5 лютого, 2017

Бронхообструктивні захворювання: особливості терапії у пацієнтів із супутньою патологією

Автори:

М.М. Островський, Л.І. Конопкіна, Ю.М. Мостовой

За матеріалами Х Національного астма-конгресу

З одного боку, у арсеналі лікаря є достатньо ефективних симптоматичних та патогенетичних препаратів для лікування бронхіальної астми (БА) та хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), а з іншого – контроль БА та результати лікування ХОЗЛ все ще залишаються незадовільними. Ситуація ще більше ускладнюється за наявності у пацієнта супутньої патології, адже лікарі побоюються проводити адекватну терапію БА та ХОЗЛ у зв’язку з підвищенням ризику небажаних явищ та взаємодії ліків.
Як покращити контроль БА та прогноз при ХОЗЛ, особливо у такої непростої категорії хворих?
Відповідь на це запитання змогли отримати учасники Х Національного астма-конгресу.

Основні принципи лікування бронхообструктивної патології висвітлив у своїй доповіді завідувач кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Микола Миколайович Островський.

Він нагадав, що в основі розвитку хронічних бронхообструктивних захворювань (БА і ХОЗЛ) лежать два ключових патофізіологічних явища – хронічне запалення і бронхоконстрикція, на ліквідування яких і направлене лікування цих захворювань.

Так, основою терапії БА є інгаляційні кортикостероїди, що пригнічують хронічне алергічне запалення й тим самим усувають симптоми і покращують показники функції легень. Більше того, за даними Suissa і співавт. (2000), ІКС суттєво знижують ризик летальних наслідків від астми. В керівництві GINA зазначається, що пацієнти із загостреннями БА, що не приймають ІКС базисно, мають більш виразне падіння функції легень, ніж ті, що отримують ІКС. Повна відміна ІКС у дорослих пацієнтів не рекомендована через ризик розвитку загострень (рівень доказовості А).

На більшості кроків алгоритму лікування астми, запропонованому експертами GINA, ІКС використовують у комбінації з іншими препаратами, у першу чергу з β₂-агоністами тривалої дії. За необхідності поєднаної терапії найкраще використовувати фіксовані комбінації, серед яких, на думку доповідача, особливої уваги заслуговує Симбікорт. Цей препарат має досить суттєві переваги порівняно з іншими подібними лікарськими засобами.

Так, будесонід, що входить до складу Симбікорту, характеризується значно вищою розчинністю у воді, ніж інші ІКС (беклометазон, флутиказон). Завдяки цьому будесонід набагато швидше проникає через бронхіальний слиз до клітин-мішеней, забезпечуючи швидкий ефект.

Другий компонент Симбікорту – формотерол – також діє швидко, ефект розвивається вже за кільках хвилин після інгаляції. Отже, формотерол водночас є бронхолітиком швидкої (як сальбутамол) та тривалої (як сальметерол) дії. Завдяки цим властивостям Симбікорт може використовуватись і як базисна терапія, і як терапія на вимогу з метою усунення симптомів.

Такий режим використання Симбікорту має назву SMART і забезпечує не тільки зручність для пацієнта, якому не потрібні два окремі інгалятори, але й додаткову профілактику загострень за рахунок збільшення дози ІКС. Так, при появі перших симптомів загострення пацієнт використовує додаткові дози Симбікорту, зазвичай одну інгаляцію (можливо до 8 інгаляцій на добу без необхідності звернення до лікаря). При цьому пацієнт отримує водночас не тільки бронхолітик, а й ІКС. Це дозволяє більш потужно впливати на запалення з самого початку посилення симптомів, зменшити чи взагалі попередити прогресування симптомів та уникнути загострення.

Згідно з результатами клінічних досліджень режим SMART порівняно з найкращими стандартними призначеннями характеризується:

більш демонстративним регресом клінічних симптомів;
зниженням частоти тяжких загострень;
поліпшенням контролю астми;
зменшенням загального «навантаження» ІКС.

