7 червня, 2017
Биологическая терапия в лечении ревматоидного артрита: теория и практика
По материалам научно-практической конференции «Ревматические заболевания: границы полномочий популяционных и персонифицированных методов лечения» (16-17 марта, г. Киев)
В последнее десятилетие в ревматологии широко используется новый класс иммуносупрессивных средств – биологических препаратов, воздействующих на воспалительные механизмы ревматоидного артрита (РА), в которых, как известно, принимают участие более 100 цитокинов и хемокинов. Украинский опыт использования биологической терапии в ревматологии не так велик, поэтому доклады, в которых рассматривались механизмы действия и схемы применения биологических агентов, привлекли особенное внимание слушателей.
Эволюции понимания патогенеза РА и роли двойных сигнальных механизмов интерлейкина‑6 (ИЛ‑6) в развитии этого заболевания был посвящен доклад профессора кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев), вице-президента Ассоциации ревматологов Украины, доктора медицинских наук Неонилы Михайловны Шубы.
Профессор Н.М. Шуба отметила, что за последние 20 лет удалось существенно продвинуться в понимании патогенеза РА, в том числе благодаря изучению роли гуморального иммунного ответа. Было показано, что гуморальный иммунный ответ – важное звено приобретенного иммунитета – осуществляется через Т-хелперы 2 типа и активацию ИЛ‑4, ИЛ‑10 и ИЛ‑6, что обусловливает превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), имеющих важное значение в развитии РА и выявляемых в крови большинства пациентов.
В последнее время развитие получила гипотеза о том, что совместная активация врожденного и приобретенного иммунитета, запускающаяся цитокинами, является необходимым условием для развития хронического воспаления. Появилось и новое определение РА как процесса, характеризующегося активацией врожденного и приобретенного иммунитета и развитием аутоиммунитета, хронического воспаления, деструкции суставов и системных манифестаций (I.B. McInnes, 2011). В этом плане именно ИЛ‑6 как мультифакторному универсальному цитокину придается большое значение. ИЛ‑6 является одним из наиболее распространенных цитокинов в плазме крови и синовиальной жидкости у пациентов с РА, и его уровень коррелирует с активностью заболевания и степенью суставной деструкции (J.M. Daayer, 2010). Повышенный уровень ИЛ‑6 способствует постоянной активации врожденного и приобретенного иммунитета, возникновению персистирующего воспаления, развитию и хронизации РА, деструкции соединительнотканных элементов и системным проявлениям заболевания. Очевидно, что ИЛ‑6 играет важную роль на старте патогенетического каскада РА и его активация может быть рассмотрена как ключевой фактор развития аутоиммунитета, присущего этому заболеванию.
ИЛ‑6 воздействует на все клетки врожденного и приобретенного иммунитета посредством двойного сигнального механизма: через мембраносвязанный и растворимый рецепторы, активация которых обеспечивает активность ревматического процесса. В отличие от ИЛ‑6 фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) связывается только с мембранным рецептором и в первую очередь активирует пути нуклеарного фактора каппа В. Таким образом, действие ИЛ‑6 более универсально по сравнению с ФНО-α. Следовательно, блокада ИЛ‑6 – это один из важнейших приоритетов при выборе путей воздействия на патогенез РА.
В процессе поиска путей повышения эффективности таргетной терапии РА были разработаны несколько препаратов, механизм действия которых заключается в блокаде ИЛ‑6, но только один из них – тоцилизумаб (Актемра) – зарегистрирован в настоящее время в Украине.
