10 травня, 2017

Ревматология в Украине сегодня: по итогам научно-практической конференции

Автори:

В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба, А.С. Свинцицкий и др.

Ревматология в Украине сегодня: по итогам научно-практической конференции

16-17 марта в Киеве состоялась очередная научно-практическая конференция Ассоциации ревматологов Украины «Ревматические болезни: границы полномочий популяционных и персонифицированных методов лечения». Основной темой обсуждения ведущих ревматологов страны стали возможности внедрения принципов доказательной медицины в ревматологию в разрезе индивидуальных особенностей пациентов с системными заболеваниями.

Докладчики и гости обсудили современное состояние ревматологической службы в Украине, достижения мировой и отечественной науки, актуальные рекомендательные документы. Отдельная секция конференции посвящалась обновленным рекомендациям EULAR (2016-2017) по менеджменту пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, которые были представлены ведущими специалистами Украины. К каждому из предложенных методов давались исчерпывающие комментарии о возможностях его применения в украинской практике. В рамках мероприятия также состоялся междисциплинарный круглый стол с участием ревматологов, врачей общей практики, терапевтов, посвященный такой распространенной проблеме, как остеоартрит. Еще одним важным моментом конференции стало совместное обсуждение взрослых и детских ревматологов концепции преемственности, активно внедряемой в схему лечения ревматоидного артрита для пациентов, которые начинают биологическую терапию в детском и подростковом возрасте. Было подчеркнуто, что только непрерывное лечение в соответствии с единым вектором демонстрирует ожидаемые результаты.

Открыл конференцию докладом «Эра персонифицированной медицины – новые подходы в ревматологии» вице-президент НАМН Украины, президент Ассоциации ревматологов Украины, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко.

– Несмотря на то что о персонифицированной медицине (ПМ) в последние годы говорят особенно активно, сам по себе индивидуальный подход к каждому конкретному пациенту, разумеется, является далеко не новым. Сегодня ПМ определяется как вид медицинской помощи, при оказании которой внимание уделяется индивидуальным особенностям пациента. Развитие ПМ в первую очередь связано с накоплением знаний о генетической детерминации тех или иных заболеваний и разработке путей коррекции на генном уровне. Персонифицированный подход подразумевает 3 основных принципа: лечение пациента, а не болезни; учет при назначении терапии индивидуальных характеристик больного; деление пациентов на группы с учетом генетического сродства. В противовес персонифицированному подходу традиционный подразумевает следующие принципы: лечение заболевания в соответствии с данными доказательной медицины; нивелирование персональных характеристик пациентов путем рандомизации; одинаковое лечение биологически неоднородной популяции. Своеобразным переходным принципом между доказательной медициной (по сути, на практике эмпирической) и ПМ является стратифицированный подход. Он подразумевает дифференцированное лечение для каждой из групп пациентов в рамках одной патологии. При этом разделение происходит с учетом данных биомаркеров, а внутри каждой группы используется уже принцип доказательной медицины. Успех стратифицированного подхода зависит от того, насколько успешно будет выделена группа пациентов. Особую сложность в указанном отношении представляют ревматологические больные. Стратифицировать их и использовать доказательную медицину – занятие крайне сложное и далеко не всегда благодарное. При проведении рандомизированных клинических исследований с участием пациентов ревматологического профиля ученые и клиницисты сталкиваются с рядом трудностей, среди которых: высокая гетерогенность пациентов (этническое происхождение, клинические проявления, лабораторные маркеры, ответ на предшествующее лечение); сложность определения конечной точки; исключение множества пациентов из исследования ввиду несоответствия критериям включения (вследствие предыдущего лечения, коморбидности и т. д.).
ПМ в ревматологии также внедрить совсем не просто. Перед современным миром сегодня стоят следующие вопросы, связанные с имплементацией ПМ:

Насколько этично проводить генетические исследования плода, не имеющие 100-процентной достоверности, с целью определения склонности к неизлечимым заболеваниям, в т. ч. ревматическим?
Следует ли сообщать детям результаты их генетических обследований? Не станет ли знание о том, что у пациента имеется склонность, скажем, к ревматоидному артриту (РА), основным фактором развития этого заболевания в будущем?
Кто является собственником биологического материала после забора – пациент или лаборатория?
Будет ли лаборатория использовать биоматериал лишь для того исследования, которое было заказано пациентом? Или есть вероятность использования материала в других, например научных, целях?
Сохранение анонимности при определении генетической склонности к заболеваниям – предпосылка к созданию «генетической дискриминации» в страховой медицине.
6. Утверждение международных патентов на какое-либо исследование: не станет ли затруднение на этапах получения разрешения на использование данных преградой для развития мировой медицины?

Как видим, вопросов немало, и все они имеют неоднозначные ответы. Именно поэтому полностью ПМ – пока недостижимый подход, в том числе в ревматологии. Объективно говоря, сегодня ревматология находится в начале внедрения стратифицированной медицины во врачебную практику. Хотелось бы добавить, что персонализация начинается с назначения различных препаратов разным пациентам с одинаковым заболеванием и этим отличается от «универсализации» отдельного препарата в интересах фармацевтических гигантов.

