Эволюция базисной терапии бронхиальной астмы и ХОЗЛ

05.02.2017

По материалам 26-го конгресса Европейского респираторного общества,
3-7 сентября, г. Лондон, Великобритания

3426-й конгресс Европейского респираторного общества (ERS) стал значимым глобальным событием для респираторной медицины. Учитывая масштабность мероприятия (количество делегатов в этом году превысило 20 тыс.), в качестве площадки для его проведения был выбран London Excel – один из крупнейших выставочных центров Великобритании.

Пульмонология является одним из приоритетных направлений научно-исследовательской работы немецкой фармацевтической компании Boehringer Ingelheim. На ERS-2016 при поддержке Boehringer Ingelheim прошли симпозиумы, на которых были представлены новейшие достижения в ведении хронической бронхообструктивной патологии – бронхиальной астмы (БА) и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Профессор Сорен Педерсен (Дания) рассказал о важных изменениях в рекомендациях по ведению БА Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA), касающихся фармакотерапии. В частности, новыми препаратами, рекомендуемыми на шаге 5, стали омализумаб и меполизумаб. В GINA-2015 на шаге 5 тиотропия бромид наравне с оральными кортикостероидами рекомендовался в качестве «других возможных контролирующих препаратов»; в GINA-2016 статус тиотропия на этом шаге был повышен до «предпочтительного контролирующего препарата» (рис.). Кроме того, тиотропий теперь рекомендуется для применения у детей в возрасте 12 лет и старше (прим. ред. – в Украине лекарственный препарат Спирива Респимат пока разрешён к применению только с 18 лет).

34-р

По словам докладчика, уже получены данные об эффективности и безопасности тиотропия и у детей в возрасте до 11 лет. Так, результаты исследования CanoTinA-asthma показали, что назначение тиотропия Респимат в качестве дополнительной терапии детям в возрасте от 6 до 11 лет, которые уже используют ингаляционные кортикостероиды (ИКС) или же сочетают ИКС с другими лекарственными средствами для поддерживающей терапии астмы, значительно улучшает легочную функцию. При этом безопасность и переносимость тиотропия Респимат были сопоставимы с таковыми показателями плацебо. Кроме того, новый post-hoc анализ исследования NinoTinA-asthma свидетельствует о том, что эффективность и безопасность тиотропия Респимат у детей в возрасте от 1 года до 5 лет при добавлении его к поддерживающей терапии сравним с соответствующими показателями, зафиксированными у более старших детей и у взрослых.

ABF150929_0072

О значимости обострений ХОЗЛ для прогноза и способах их профилактики рассказал профессор Гарвардского Университета, доктор Бартоломе Селли (США).

В соответствии с определением Американского торакального общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS) обострение – это событие в течении заболевания, характеризующееся острым изменением имеющихся у пациента одышки, кашля и/или отделения мокроты по сравнению с обычным уровнем, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и является основанием для изменения плановой терапии.

Похожее определение дает GOLD (2013): «острое событие, характеризующееся усугублением симптомов пациента, выходящее за рамки ежедневных колебаний и требующее изменения лечения».

Согласно Национальному институту клинического мастерства Великобритании (NICE) под обострением следует понимать ухудшение симптомов, превышающее обычную вариабельность, имеющее острое начало и часто требующее модификации терапии; указывается, что основными симптомами обострения являются усугубление одышки, повышение продукции мокроты и изменение ее цвета.

Проблема всех вышеуказанных определений состоит в том, что они не учитывают синдромы ХОЗЛ, как это имеет место, например, при классификации ишемической болезни сердца (табл. 1).

34-т

В проспективном исследовании J.J. Soler-Cataluna и соавт. (2005) была показана четкая взаимосвязь между количеством обострений ХОЗЛ и выживаемостью пациентов. Исследование этой зависимости у 604 пациентов показало, что у больных ХОЗЛ без серьезных обострений выживаемость в течение 5 лет достигала около 70%, при возникновении 1-2 обострений этот показатель снижался до 50%, а при наличии 3-4 обострений составил только 25%.

