8 червня, 2017
Ревматология в Украине сегодня: по итогам научно-практической конференции
16-17 марта в г. Киеве состоялась очередная научно-практическая конференция Ассоциации ревматологов Украины «Ревматические болезни: границы полномочий популяционных и персонифицированных методов лечения». Основной темой обсуждения ведущих ревматологов страны стали возможности внедрения принципов доказательной медицины в ревматологию в разрезе индивидуальных особенностей пациентов с системными заболеваниями.
Докладчики и гости обсудили современное состояние ревматологической службы в Украине, достижения мировой и отечественной науки, актуальные рекомендательные документы. Отдельная секция конференции посвящалась обновленным рекомендациям Европейской противоревматической лиги (EULAR, 2016-2017) по менеджменту пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, которые были представлены ведущими специалистами Украины. Описание каждого метода сопровождалось исчерпывающими комментариями о возможностях его применения в украинской практике. В рамках мероприятия также состоялся междисциплинарный круглый стол с участием ревматологов, врачей общей практики, терапевтов, посвященный такой распространенной проблеме, как остеоартрит.
Перед началом конференции директор ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, вице-президент НАМН Украины, президент Ассоциации ревматологов Украины, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко ответил на несколько вопросов нашего корреспондента.
– В современной медицине все больше внимания уделяется персонификации лечения. Какое значение это имеет для ревматологии?
– В ревматологии, безусловно, необходимо четко следовать стандартам лечения, основанным на доказательной медицине. Однако эта область медицины отличается большим разнообразием нозологий, сложностью определения этиологических факторов, не до конца изученными механизмами патогенеза заболеваний и не всегда предсказуемыми ответами на терапию. Популяционные методы лечения не учитывают множество факторов, с которыми врачу приходится сталкиваться в реальной практике: генетических, этнических, профессиональных, наличие коморбидных состояний, которые могут оказать значительное влияние на эффективность лечения. Стоимость инновационных методов лечения многих ревматических заболеваний достаточно высока, поэтому во избежание неоправданных финансовых затрат остро стоит вопрос правильного выбора схемы лечения с первых шагов ведения пациентов.
Правильный выбор терапии на начальном этапе лечения ревматической патологии помогает избежать потери времени, тяжелых осложнений и формирования такого аутоиммунного статуса, на фоне которого впоследствии крайне сложно получить положительные результаты лечения. Персонифицированный подход врача к лечению должен включать определение индивидуальной чувствительности к препарату у конкретного пациента с учетом его генетического статуса, оценку тяжести коморбидных состояний и многие другие действия, направленные на минимизацию вероятности ошибки в выборе лечения. Поэтому вопросы персонификации лечения в ревматологии стоят достаточно остро, вместе с тем переход к их использованию должен быть поэтапным. Своеобразным «переходным» этапом является применение стратифицированного подхода, который подразумевает дифференцированное лечение для каждой группы пациентов в рамках одной патологии; внутри каждой группы используется принцип доказательной медицины. Эффективность стратифицированного подхода зависит от того, насколько успешно будет выделена группа пациентов.
– Каковы основные принципы персонифицированного подхода в лечении заболеваний?
– Персонифицированный подход в медицине базируется на трех основных принципах: 1) лечение пациента, а не болезни; 2) выбор терапии с учетом индивидуальных характеристик больного; 3) разделение пациентов на группы с учетом генетического сродства.
Необходимость внедрения персонифицированного подхода к лечению заболеваний ставит перед современной медициной ряд вопросов, среди которых, в частности: этичность проведения генетических исследований в некоторых ситуациях; целесообразность предоставления информации о риске развития определенных заболеваний (ведь сама эта информация может стать стрессовым фактором для человека); право собственности на генетический материал, отобранный у пациента, и многие другие. Вопросов немало, и ответы на них сложны и неоднозначны, поэтому полная персонификация лечения пока недостижима, в том числе и в ревматологии, которая делает первые шаги по внедрению стратифицированной медицины во врачебную практику.