Тема рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний, в частности вопросы применения болезньмодифицирующих генно-инженерных биологических препаратов, была поднята в докладе «Роль двойных сигналов механизмов интерлейкина‑6 в патогенезе РА и обоснование монотерапии РА блокаторами ИЛ‑6» вице-президента Ассоциации ревматологов Украины, профессора кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика, доктора медицинских наук, профессора Неонилы Михайловны Шубы.

– В последнее десятилетие в ревматологии широко используется новый класс иммуносупрессивных медикаментозных средств – биологических препаратов, воздействующих на основные механизмы развития ревматоидного воспаления. Эффективность этих средств обусловлена жесткой связью их фармакодинамики и воспалительных механизмов РА, в которых, как известно, принимают участие более 100 цитокинов и хемокинов. Термин «биологические препараты» применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное блокирование ключевых моментов воспаления с помощью специфических антител к конкретным цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. В соответствии с фактором-мишенью, биологические препараты можно разделить на:

цитокиновые блокаторы – ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) (этанерцепт, адалимумаб) и ингибиторы интерлейкина (ИЛ) 6 (тоцилизумаб);
лимфоцитонаправленные препараты – с воздействием на В-клетки (ритуксимаб) и Т-клетки (абатацепт);
низкомолекулярные ингибиторы путей передачи сигналов JAK-STAT (тофацитиниб).

Цитокиновые блокаторы – это тот класс препаратов, который сегодня используется наиболее широко, в том числе в Украине. Это связано с тем, что фармакодинамические эффекты этих лекарственных средств наиболее соответствуют патогенетическим механизмам, происходящим при РА. Так, клетки врожденного иммунитета высокочувствительны к ФНО. Таким образом, этот провоспалительный цитокин играет огромную роль в активации врожденного иммунитета. Вместе с тем ИЛ‑6 воздействует практически на все клетки врожденного и приобретенного иммунитета благодаря их разностороннему сигнальному механизму. Как результат, повышенный уровень ИЛ‑6 способствует постоянной активации врожденного и приобретенного иммунитета, что приводит к развитию и хронизации РА. Патогенетически ИЛ‑6 может передавать сигнал через 2 рецептора – мембраносвязанный и растворимый, в отличие от ФНО и ИЛ‑1, которые передают сигнал только через рецептор, фиксированный на плазмалемме. ИЛ‑6 активирует пути янус-киназы/STAT (переносчики сигнала и активаторы транскрипции). В результате активации пути янус-киназы активируется сигнальный путь митоген-активируемых протеинкиназ, что, в свою очередь, приводит к активации металлопротеиназы и лиганд рецептора-активатора фактора NF-κB. Последний как раз и способствует деградации хрящевой ткани и костной резорбции. Вследствие указанного патогенетического каскада ИЛ‑6, стоящий у его старта, может быть рассмотрен как ключевой фактор развития аутоиммунного процесса, присущего РА, что приводит к развитию хронического персистирующего воспаления и деструкции соединительнотканных элементов. Следовательно, блокада ИЛ‑6 должна стать приоритетом при подборе терапии РА. В Украине на сегодняшний день зарегистрирован лишь 1 препарат класса ингибиторов ИЛ‑6 – тоцилизумаб.

Общеизвестно, что современная терапия РА, как правило, предполагает комбинативный подход. Монотерапия используется достаточно редко. Монотерапия тоцилизумабом – еще реже, несмотря на то, что существует ряд патогенетических предпосылок для выбора лечения в пользу именно такой схемы. Итак, в каких же ситуациях пациенту с РА может быть показана монотерапия тоцилизумабом?
1. Невозможность приема традиционных базисных препаратов:

из-за побочных эффектов (например, нарушение функции почек, поражения печени, тяжелая гастроинтестинальная патология, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и др.);
очень высокая активность РА.

2. Отсутствие эффективности от использования метотрексата, других традиционных базисных препаратов, ингибиторов ФНО, ритуксимаба.
3. Планируемая беременность.
4. Желание больного получить быстрый эффект без предварительного использования традиционных базисных препаратов.
На сегодня накоплена обширная доказательная база по использованию тоцилизумаба в качестве монотерапии при РА. Одним из аргументов «за» является тот факт, что комбинация биологических препаратов с метотрексатом вызывает более частое развитие инфекционных и др. осложнений по сравнению с монотерапией, в то время как эффективность последней доказана в ряде рандомизированных клинических исследований. Основным фактором, препятствующим широкому использованию ингибиторов ИЛ‑6, в том числе в виде монотерапии, по-прежнему остается высокая стоимость этих лекарственных средств.