Влиянию частоты обострений на течение ХОЗЛ было посвящено крупное популяционное исследование S. Suissa и соавт. (2012). Общая выборка включила 73 106 пациентов, период наблюдения составил 17 лет. Было установлено, что риск развития последующего обострения значительно возрастал с каждым новым обострением – от 3-кратного после второго перенесенного обострения до 24-кратного после десятого обострения по сравнению с риском после первого обострения. В свою очередь, риск летального исхода возрастал по мере увеличения числа перенесенных обострений: после второго тяжелого обострения ХОЗЛ летальность была в 1,9 раза выше, чем после первого обострения, а после десятого обострения – в 4,5 раза выше. Летальность после тяжелого обострения ХОЗЛ была максимальной (40 случаев на 10 тыс. пациентов в день) в течение первой недели после поступления пациентов в стационар и постепенно снижалась в течение последующих трех месяцев (до пяти случаев на 10 тыс. пациентов в день).

34-2

В руководстве по профилактике обострений ХОЗЛ Американской коллегии торакальных врачей и Канадского торакального общества (ACCP/CTS, 2015) указывается, что частоту обострений снижают: вакцинация против гриппа и пневмококка, отказ от курения, легочная реабилитация, обучение пациентов, длительнодействующие β2-агонисты (ДДБА) vs короткодействующих β2-агонистов, длительнодействующие антагонисты мускариновых рецепторов (ДДАМ) vs плацебо, ДДАМ vs ДДБА, макролиды vs плацебо, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 vs плацебо, ацетилцистеин vs плацебо, ИКС/ДДБА vs плацебо и ИКС/ДДБА vs антагонистов лейкотриенов. Эти стратегии нацелены на два ключевых патогенетических фактора ХОЗЛ: воспаление и нарушенную механику дыхания.

Роль ДДАМ в профилактике обострений ХОЗЛ была продемонстрирована в масштабном 4-летнем исследовании UPLIFT, в котором тиотропий снижал риск обострений в целом на 14% и также на 14% – риск обострений, требовавших госпитализации. Кроме того, терапия тиотропием статистически значимо снижала общую смертность на 16%.

В других исследованиях тиотропий показал преимущество в снижении частоты тяжелых обострений над гликопирронием (исследование SPARK), индакатеролом (INVIGORATE), салметеролом (POET-COPD), комбинацией гликопирроний/индакатерол (SPARK) и флутиказон/салметерол (INSPIRE).

По сравнению с монотерапией ДДБА комбинированные препараты ИКС/ДДБА в большей степени снижают риск обострений, однако они не влияют на смертность и частоту госпитализаций и к тому же повышают риск развития пневмонии.

Таким образом, обострения ХОЗЛ, развивающиеся вследствие усугубления локального и системного воспаления, повышают респираторную нагрузку и без того дисфункциональной дыхательной системы. Центральным клиническим событием обострения является повышение респираторного драйва и частоты дыхания с увеличением гиперинфляции и одышки, и главная задача лечения обострения состоит в том, чтобы разорвать этот порочный круг. Для профилактики обострений следует использовать мультидисциплинарный подход (табл. 2), обязательно включающий бронходилататоры.

34-тт

О поддерживающей терапии ХОЗЛ рассказал профессор Университета Ливерпуля (Великобритания), доктор Питер Каверли. По его словам, на сегодня в ведении ХОЗЛ стоят два важных вопроса: какие пациенты должны получать ИКС и какой препарат следует использовать для стандартной бронходилатационной терапии.

Проблемой при назначении ИКС пациентам с ХОЗЛ является повышение риска пневмонии. Например, в исследовании M.T. Dransfield и соавт. (2013) комбинация вилантерол/флутиказона фуроат ассоциировалась с двукратным увеличением частоты развития пневмонии по сравнению с монотерапией вилантеролом, при этом наблюдалось дозозависимое повышение риска фатальной пневмонии в группах более высоких доз флутиказона. В то же время в исследовании WISDOM ступенчатая, в течение 3 месяцев, отмена ИКС с сохранением терапии салметеролом и тиотропием не выявила большей частоты обострений у пациентов с тяжелым и среднетяжелым ХОЗЛ по сравнению с продолжением терапии ИКС.