– Последние конференции по ревматологии отличаются тем, что многие доклады ориентированы на семейных врачей и врачей других специальностей, и эта конференция не исключение. Каковы ожидания от такого мультидисциплинарного подхода к организации профильных научно-практических мероприятий?
– Использования мультидисциплинарного подхода в диагностике и лечении ревматических заболеваний обусловлен их системностью и разнообразием симптомов со стороны различных органов. Прежде чем прийти на прием к ревматологу, пациенты с ревматической патологией консультируются и лечатся у офтальмологов, ортопедов, дерматологов, что существенно отодвигает сроки установления правильного диагноза и начало патогенетической терапии. Поэтому для нас крайне важно привлекать к обсуждению этих проблем врачей других специальностей. Особенно большие усилия мы прилагаем для того, чтобы передать свои знания и повысить уровень образования семейных врачей, от которых зависит, как быстро и к какому узкопрофильному специалисту будет направлен пациент. На каждой конференции мы также уделяем время для совместного обсуждения «взрослыми» и «детскими» ревматологами концепции преемственности в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА), получающих биологическую терапию в детском и подростковом возрасте. Это связано с необходимостью обеспечения непрерывного лечения данного заболевания как главного условия получения устойчивых результатов и увеличения периода времени до наступления стойкой инвалидности.
Тему рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний, в частности вопросы выбора биологических препаратов, подняла в одном из своих докладов профессор кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, вице-президент Ассоциации ревматологов Украины, доктор медицинских наук, профессор Неонила Михайловна Шуба.
Часть своего доклада лектор посвятила основным этапам в эволюции понимания патогенеза РА. В 1990-е гг. главная роль в патогенезе заболевания отводилась клеточному иммунному ответу, который опосредуется Т-хелперами 1 типа и сопровождается активацией интерлейкина-1 (ИЛ‑1), ИЛ‑2, фактора некроза опухоли (ФНО)-a и других цитокинов, что, в свою очередь, приводит к повреждению хондроцитов. Именно концепция клеточного иммунного ответа в свое время дала толчок к разработке нового подхода к лечению РА и созданию моноклональных антител к цитокинам, задействованным в патогенезе данного заболевания. Клеточный иммунный ответ соответствует в большей степени врожденному иммунитету, клетки которого высокочувствительны к ФНО-a.
Поэтому изначально разработка биологических агентов была направлена на блокаду этого фактора. Однако позже исследователи сосредоточились на изучении гуморального иммунного ответа, который осуществляется через Т-хелперы 2 типа и активацию ИЛ‑4, ИЛ‑10, ИЛ‑6, что обусловливает превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллиновому пептиду, имеющих важное значение в развитии РА и выявляемых в крови большинства пациентов с РА. В дальнейшем было показано, что гуморальный иммунный ответ – важное звено приобретенного иммунитета, и роль В-лимфоцитов как мишени при лечении РА впервые обсуждалась на заседаниях конгресса EULAR в 2006 г. В этот же период появилось и новое определение РА как процесса, характеризующегося активацией врожденного и приобретенного иммунитета и развитием аутоимунитета, хронического воспаления, деструкции суставов и системных манифестаций (I.B. McInnes, 2011).
В последнее время получила развитие гипотеза о том, что совместная активация врожденного и приобретенного иммунитета, запускающаяся цитокинами, является необходимым условием для развития хронического воспаления. В связи с этим именно ИЛ‑6 как мультифакторному универсальному цитокину придается большое значение.