В патогенезі ХОЗЛ хронічне запалення також відіграє ключову роль, особливо посилюється під час загострень й наростає по мірі прогресування хвороби. Згідно з сучасними рекомендаціями GOLD основу терапії ХОЗЛ складають бронхолітики тривалої дії, до яких у пацієнтів груп C і D (з високим ризиком загострень) додають ІКС.

Зазвичай запальний процес при ХОЗЛ є переважно нейтрофільним, але може мати і виражений еозинофільний компонент. Еозинофіли в мокроті у хворих на ХОЗЛ виявляють приблизно в третині випадків, а не лише у пацієнтів з перехресним синдромом БА-ХОЗЛ, отже, вони не обов’язково є атрибутом атопії. У хворих з ХОЗЛ із високим вмістом еозинофілів в мокроті (більше 3%) ІКС особливо ефективні, тоді як на нейтрофільне запалення вони впливають менше. Але цікаво, що бронхолітик формотерол здатний ефективно впливати і на нейтрофіли, зменшуючи їх кількість в дихальних шляхах (K. Maneechotesuwan et al., 2005), посилюючи тим самим протизапальний ефект ІКС.

Додаткові переваги комбінація будесоніду та формотеролу має у курців із ХОЗЛ. У цієї категорії пацієнтів рецептори глюкокортикостероїдів піддаються фосфорилюванню, тому відповідь на ІКС істотно зменшується. Формотерол запобігає фосфорилюванню рецепторів, дозволяючи досягти кращого лікувального ефекту при застосуванні нижчих доз ІКС (N. Mercado et al., 2011).

Й нарешті, Симбікорт має ще одну важливу перевагу – унікальний доставковий пристрій Турбухалер, розроблений для забезпечення високого ступеня легеневої депозиції. Конструкція інгалятора забезпечує ефективну доставку препарату навіть при мінімальній швидкості вдиху (від 30 л/хв), а часточки аерозолю мають оптимальний аеродинамічний розмір (2-4 мкм) для досягнення найдрібніших бронхів.

На завершення своєї доповіді професор М.М. Островський згадав соціальну програму компанії «Терапія+», що підвищує економічну доступність Симбікорту й дає можливість більшій кількості пацієнтів отримати сучасну ефективну терапію БА та ХОЗЛ.

Особливостям лікування хворих з бронхообструктивними захворюваннями у поєднанні з ожирінням і цукровим діабетом (ЦД) була присвячена доповідь професора кафедри внутрішньої медицини № 1 ДУ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктора медичних наук Людмили Іванівни Конопкіної.

Вона розповіла, що в керівництві GINA-2016 наведено перелік супутніх захворювань, які здатні настілки сильно впливати на перебіг БА, що її базисне лікування стає неефективним: риніти/риносинусити, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), синдром нічного апное, ЦД та ожиріння. Ці захворювання/стани значно посилюють симптоми БА та негативно впливають на якість життя, тому потребують максимально раннього виявлення та лікування.

Така патологія, як ЦД, може не тільки погіршувати перебіг, але й підвищувати ризик розвитку бронхолегенової патології, що з’ясували американські дослідники (S.F. Ehrlich et al., 2010). В своє масштабне ретроспективне дослідження вони включили майже 2 млн осіб із захворюванням нижніх дихальних шляхів із середнім періодом спостереження 10 років. Було встановлено, що наявність ЦД підвищує ризик розвитку пневмонії в 2,5 рази, БА – в 2 рази, ХОЗЛ та пневмофіброзу – в 1,5 рази, не впливаючи тільки на частоту раку легень. Підвищення рівня глікованого гемоглобіну пропорційно підвищувало ризик ХОЗЛ та пневмонії (але не БА).

Доповідач нагадала, що ЦД – це досить гетерогенне захворювання, що включає відмінні між собою за причинами та механізмами розвитку захворювання – ЦД 1 типу, ЦД 2 типу, вторинний ЦД тощо.