Тем не менее существует небольшая подгруппа пациентов с ХОЗЛ, которые могут получить пользу от назначения ИКС, – это больные с повышенной эозинофилией мокроты (≥300 клеток/мкл) и ≥2 обострениями за прошлый год (P.M.A. Caverley, 2016).  У таких пациентов ИКС при регулярном использовании снижают частоту среднетяжелых и тяжелых обострений, однако их влияние на другие значимые клинические исходы является сомнительным. Альтернативой ИКС может быть поддерживающая терапия двумя бронходилататорами.

Как известно, сниженный уровень физической активности у пациентов с ХОЗЛ является достоверным предиктором ухудшения заболевания и риска смерти. В исследовании III фазы PHYSACTO после 8 нед лечения препаратом Spiolto (тиотропий/олодатерол) Respimat в сочетании с программой тренировок у пациентов с тяжелым и среднетяжелым ХОЗЛ значительно уменьшилась выраженность одышки и на 45,8% улучшилась переносимость физических нагрузок по сравнению с группой плацебо (р<0,001).

CrscSJkWIAA2bG5

Краткий обзор фармакологических аспектов ведения терапии ХОЗЛ сделал профессор Кай-Майкл Бех (Германия). По его словам, в настоящее время основу поддерживающей терапии ХОЗЛ составляют бронходилататоры – ДДБА и ДДАМ. Эти препараты отличаются высокой безопасностью и клинической эффективностью.

Сравнительной оценке эффективности и безопасности ДДБА и ДДАМ было посвящено исследование POET-COPD. На протяжении 1 года пациенты с ХОЗЛ II-IV стадии по GOLD (от средней тяжести до очень тяжелого течения) получали тиотропий (Спирива) или салметерол.

Ключевым результатом исследования POET-COPD стало доказательство того, что тиотропий значительно отдалял время до первого обострения ХОЗЛ (первичная конечная точка): снижение риска составило 17% в пользу тиотропия. В отношении времени до первого тяжелого обострения ХОЗЛ преимущество тиотропия составило 28%. Кроме того, был подтвержден благоприятный профиль безопасности тиотропия, о чем свидетельствовало снижение общей смертности на 19% и значительно более низкая частота досрочного прекращения лечения в группе тиотропия по сравнению с группой салметерола.

Более низкая эффективность ДДБА в отношении профилактики обострений ХОЗЛ может быть обусловлена зависимостью их эффекта от полиморфизмов гена ADRB2, кодирующего β2-адренорецептор. В частности, K.F. Rabe и соавт. установили, что у пациентов с полиморфизмами Gly16Gly и Arg16Gly вероятность обострения значительно выше, чем у больных с полиморфизмом Arg16Arg. В отличие от ДДБА тиотропий и ДДАМ демонстрируют стабильную эффективность независимо от генетического профиля пациентов.

IMG_5289Роль ДДАМ как основы поддерживающей терапии ХОЗЛ была продемонстрирована в крупнейшем исследовании UPLIFT. После 48 нед терапии тиотропия бромидом (Спирива) наблюдалось снижение общей смертности на 11%, снижение кардиоваскулярной и респираторной заболеваемости. Наиболее выраженное замедление снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при лечении тиотропием наблюдалось у пациентов с II стадией ХОЗЛ по GOLD (–12%; р=0,024), у больных, ранее не получавших поддерживающей терапии (–20%; р=0,026), и у пациентов в возрасте до 50 лет (–34%; р=0,01).