ИЛ‑6 воздействует на все клетки врожденного и приобретенного иммунитета посредством двойного сигнального механизма – через мембраносвязанный и растворимый рецепторы, активация которых обеспечивает активность ревматического процесса. Мембраносвязанный рецептор активирует лиганды нуклеарного фактора и через них – остеокласты и фиброподобные синовициты. В процессе передачи сигнала через растворимые рецепторы важнейшую роль играют внутриклеточные ферменты – киназы, прежде всего янус-киназа (JAK), которая входит во внутриклеточную сигнальную систему JAK-STAT (переносчики сигнала и активаторы транскрипции). В результате активации путей янус-киназы / STАТ запускается сигнальный путь митоген-активируемых протеинкиназ, что, в свою очередь, приводит к активации матриксной металлопротеиназы (ММП) и лиганд-рецептора – активатора нуклеарного фактора каппа B. Именно матриксные металлопротеиназы вызывают характерную для РА деградацию хрящевой ткани и костную резорбцию – проявления структурного повреждения суставов при РА. В отличие от ИЛ‑6 ФНО связывается только с мембранным рецептором и в первую очередь активирует пути нуклеарного фактора каппа B.
Таким образом, ИЛ‑6 – цитокин, играющий важную роль на старте патогенетического каскада РА, который может быть рассмотрен как ключевой фактор развития аутоиммунитета, присущего этому заболеванию. Повышенный уровень ИЛ‑6 способствует постоянной активации врожденного и приобретенного иммунитета, возникновению персистирующего воспаления, развитию и хронизации РА, деструкции соединительнотканных элементов и системным проявлениям заболевания. Следовательно, ИЛ‑6 – это одна из важнейших мишеней при выборе путей воздействия на патогенез РА.
Принципам современного менеджмента пациентов с псориатическим артритом (ПА) был посвящен доклад «Современные подходы к диагностике и лечению ПА» заведующего кафедрой внутренней медицины № 3 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, академика НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Анатолия Станиславовича Свинцицкого.
– ПА – это хроническое прогрессирующее системное заболевание суставов, ассоциированное с псориазом, которое относится к группе серонегативных спондилоартритов (СА) и проявляется развитием эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и СА. Распространенность ПА в разных странах составляет 0,1-1%. ПА может развиться в любом возрасте, однако чаще впервые диагностируется в 25-50 лет, при этом у женщин заболевание начинается несколько чаще, чем у мужчин.
Особенностью современного течения ПА является учащение встречаемости тяжелых инвалидизирующих форм поражения суставов, резистентных к проводимой терапии, что влечет за собой утрату трудоспособности в 30% случаев. К клиническим особенностям ПА относятся:
• сочетание псориатических высыпаний на коже, изменений ногтей (поверхность приобретает вид наперстка) и серонегативного артрита;
• ПА чаще развивается после возникновения кожных высыпаний или одновременно с ними, однако в 10-30% случаев (а у детей – до 50%) артрит может появляться раньше других симптомов на месяцы и даже годы;
• поражение ногтей наблюдается у 80% пациентов с ПА и только у 20% больных псориазом без наличия артрита;
• особенно важное диагностическое значение имеют изменения ногтей в случае наличия моноартрита невыясненной этиологии при отсутствии кожных проявлений псориаза;
• обострения ПА чаще возникают вместе с кожными проявлениями болезни, но корреляции между выраженностью этих поражений в большинстве случаев не бывает.
Рентгенологические изменения суставов при ПА имеют ряд характерных признаков, среди которых: асимметричность поражения, отсутствие околосуставной остеопении, поражение дистальных межфаланговых суставов, остеолиз, акроостеолиз, чашевидная деформация проксимальной части фаланг (т. н. признак «карандаш с насадкой»), асимметричный костный анкилоз, сакроилеит – односторонний либо асимметричный. К диагностическим критериям ПА (CASPAR, 2006) относят:
• наличие псориаза при осмотре, в анамнезе или наследственная отягощенность по данному заболеванию (родственники в первом и втором поколениях);
• псориатические поражения ногтей на момент осмотра: онихолизис, точечные вдавления, гиперкератоз;
• отсутствие ревматоидного фактора;
• дактилит в анамнезе или на момент осмотра, подтвержденный ревматологом;
• рентгенологические подтверждения внесуставного остеогенеза (пролиферации кости), проявляющиеся паравертебральной оссификацией (исключение – образование остеофитов) и заметные на обычном рентгенологическом снимке.