Хоча ЦД 1 типу вважається Th1-опосередкованим аутоімунним захворюванням, а БА, як і інші атопічні стани, Th2-опосередкованим, між ними, як не дивно, виявлено сильний позитивний зв’язок на популяційному рівні. Пацієнти з ЦД 1 типу частіше хворіють на БА, а у разі поєднаної патології важче досягти контролю обох захворювань.

Особливий вид ЦД у хворих на БА – стероїдний діабет. У розвинених країнах світу, де пацієнти з БА для базисної терапії використовують ІКС, а не системні кортикостероїди, це велика рідкість. Однак на пострадянському просторі та в країнах, що розвиваються, випадки стероїдного діабету ще зустрічаються.

Між БА та ЦД 2 типу прямого патогенетичного зв’язку немає, але вважається що їх пов’язують ожиріння і системне запалення. У вітчизняному дослідженні, проведеному Т.О. Перцевою і співавт., було встановлено, що надлишкова маса тіла підвищує ризик розвитку гіперреактивності бронхів в 2 рази, ожиріння – в 2,7 раза. При однаковій тяжкості БА для досягнення контролю пацієнти з ожирінням потребували більш високих доз ІКС, аніж пацієнти з нормальною вагою. Та навіть незважаючи на більш високі дози ІКС в групі осіб із ожирінням, частота загострень була вищою й зростала більш швидкими темпами. Ожиріння може впливати на ризик розвитку та тяжкість перебігу БА кількома шляхами: через системне запалення, підвищене навантаження на грудну клітку, збільшення легеневого об’єму крові, вентиляційно-перфузійну невідповідність, підвищення ризику ГЕРХ.

Серед особливостей лікування пацієнтів з БА у поєднанні з ЦД та ожирінням професор Л.І. Конопкіна назвала необхідність нормалізації маси тіла, що сприятиме зменшенню симптомів БА і потреби в лікуванні, та більш жорсткі вимоги до безпеки базисної і невідкладної терапії. У таких пацієнтів слід за можливості уникати застосування системних кортикостероїдів, що посилюють глюконеогенез та можуть погіршувати контроль діабету. Натомість ІКС не мають значних системних ефектів, у тому числі помітного впливу на вуглеводний обмін, а більш безпечним їх представником визнано будесонід. Важливо, що цей ІКС не викликає ожиріння.

Говорячи про бронхолітики, слід пам’ятати про здатність сальбутамолу підвищувати рівень глюкози крові та ризик розвитку кетоацидозу у хворих на ЦД. Найбільш безпечним з цієї точки зори є формотерол. Є також дані про те, що формотерол здатний попереджувати нічну гіпоглікемію у хворих на ЦД 1 типу, не викликаючи ранкової гіперглікемії (R.D. Belfort-DeAguiar et al., 2015).

Комбінова терапія Симбікортом у пацієнтів з БА та ожирінням більш виражено покращує показники функції легень, ніж монотерапія будесонідом (R. Brown et al., 2011), а найбільш зручним для пацієнта та ефективним з позицій покращення контролю та скорочення ризику загострень є використання Симбікорту у режимі SMART.

Другу частину доповіді професор Л.І. Конопкіна присвятила зв’язку ЦД і ожиріння з ХОЗЛ. Вище вже наводились дані про те, що ЦД підвищує ризик розвитку ХОЗЛ й вірогідно опосередковується системним запаленням. Але і ХОЗЛ, в свою чергу, підвищує ризик розвитку ЦД в 1,4-2 рази. Науковці вважають, одним з можливих механізмів такого зв’язку куріння та оксидативний стрес, що сприяють накопиченню вісцерального жиру та формуванню інсулінорезистентності. Певна роль відводиться також хронічній гіпоксії, що підвищує потребу тканин у глюкозі і в той же час знижує їх чутливість до інсуліну.

Обов’язково слід враховувати, що коморбідність ЦД та ХОЗЛ значно погіршує перебіг обох захворювань. Так, за наявності ЦД більш швидкими темпами знижується функція зовнішнього дихання (за рахунок рестриктивного компоненту – мікроангіопатії та потовщення базальної мембрани) і маси дихальної мускулатури (адже інсулін – важливий анаболічний гормон). У таких пацієнтів вища частота (2,4 vs 0,7 на рік) та більша тривалість загострень. Їх частіше госпіталізують через загострення, викликані грамнегативною флорою. У 50% госпіталізованих із загостренням ХОЗЛ має місце декомпенсація ЦД.

