхней доле правого легкого и частичного рассасывания очаговых изменений в нижней доле левого легкого (рис. 5).
В мокроте бактериоскопическим и культуральным методами через 2 мес лечения МБТ не найдены. В гемограмме отмечалось снижение СОЭ до 10 мм/ч, лейкоцитов – до 6,6×109/л. 
Происходило уменьшение интоксикационных явлений. Через 6 мес лечения сохранялась положительная рентгенологическая динамика в виде уменьшения полости деструкции в верхней доле правого легкого и дальнейшего уменьшения очаговых теней в нижней доле левого легкого (рис. 6).
Через 8 мес терапии больной переведен на следующий этап лечения.
У больного с генотипом МБТ семейства Haarlem был диагностирован мультирезистентный туберкулез легких с распространенными изменениями в легочной ткани. Адекватная химиотерапия позволила достичь положительной клинико-рентгенологической динамики через 6 мес.
Таким образом, сегодня ХРБТ является важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения в целом. Неуклонное увеличение количества больных ХРТБ требует от врача любой специальности знаний вопросов эпидемиологии и диагностики этого прогностически неблагоприятного варианта заболевания.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (400), лютий 2017 р.