Профессор Н.М. Шуба обратилась к современным рекомендациям по лечению РА, подчеркнув, что в настоящее время в терапии РА, как правило, используется комбинированный подход, предполагающий сочетанное применение биологических препаратов и средств базисной терапии (метотрексат), что и отражено в рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) 2013 года. Однако комбинация биологических препаратов с метотрексатом вызывает более частое развитие инфекционных и других осложнений по сравнению с монотерапией (G. Horneff et al., 2014). Метотрексат индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, что обусловливает развитие пневмонита, воспаления слизистых оболочек, снижение минеральной плотности костной ткани и поражение печени (J. Olsen et al., 2014). Поэтому в последние несколько лет были проведены исследования, целью которых было получение ответа на вопрос: может ли монотерапия биологическими препаратами у пациентов с РА обеспечить более высокую безопасность лечения без снижения его эффективности?
В частности, были проведены исследования (DREAM, ACT-RAY), которые продемонстрировали, что эффективность монотерапии тоцилизумабом сопоставима с таковой комбинированной терапии (тоцилизумаб + метотрексат), при этом монотерапия биологическим препаратом характеризуется меньшим количеством побочных эффектов. В исследовании DREAM также показано, что сывороточные уровни ИЛ‑6 и матриксной металлопротеиназы‑3 могут служить маркерами для идентификации пациентов, у которых прекращение приема тоцилизумаба не будет сопровождаться повышением риска обострения РА.
Полученные данные стали основанием для того, чтобы рекомендовать тоцилизумаб в качестве препарата выбора для монотерапии РА в ситуациях, когда проведение комбинированной терапии по каким-либо причинам нежелательно (J.S. Smolen et al., 2014).
В обновленном консенсусе EULAR (2016) по лечению РА указывается, что при наличии благоприятных факторов терапию РА можно начинать с биологических агентов без предшествующего назначения базисных препаратов для достижения быстрого успеха.
Резюмируя вышесказанное, профессор Н.М. Шуба перечислила ситуации, в которых пациентам с РА может быть показана монотерапия тоцилизумабом:
1. Невозможность приема традиционных базисных препаратов:
– из-за побочных эффектов (нарушение функции почек, поражение печени, тяжелая гастроинтестинальная патология, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и др.);
– очень высокая активность РА.
2. Отсутствие эффективности от использования метотрексата, других традиционных базисных препаратов, ингибиторов ФНО-α, ритуксимаба.
3. Планируемая беременность.
4. Желание больного получить быстрый эффект без предварительного использования традиционных базисных препаратов.
О результатах исследований с модификацией режимов биологической терапии при достижении ремиссии РА и о новых возможностях оптимизации терапии РА при использовании тоцилизумаба сообщила в ходе своего выступления старший научный сотрудник отдела некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), кандидат медицинских наук Елена Алексеевна Гармиш.
В ходе выступления были рассмотрены вопросы длительности безлекарственной ремиссии после отмены тоцилизумаба и возможные варианты терапии для возобновления ремиссии. Кроме того, доложены результаты исследований применения тоцилизумаба у пожилых пациентов с коморбидностью, а также при значительном нарушении функции почек.
L. Aguilar-Lozano и соавт. (2013) оценивали длительность ремиссии после резкой отмены тоцилизумаба и возможность ее восстановления в условиях реальной клинической практики. В течение 12 мес ремиссия РА сохранялась в 44% случаев, а у 56% пациентов возникло обострение. В 100% случаев обострение было купировано при использовании следующих вариантов терапии: повышение дозы метотрексата, назначение второго болезнь-модифицирующего препарата, глюкокортикоидов, блокаторов ФНО-α, ритуксимаба или возобновление лечения тоцилизумабом.
В исследовании RESTOR оценивали эффективность повторного применения тоцилизумаба при наличии обострения после его отмены. До включения в исследование на фоне терапии тоцилизумабом у 90,4% пациентов была достигнута ремиссия. В исследование RESTOR было включено 166 пациентов в обострении (DAS28 >3,2) после отмены тоцилизумаба.