Особливості лікування хворих на ЦД та ХОЗЛ схожі з описаними вище для БА. Зокрема, відомо, що системні кортикостероїди навіть при використанні коротким курсом (при загостренні ХОЗЛ) підвищують ризик гіперглікемії у 5 разів, а при тривалому застосуванні знижують толерантність до глюкози. Відносно впливу ІКС на контроль ЦД, то в цілому вони характеризуються непоганим профілем безпеки. Є дані про незначне підвищення рівня глікованого гемоглобіну у короткостроковій перспективі при використанні флутиказону порівняно з монтелукастом, але без суттєвого впливу на глікемічний контроль порівняно з базовим рівнем (J.L. Faul et al., 2009). За даними аналізу P.M. O’Byrne і співавт. (2012), що включив кілька десятків подвійних сліпих контрольованих досліджень, використання будесоніду (у тому числі в комбінації з формотеролом) у пацієнтів з астмою або ХОЗЛ не призводить до підвищення ризику розвитку ЦД чи гіперглікемії.

У висновках своєї доповіді професор Л.І. Конопкіна підкреслила, що хворих на БА чи ХОЗЛ, що мають супутні ЦД або ожиріння, лікувати можна і потрібно. Як і в інших пацієнтів, основою терапії є ІКС та β₂-агоністи тривалої дії, при цьому ефективним та безпечним вибором може бути Симбікорт, зокрема у режимі SMART при БА.

Тему коморбідності продовжив завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Юрій Михайлович Мостовой. Його доповідь традиційно мала інтригуючу та креативну назву: «Астма – серце – судини: нелюбовний трикутник».

Чимало даних свідчать про те, що БА, особливо при неконтрольованому перебігу, пов’язана з підвищеним ризиком розвитку низки серцево-судинних захворювань. Так, M. Cazzola і співавт. (2011) встановили, що у пацієнтів з БА частіше зустрічається ішемічна хвороба серця та серцева недостатність (найсильніший кореляційний зв’язок), а також артеріальна гіпертензія, порушення ритму, тромбоемолічні ускладнення та інша кардіоваскулярна патологія.

Негативний вплив на серце та судини при БА чинять одразу кілька факторів – хронічне системне запалення, гіпоксемія, гіпокаліємія, фармакотерапія (перш за все – β₂-агоністи короткої дії). Найбільш виражена їх несприятлива дія спостерігається при поганому контролі БА та загостреннях. Отже, для мінімізації майбутніх кардіоваскулярних ризиків необхідне досягнення максимального контролю над перебігом астми за допомогою адекватної базисної терапії.

На особливу увагу клініцистів, з точки зору досягнення контролю над перебігом астми, на думку професора Ю.М. Мостового, заслуговує використання препарату Симбікорт у режимі SMART. В цілому цей препарат має величезну доказову базу ефективності та безпеки, що включає сьогодні 166 досліджень, проведених з різними контингентами хворих (з БА, з ХОЗЛ, дітей, осіб похилого віку тощо) та з різними режимами застосування Симбікорту (традиційного – базисного та SMART).

Щодо режиму SMART встановлено, що порівняно із стандартними призначеннями він забезпечує зниження частоти тяжких загострень на 15%, збільшення шансів на досягнення контролю на 29%, скорочення ризику неконтрольованого перебігу астми на 19%, зменшення стероїдного навантаження на 27%. Згідно з сучасними рекомендаціями Симбікорт Турбухалер у режимі SMART належить до терапії першого вибору на сходинках 3, 4 і 5 в лікуванні БА.