По мнению профессора Беха, алгоритм фармакотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом ХОЗЛ должен выглядеть следующим образом. В качестве стартового лечения всем пациентам следует назначить поддерживающую терапию ДДАМ (например, тиотропий). При недостаточном контроле симптомов и/или обострениях следующим шагом является комбинированная терапия ДДАМ + ДДБА или ДДАМ + ИКС/ДДБА. Комбинация ИКС/ДДБА может быть показана во 2-й линии терапии небольшой подгруппе пациентов с неконтролируемым заболеванием и повышенной эозинофилией мокроты.

Доклад профессора Оксфордского Университета, доктора Ричарда Рассела (Великобритания) был посвящен значимости выбора ингалятора для пациентов с ХОЗЛ. Он отметил, что необходимым условием эффективного ведения ХОЗЛ является приверженность пациентов к соблюдению врачебных рекомендаций. Это относится не только к лекарственным препаратам, но и к образу жизни (диета, физические нагрузки), вакцинациям, легочной реабилитации, отказу от курения и т.д.

Вопрос приверженности пациентов к терапии требует комплексного подхода. Если ранее считалось, что активным участником лечебного процесса является врач, а пациенту отводилась второстепенная роль, то сегодня такой подход больше не является эффективным. Понятие приверженности больного к терапии также претерпело изменения: ранее использовали термин compliance, под которым понимали желание пациента следовать выбранному курсу терапии, теперь предполагается более активная позиция больного, что выражается термином adherence, подразумевающим сочетание комплайенса и четкого соблюдения пациентом врачебных назначений, осознания последствий отказа от терапии.

В многочисленных исследованиях, проведенных начиная с 1980-х годов и до сегодняшних дней, было продемонстрировано, что пациенты с хронической легочной патологией отличаются низкой приверженностью к лечению. В частности, врачебные рекомендации соблюдают всего 40% больных, и 50-60% пациентов используют ингаляторы неэффективно. В реальной клинической практике эти цифры, очевидно, еще более удручающие.

Основными факторами, негативно влияющими на приверженность к терапии, являются недостаточная информированность пациента, сложность схем лечения и полипрагмазия, страх побочных эффектов, переносимость и стоимость препаратов.

У пациентов с обструктивными заболеваниями легких важнейшим фактором, определяющим приверженность к лечению и его эффективность, является выбор доставочного устройства – ингалятора. При БА и ХОЗЛ способность пациента правильно применять ингалятор достоверно коррелирует с риском госпитализации, особенно при переходе на другой препарат (O. Turan et al., 2016). В то же время в клиниках, в которых больных обучают правильной технике ингаляции, регистрируется снижение частоты госпитализаций и обострений ХОЗЛ (C. Xin et al., 2016).

Для пациента значимыми факторами при выборе ингалятора являются легкость и комфорт в использовании, ощущаемый эффект, портативность, стоимость, наличие индикатора принятой дозы и возможность контроля оставшихся доз.

На правильность использования ингалятора влияют тяжесть заболевания пациента, сопутствующая патология (физические ограничения, расстройства памяти и т.д.), способность выполнить технику ингаляции и опыт применения конкретного устройства. В свою очередь, факторы, связанные с ингалятором, включают скорость потока и размер частиц препарата, форму мундштука, непосредственные побочные эффекты, ощущаемые пациентом (вкус, болезненность, высыпания в ротовой полости), а также количество необходимых шагов. Например, при использовании дозированных аэрозольных ингаляторов больной должен выполнить 10 шагов: снять колпачок, хорошо встряхнуть баллон, держать баллон вертикально, свободно выдохнуть, поместить мундштук в рот, привести в действие устройство в момент начала вдоха, медленно и глубоко вдохнуть, задержать дыхание по крайней мере на 10 с, медленно выдохнуть. Для сравнения, современный ингалятор Respimat требует всего трех шагов: повернуть прозрачное основание, снять колпачок и нажать кнопку.

Чтобы помочь пациенту с БА или ХОЗЛ правильно выбрать препарат и, соответственно, доставочное устройство, врач сам должен досконально знать, как использовать разные типы ингаляторов, то есть выступать экспертом в данном вопросе. Тем не менее исследования показывают, что 85,8% пульмонологов не имеют адекватных знаний об ингаляторах и только 28% проверяют технику ингаляции при переводе на новый препарат (V. Plaza et al., 2012).