Восстановление терапии проводилось в среднем через 13,1 (6,14-60,4) нед. В 159 случаях был повторно назначен тоцилизумаб, из них в 133 – в виде монотерапии. Согласно полученным данным тоцилизумаб демонстрирует высокую эффективность при повторном применении после длительного перерыва и может рассматриваться как препарат выбора для лечения РА в концепции современной терапевтической стратегии «лечения до достижения цели» с последующей отменой / снижением доз лекарственных препаратов. Важным является отсутствие инфузионных реакций при повторном применении препарата после перерыва более 12 мес.
По предварительным данным исследования OPTIBIO, частота обострения РА была равнозначной как у пациентов со стабильной терапией (20,58%), так и при снижении доз лекарственных препаратов (34,37%). В исследование было включено 66 пациентов в ремиссии на фоне приема блокаторов ФНО-α, тоцилизумаба и абатацепта. Обострение на фоне стабильной терапии подтверждает естественное волнообразное течение РА и свидетельствует в пользу возможности снижения доз у пациентов в ремиссии без риска развития обострения. Авторы подчеркивают необходимость постепенного снижение дозы при приеме как синтетических, так и биологических препаратов у пациентов с ремиссией РА.
В настоящее время определены условия, необходимые для успешного снижения дозы биологических препаратов (G. Schettet et al., 2016):
– пациент должен удовлетворять критериям ремиссии по DAS28 (<2,6), DAS44 (<1,4), SDAI (<3,3), CDAI (<2,8), критериям ремиссии
ACR/EULAR;
– ремиссия должна наблюдаться как минимум в течение 6 мес и быть документально подтвержденной не менее чем на трех последовательных визитах в клинику;
– использование определенных болезнь-модифицирующих препаратов в стабильных дозах в последние 6 мес;
– отсутствие потребности в приеме глюкокортикоидов для поддержания ремиссии.
При достижении устойчивой ремиссии возможно как снижении дозы биологического агента, так и удлинение интервалов между введениями. Данный подход успешно применяется на базе отдела некоронарогенных болезней сердца и клинической ревматологии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины при лечении пациентов с ювенильным РА, достигших возраста 18 лет. В 100% случаев ремиссия была достигнута через 6-8 мес от начала терапии тоцилизумабом. Через 6 мес после достижения устойчивой ремиссии и отмены глюкокортикоидов всем пациентам был удлинен интервал введения тоцилизумаба до 53-88 дней без развития обострений. В одном случае при снижении дозы с 8 до 4 мг/кг ремиссия была потеряна с последующим восстановлением при повышении дозы до исходной. В дальнейшем после 6 мес устойчивой ремиссии удлинение интервалов между введениями не привело к развитию обострения у данного пациента.
Высокий профиль безопасности позволяет выделить тоцилизумаб среди всех биологических агентов. Доказательством тому служат данные исследования ACT-SOLO, проведенного во Франции. В этом исследовании были проанализированы показания к назначению монотерапии тоцилизумабом в течение года в реальной ревматологической клинической практике. Актемра была назначена в виде монотерапии 228 из 557 пациентов. В режиме монотерапии тоцилизумаб был назначен по соображениям безопасности у пациентов в возрасте старше 65 лет (p=0,04), с длительностью РА более 15 лет (p=0,04), которые не принимали метотрексат в последние 2 года (p<0,0001), с тяжелыми инфекциями в анамнезе (p=0,02), высокой активностью по DAS28 и СОЭ (p=0,009), с наличием артериальной гипертензии (p=0,05), заболеваний легких (p=0,01), дислипидемиями (p=0,0018), патологией желудочно-кишечного тракта (p=0,06). Группы монотерапии и комбинированной с метотрексатом терапии не имели различий в эффективности и количестве побочных реакций. В обеих группах удалось снизить дозу глюкокортикоидов. Особый интерес представляют результаты исследования ASTRA-RI, в котором тоцилизумаб назначали пациентам с нарушением функции почек. В исследование было включено 102 пациента с хронической болезнью почек (ХБП) и 303 пациента без нее.