Первый из указанных критериев оценивается в 2 балла, все остальные – по 1. Диагноз ПА выставляется при наличии воспалительного поражения суставов (периферических, осевого скелета или энтезисов) и суммарной оценке в 3 и более баллов.
Ведение пациентов с ПА описывается несколькими европейскими документами, наиболее значимыми из которых являются рекомендации EULAR (2016) и GRAPPA (2016). Рассмотрим основные принципы менеджмента пациентов с ПА в соответствии с указанными документами:
• цель лечения ПА – достижение ремиссии или минимальной/незначительной активности заболевания на основании регулярного мониторинга состояния пациента, получающего терапию (уровень доказательности А, класс рекомендаций 1b);
• у больных с ПА можно использовать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) с целью уменьшения субъективных и объективных признаков поражения мышечно-скелетного аппарата (уровень доказательности А, класс рекомендаций 1b);
• при ПА с поражением периферических суставов следует выяснить наличие неблагоприятных прогностических факторов (полиартрит, структурные изменения, выявленные на МСКТ или МРТ, высокие СОЭ/СРБ и/или клинически выраженные внесуставные изменения, начало заболевания в детском возрасте, наличие псориаза с вовлечением почек). При наличии указанных факторов следует уже на раннем этапе рассмотреть вопрос о назначении болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), при этом метотрексат особенно показан пациентам с клинически выраженным псориазом (уровень доказательности В, класс рекомендаций 1b). БМАРП также следует использовать в ситуациях, когда симптоматика ПА сохраняется, несмотря на терапию НПВС и топическими глюкокортикоидами (ГК);
• в качестве вспомогательного лечения у больных ПА можно использовать местное введение ГК (особенно в случае моно- или олигоартрита). Системные ГК следует использовать с осторожностью и только в минимально эффективных дозах. Длительное употребление системных ГК является нежелательной мерой;
• у больных с активным процессом в периферических суставах и недостаточным ответом на БМАРП в течение 3-6 мес следует рассмотреть вопрос относительно лечения биологическими препаратами, прежде всего ингибиторами ФНО (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и т. д.) (уровень доказательности В, класс рекомендаций 1b); при этом возможны варианты сочетания БМАРП и биологической терапии;
• в случае невозможности использования/неэффективности ингибиторов ФНО следует рассмотреть как альтернативу применение ингибиторов ИЛ‑12/23 либо ИЛ‑17, или ингибиторов фосфодиэстеразы‑4.
Важно отметить, что критериями эффективности терапии ПА должны служить нормализация или явное снижение выраженности клинических синдромов (кожного, суставного и т. д.), нормализация лабораторных показателей активности заболевания (СОЭ, СРБ, белковые фракции, иммуноглобулин), замедление рентгенологического прогрессирования болезни, улучшение функционального состояния суставов.
Доклад на тему «Взгляд ревматолога на ведение пациентов с неинфекционным увеитом» представила заведующая отделением ревматологии и внутренней патологии клинической больницы «Феофания», доктор медицинских наук, профессор Ирина Юрьевна Головач.
– СА – это группа воспалительных ревматических заболеваний, поражающих позвоночник, периферические суставы, связки и сухожилия. Клиническая картина СА крайне многообразна.
Наблюдаются такие внескелетные нарушения, как увеит, орхит, эпидидимит, аортит, IgA-нефропатия, псориаз и т. д. Наиболее сложно диагностируемым проявлением СА остается неинфекционный увеит – проблема, о которой не всегда помнят офтальмологи и задумываются ревматологи. По данным исследования OASIS (2014), распространенность увеита как внесуставного проявления у больных СА составляет 32-42%. Увеит – это воспаление сосудистой оболочки глаза (радужка, хориоидеа, сетчатка). В целом увеит при СА составляет половину случаев неинфекционного увеита. При этом он чаще встречается у носителей гена HLA-В27. Существует закономерность: чем длиннее анамнез анкилозирующего СА, тем чаще встречается увеит.