Найбільші побоювання відносно кардіоваскулярних небажаних явищ при терапії БА та ХОЗЛ зазвичай пов’язані із β₂-агоністами. Зокрема, є переконливі дані про те, що надмірне використання β₂-агоністів короткої дії може навіть підвищувати ризик інфаркту міокарда та порушень серцевого ритму. Але чи є безпечними β₂-агоністи тривалої дії? У проспективному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні S.C. Campbell і співавт. (2007) досліджувалась серцево-судинна безпека формотеролу у 204 пацієнтів із ХОЗЛ. Окрім реєстрації небажаних явищ всім пацієнтам проводили холтерівський моніторинг через 2 і 8 тижнів лікування. Між групами формотеролу та плацебо не було виявлено суттєвих відмінностей за частотою побічних явищ, у тому числі порушень серцевого ритму. Це спостереження підтверджується і даними R. Dahl і співавт. (2000).

Щодо впливу ІКС на перебіг серцево-судинних захворювань, то клінічні дослідження демонструють не тільки безпеку, але навіть і позитивний ефект. Так, наприклад, в дослідженні INSPIRE тривалий прийом комбінації ІКС та β₂-агоністу тривалої дії привів до зниження частоти кардіальних небажаних явищ на 31% і загальної смертності на 56% порівняно із монотерапією тіотропієм. В дослідженні EUROSCOP застосування будесоніду протягом 3 років асоціювалося зі зменшенням числа ішемічних коронарних подій на 43%.

Ще однією проблемою, тісно пов’язаною із коморбідністю, є взаємодія ліків. У своїй доповіді професор Ю.М. Мостовой зупинився на основних аспектах вибору серцево-судинних препаратів для пацієнтів з БА. Він зазначив, що для лікування артеріальної гіпертензії хворих із БА препаратами вибору можуть бути антагоністи кальцію, адже поряд із здатністю розширювати артерії великого кола кровообігу вони також мають властивості бронходилататорів, покращуючи вентиляцію легень. Симбікорт не має клінічно-значущої взаємодії із антагоністами кальцію, призначення можливе під наглядом лікаря.

До теперішнього часу немає даних про прямий вплив терапевтичних доз інгібіторів АПФ на перфузію і вентиляцію легень, незважаючи на доведену участь легень у синтезі АПФ. Але слід пам’ятати про ризик такого побічного явища інгібіторів АПФ, як кашель. Він не погіршує функцію зовнішнього дихання, але може суттєво знижувати якість життя пацієнта. Симбікорт не має клінічно-значущої взаємодії із інгібіторами АПФ.

Більшість β-блокаторів протипоказані при БА, у тому числі такі кардіоселективні, як небіволол. Бісопролол протипоказаний при БА тяжкого перебігу. Метопрололу сукцинат можна з обережністю використовувати при БА, але за умови одночасного проведення адекватної бронхолітичної терапії (може знадобитись підвищення дози інгаляційних β₂-агоністів). Кардіоселективні β₂-блокатори можуть послабляти дію формотеролу, призначення можливе під наглядом лікаря. Для сартанів та статинів, зокрема розувостатину, не виявлено клінічно-значущих взаємодій із Симбікортом і негативного впливу цих препаратів на перебіг БА.

Можливе при астмі і застосування антиагрегантів (під наглядом лікаря), але слід пам’ятати про можливість БА, спричиненої саліцилатами. Симбікорт може підвищувати рівень/ефект клопідогрелю через влив на активність ферменту CYP3F4.9, отже, необхідний контроль лікаря та, можливо, корекція дози антиагреганту. З тікагрелором взаємодія відсутня.

Завершуючи свій виступ, професор Ю.М. Мостовой зробив наступні висновки:

неконтрольований перебіг БА негативно впливає на серцево-судинну систему, що призводить до підвищення ризику кардіоваскулярних ускладнень;
ефективний контроль над перебігом БА здатний попередити формування у цих пацієнтів ускладнень з боку серцево-судинної системи;
Симбікорт – високоефективний препарат для базисної терапії БА та усунення симптомів (за потребою), має доказову кардіоваскулярну безпеку та сумісний із більшістю препаратів для лікування серцево-судинних захворювань.

Підготувала Наталя Міщенко

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (36), грудень 2016 р.