Пациенты с ХБП были старше, с большей длительностью РА и имели в анамнезе неэффективность нескольких препаратов базисной терапии. Коррекция дозы тоцилизумаба при ХБП не проводилась. Группы были сопоставимы по эффективности терапии и количеству побочных явлений. Ремиссия по индексу CDAI была достигнута у 54% пациентов с ХБП как при моно-, так и при комбинированной терапии. Таким образом, среди большого арсенала препаратов биологической терапии у пациентов с РА можно выделить тоцилизумаб, который обладает высоким профилем безопасности в отношении сопутствующей коморбидности, особенно у пожилых пациентов, лишен иммуногенности и высокоэффективен при любых вариантах терапии.
Тоцилизумаб является препаратом выбора при необходимости отмены лечения после достижения ремиссии, особенно у молодых женщин при планируемой беременности, для снижения активности РА перед предполагаемым протезированием, а также в случае текущего применения больших доз глюкокортикоидов. Тему применения биологических препаратов у пациентов с РА и коморбидными состояниями продолжила кандидат медицинских наук Татьяна Александровна Ковганич (Александровская клиническая больница г. Киева).
Т.А. Ковганич обозначила главные цели в лечении РА, которые включают снижение радиографической прогрессии РА, уменьшение выраженности симптомов заболевания, улучшение физических функций, повышение качества жизни. При этом следует учитывать большое количество факторов, которые могут повлиять на ход лечения: возможные побочные эффекты, наличие коморбидных состояний, режим введения препарата и его влияние на привычный образ жизни, стоимость терапии. Докладчик отметила, что в реальной практике мы редко встречаем пациентов с РА без коморбидностей, среди которых – кардиоваскулярные заболевания, хронические инфекции, остеопороз, анемия, сахарный диабет и другие серьезные состояния. Так, по данным американского регистра, более 95% пациентов с РА имеют хотя бы одно сопутствующее заболевание (L. Harroid, 2013). В связи с этим остро стоит вопрос длительности биологической терапии у таких больных.
Т.А. Ковганич поделилась собственным опытом осуществления длительной биологической терапии у пациентки с коморбидными состояниями и неэффективностью предыдущей терапии базисными синтетическими препаратами.
Пациентка Е. (1978 г. р.) обратилась в 2013 году за медицинской помощью в Александровскую клиническую больницу г. Киева.
Из анамнеза известно, что с 2004 года болеет РА (позитивный по ревматоидному фактору и АЦЦП). Анамнез пациентки, включающий протезирование правого тазобедренного сустава (2008) и коррекцию деформации пальцев стоп (2009, 2010), свидетельствует о тяжелом течении РА. Пациентка имеет ряд серьезных сопутствующих заболеваний: узловой зоб (эутиреоз), эутиреоз, системный остеопороз, персистирующая герпетическая инфекция. В ходе предшествующей терапии РА были использованы практически все синтетические базисные препараты, которые были отменены либо из-за неэффективности (сульфасалазин, гидроксихлорохин), либо из-за учащения рецидивов герпетической инфекции (метотрексат). Пациентка на протяжении прошедшего периода от начала заболевания постоянно принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и преднизолон в дозе 10-20 мг/сут в зависимости от активности заболевания. При попытках отменить преднизолон развивались обострения РА.
Цель обращения в клинику в 2013 году – поиск эффективного метода лечения с приемлемым профилем безопасности и переносимости. Согласно результатам обследования на момент обращения активность заболевания (по индексу DAS28) – высокая. Поскольку все возможности базисной терапии синтетическими препаратами были исчерпаны, было рассмотрено назначение биологической терапии, которая у этой пациентки также была связана с определенными рисками. Для проведения дальнейшего лечения был выбран тоцилизумаб (Актемра). Выбор препарата был сделан с учетом необходимости применения монотерапии биологическим агентом и наличия доказательств эффективности лечения тоцилизумабом без использования синтетических базисных средств. В частности, доказательная база этого препарата включает данные исследования ACT-RAY, в котором лечение тоцилизумабом приводило к сопоставимому с комбинированной терапией (тоцилизумаб + метотрексат) улучшению показателей клинических симптомов на 24-й неделе от начала исследования. При этом в обеих группах (моно- и комбинированной терапии) положительные эффекты лечения сохранялась или даже усиливались до 52-й и 104-й недели наблюдения. Оба подхода обеспечили сопоставимые показатели счета эрозий, отсутствие радиологической прогрессии и сходную частоту развития побочных эффектов, за исключением значительно более частого повышения уровня печеночных ферментов, требующего отмены терапии в группе метотрексата.