10-15% случаев слепоты, по статистике, связаны именно с увеитом. Помочь врачу выявить увеит, связанный с СА, могут следующие признаки:
• внезапное начало симптомов увеита;
• одностороннее поражение глаз;
• наличие иридоциклита (передний увеит встречается наиболее часто);
• гиперемия и болезненность глаза;
• светобоязнь, размытость зрения;
• рецидивирующее течение, при этом могут поражаться оба глаза поочередно.
Патогенез увеита на фоне СА чрезвычайно сложен. Наиболее часто развитие поражения глаз связывают с повышением уровней ФНО. Так, доказано, что существует прямая зависимость между увеличением концентрации ФНО и частотой развития увеита. Важно заметить, что уровни ФНО повышаются как в сыворотке крови, так и в глазной камере и коррелируют со степенью активности процесса.
Шотландская ассоциация офтальмологов в 2010 г. опубликовала рекомендации по ведению неинфекционных увеитов. Рассмотрим некоторые из них:
• преднизолон является базовым препаратом в терапии увеитов. В случае отсутствия ответа на него может быть назначена иммуносупрессивная терапия;
• микофенолат и такролимус (в сочетании с ГК) могут быть рекомендованы в качестве иммуносупрессивной терапии первой линии; азатиоприн, циклоспорин (в сочетании с ГК) должны использоваться редко; метотрексат на сегодняшний день имеет мало доказательств эффективности, применяется в основном с ингибиторами ФНО;
• циклофосфамид имеет ограниченную доказательную базу, должен использоваться только при наличии системных проявлений заболевания.
В 2013 г. R. Gallego-Pinazo в журнале Inflamation Allergy Drug Targets опубликовал 5-ступенчатый протокол терапии неинфекционных увеитов:
1. Основа терапии увеитов: топические, периокулярные, системные ГК.
2. Циклоспорин и метотрексат.
3. Азатиоприн, микофенолата, мофетил и такролимус.
4. Ингибиторы ФНО.
5. Циклофосфамид, хлорамбуцил.
Как видим, подходы идентичны, хотя рекомендуемые иммуносупрессивные препараты отличаются. Разумно в такой ситуации ориентироваться на наличие системных проявлений увеита и выстраивать схему ведения пациента в соответствии с ними.
Согласно данным последних исследований VISUAL (I и II) и DUЕТ (2015), ингибиторы ФНО являются эффективными и относительно безопасными препаратами в лечении неинфекционных увеитов. Назначению биологической либо гормональной терапии увеитов ревматологом должен предшествовать визит пациента с увеитом к данному специалисту и профессиональная консультация. Итак, в каких же случаях офтальмологу либо семейному врачу следует заподозрить ассоциированный с СА увеит и направить пациента к ревматологу? Существует всего несколько предпосылок:
• рецидивирующий односторонний увеит;
• увеит, сопровождающийся болью в спине, особенно у пациентов <45 лет и длительностью заболевания >3 мес);
• положительный тест на HLA-В27;
• наличие псориаза.
Важно отметить, что диагноз СА в ревматологической практике часто устанавливается поздно – через 6 и более лет от начала заболевания. При этом увеит зачастую является первым симптомом СА. Именно поэтому сотрудничество офтальмолога и ревматолога – залог успешного менеджмента пациентов с СА с ранним стартом терапии, которая дает возможность модифицировать не только суставные проявления СА, но и устранять внесуставные симптомы заболевания, сохраняя высокий уровень качества жизни таких пациентов на долгие годы.
Хочется отметить, что состоявшуюся конференцию посетило рекордное количество гостей. Такой высокий интерес к мероприятию объясняется мультидисциплинарным подходом и общетерапевтической ориентированностью.
Действительно, многочисленная аудитория была представлена ревматологами, терапевтами, кардиологами, семейными врачами, педиатрами, дерматологами, офтальмологами. Это позволяет надеяться, что выявляемость ревматологической патологии в Украине в скором времени повысится, а пациенты, посетив ревматолога, в ряде случаев смогут получать назначенное лечение по месту проживания у своих семейных врачей.
Подготовили Александра Меркулова и Наталья Очеретяная