Эффективность ингаляционной терапии определяется депозицией препарата в легких, которая, в свою очередь, зависит от ограничения воздушного потока. Среди наиболее часто используемых доставочных устройств (Respimat, Turbohaler, Ellipta, Genuair, Diskus, Breezhaler) ингалятор Respimat имеет самую низкую рекомендованную скорость воздушного потока (30 л/мин), благодаря чему со стороны пациента требуется минимальное инспираторное усилие. За счет малого размера частиц (1-5 мкм) и медленной ингаляции Respimat по сравнению с дозированными ингаляторами под давлением обеспечивает более эффективную легочную депозицию дозы препарата (53 vs 21% соответственно) (P. Brand et al., 2008).

Таким образом, при лечении БА и ХОЗЛ выбор доставочного устройства является не менее важным, чем выбор препарата. Этот выбор должен сделать не врач, а пациент при всесторонней помощи и поддержке врача. Следует проверять технику использования ингалятора при каждом визите пациента и помнить о том, что «самый дорогой» ингалятор – не тот, который стоит больше, а тот, который неправильно используется.

Подготовил Алексей Терещенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Призначення антибактеріальних препаратів при гострому риносинуситі відповідно до сучасного підходу протидії розвитку антибіотикорезистентності

Антибіотикорезистентність (АБР) визнано загрозою для глобального здоров’я, яка щороку спричиняє мільйони смертей в усьому світі. Невідповідне та надмірне використання антибіотиків (АБ) зумовлює підвищення стійкості мікробних збудників і негативно впливає на ефективність цих дуже важливих лікарських засобів. Завдяки Глобальному плану дій щодо АБР Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) працює над поліпшенням нагляду за резистентністю до протимікробних препаратів і скороченням нераціонального використання АБ. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Міжнародні дні респіраторного здоров’я: календар заходів на 2024 рік

Медичні інформаційні кампанії спрямовані на поширення важливих знань про охорону здоров’я серед населення. З урахуванням потреб і інтересів понад семи мільярдів людей у світі міжнародні організації шукають способи етичного обміну важливими відомостями, без упередженості та несправедливості. Обізнаність у сфері охорони здоров’я має вирішальне значення для кожного, оскільки хвороби та інфекції можуть вразити будь-кого в будь-який час. Таким чином, важливо поширювати відомості про охорону здоров’я за допомогою зрозумілих кожному усних, письмових і візуальних засобів. Ця інформація має сприяти соціальному здоров’ю і не містити дискримінаційного контенту. Заходи з підвищення обізнаності про здоров’я допомагають пацієнтам ліпше розуміти стан свого здоров’я, а також можливі варіанти та методи лікування. Кампанія з підвищення обізнаності відрізняється від маркетингу товарів для здоров’я, оскільки не спонукає купувати той чи інший продукт, а намагається сприяти свідомішому ставленню до свого здоров’я. Глобальні дні громадського здоров’я пропонують великі можливості для підвищення обізнаності та розуміння проблем здоров’я і мобілізації підтримки дій від місцевої громади до міжнародної спільноти. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз». Продовження

Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз» розроблені на основі Клінічної настанови «Туберкульоз», яка ґрунтується на принципах доказової медицини з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій і підходів щодо профілактики, систематичного скринінгу, діагностики та лікування туберкульозу (ТБ) (у тому числі серед дітей і підлітків), відображених у клінічних настановах. Ознайомитися з клінічною настановою «Туберкульоз» можна за посиланням https://www.dec.gov.ua/mtd/tuberkuloz/....

21.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Лікування туберкульозу в Програмі медичних гарантій

24 березня – ​Всесвітній день боротьби з туберкульозом. За даними Електронної системи охорони здоров'я (ЕСОЗ), у 2023 році в Україні 98 773 пацієнти мали встановлений діагноз туберкульозу (ТБ), 22 379 пацієнтам діагноз ТБ було встановлено вперше. ...