Кроме того, исследование SPARE‑1 продемонстрировало возможности быстрого снижения дозы глюкокортикоидов на фоне терапии тоцилизумабом без увеличения активности РА (в 40% случаев дозы глюкокортикоидов были снижены до ≤5 мг/сут в течение 12 мес).
Клиническая эффективность и хороший профиль безопасности тоцилизумаба показаны также в длительной фазе исследования AMBITION (5 лет наблюдения), в которое были включены метотрексат-наивные пациенты и пациенты, прекратившие прием метотрексата за 6 мес до включения в исследование. В этом исследовании частота ремиссий по DAS28 увеличивалась на фоне терапии тоцилизумабом и поддерживалась до конца пятого года наблюдения. При этом риск развития серьезных инфекций не увеличивался.
Эти данные стали основанием для выбора тоцилизумаба в данной клинической ситуации. Пациентка Е. получала тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг массы тела с интервалом введения 1 раз в 4 нед. Следует отметить, что в соответствии с рекомендациями EULAR начальная доза тоцилизумаба составляет 8 мг/кг массы тела; американские эксперты рекомендуют начинать применять этот препарат с дозы 4 мг/кг массы тела; предпочтение меньшей дозе было отдано с учетом частых рецидивов герпетической инфекции в анамнезе.
Помимо биологической терапии пациентка также получала преднизолон в дозе 15 мг с дальнейшим снижением дозы; в качестве сопутствующей терапии – препарат кальция и витамина D, а также бисфосфонаты для лечения системного остеопороза.
В результате использования данного подхода через 9 мес лечения была достигнута ремиссия со снижением индекса DAS28 <2,6. В 2014 году на фоне стойкой ремиссии была сделана попытка увеличить интервалы введения тоцилизумаба, и на сегодня пациентка получает инфузии препарата с интервалом в 6-8 нед. Состояние ремиссии сохраняется по сегодняшний день, то есть на протяжении 4,5 лет. За время ремиссии был полностью отменен прием глюкокортикоидов (через год после начали терапии тоцилизумабом) и достигнута контролируемая ремиссия герпетической инфекции (не более 2-3 рецидивов в год).
В период ремиссии РА (2014) проведена хирургическая коррекция деформации второго пальца правой стопы. В настоящее время пациентка периодически принимает НПВП (по требованию). Таким образом, назначение монотерапии тоцилизумабом стало оптимальным вариантом лечения у сложной пациентки, которая не могла принимать синтетические базисные средства и в то же время нуждалась в терапии с приемлемым профилем безопасности и переносимости для замедления прогрессирования РА. Подводя итоги выступлений, посвященных оптимизации терапии пациентов с РА, которым показана биологическая терапия, докладчики сделали вывод о том, что схема лечения каждого пациента с этим заболеванием в рутинной практике, безусловно, должна базироваться на рекомендациях доказательной медицины с учетом индивидуального подхода в каждом конкретном случае. Такой подход будет способствовать достижению ранней ремиссии, которая предоставляет возможность замедлить прогрессирование заболевания (предотвратить повреждение хрящевой и костной тканей) и уменьшить медикаментозную нагрузку, что соответствует последним рекомендациям в лечении РА. Кроме того, индивидуализация лечения в рамках существующих рекомендаций поможет прогнозировать результаты лечения у конкретных пациентов даже при длительно текущем РА. Подготовила Наталья Очеретяная