Принципам современного менеджмента пациентов с псориатическим артритом (ПА) был посвящен доклад «Современные подходы к диагностике и лечению ПА» заведующего кафедрой внутренней медицины № 3 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, академика НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Анатолия Станиславовича Свинцицкого.

– ПА – это хроническое прогрессирующее системное заболевание суставов, ассоциированное с псориазом, которое относится к группе серонегативных спондилоартритов (СА) и проявляется развитием эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и СА. Распространенность ПА в разных странах составляет 0,1-1%. ПА может развиться в любом возрасте, однако чаще впервые диагностируется в 25-50 лет, при этом у женщин заболевание начинается несколько чаще, чем у мужчин. Особенностью современного течения ПА является учащение встречаемости тяжелых инвалидизирующих форм поражения суставов, резистентных к проводимой терапии, что влечет за собой утрату трудоспособности в 30% случаев. К клиническим особенностям ПА относятся:

сочетание псориатических высыпаний на коже, изменений ногтей (поверхность приобретает вид наперстка) и серонегативного артрита;
ПА чаще развивается после возникновения кожных высыпаний или одновременно с ними, однако в 10-30% случаев (а у детей – до 50%) артрит может появляться раньше других симптомов на месяцы и даже годы;
поражение ногтей наблюдается у 80% пациентов с ПА и только у 20% больных псориазом без наличия артрита;
особенно важное диагностическое значение имеют изменения ногтей в случае наличия моноартрита невыясненной этиологии при отсутствии кожных проявлений псориаза;
обострения ПА чаще возникают вместе с кожными проявлениями болезни, но корреляции между выраженностью этих поражений в большинстве случаев не бывает.

Рентгенологические изменения суставов при ПА имеют ряд характерных признаков, среди которых: асимметричность поражения, отсутствие околосуставной остеопении, поражение дистальных межфаланговых суставов, остеолиз, акроостеолиз, чашевидная деформация проксимальной части фаланг (т. н. признак «карандаш с насадкой»), асимметричный костный анкилоз, сакроилеит – односторонний либо асимметричный. К диагностическим критериям ПА (CASPAR, 2006) относят:

наличие псориаза при осмотре, в анамнезе или наследственная отягощенность по данному заболеванию (родственники в первом и втором поколениях);
псориатические поражения ногтей на момент осмотра: онихолизис, точечные вдавления, гиперкератоз;
отсутствие ревматоидного фактора;
дактилит в анамнезе или на момент осмотра, подтвержденный ревматологом;
рентгенологические подтверждения внесуставного остеогенеза (пролиферации кости), проявляющиеся паравертебральной оссификацией (исключение – образование остеофитов) и заметные на обычном рентгенологическом снимке.

Первый из указанных критериев оценивается в 2 балла, все остальные – по 1. Диагноз ПА выставляется при наличии воспалительного поражения суставов (периферических, осевого скелета или энтезисов) и суммарной оценке в 3 и более баллов.

Ведение пациентов с ПА описывается несколькими европейскими документами, наиболее значимыми из которых являются рекомендации EULAR (2016) и GRAPPA (2016). Рассмотрим основные принципы менеджмента пациентов с ПА в соответствии с указанными документами:

цель лечения ПА – достижение ремиссии или минимальной/незначительной активности заболевания на основании регулярного мониторинга состояния пациента, получающего терапию (уровень доказательности А, класс рекомендаций 1b);
у больных с ПА можно использовать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) с целью уменьшения субъективных и объективных признаков поражения мышечно-скелетного аппарата (уровень доказательности А, класс рекомендаций 1b);
при ПА с поражением периферических суставов следует выяснить наличие неблагоприятных прогностических факторов (полиартрит, структурные изменения, выявленные на МСКТ или МРТ, высокие СОЭ/СРБ и/или клинически выраженные внесуставные изменения, начало заболевания в детском возрасте, наличие псориаза с вовлечением почек). При наличии указанных факторов следует уже на раннем этапе рассмотреть вопрос о назначении болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), при этом метотрексат особенно показан пациентам с клинически выраженным псориазом (уровень доказательности В, класс рекомендаций 1b). БМАРП также следует использовать в ситуациях, когда симптоматика ПА сохраняется, несмотря на терапию НПВС и топическими глюкокортикоидами (ГК);
в качестве вспомогательного лечения у больных ПА можно использовать местное введение ГК (особенно в случае моно- или олигоартрита). Системные ГК следует использовать с осторожностью и только в минимально эффективных дозах. Длительное употребление системных ГК является нежелательной мерой;
у больных с активным процессом в периферических суставах и недостаточным ответом на БМАРП в течение 3-6 мес следует рассмотреть вопрос относительно лечения биологическими препаратами, прежде всего ингибиторами ФНО (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и т. д.) (уровень доказательности В, класс рекомендаций 1b); при этом возможны варианты сочетания БМАРП и биологической терапии;
в случае невозможности использования/неэффективности ингибиторов ФНО следует рассмотреть как альтернативу применение ингибиторов ИЛ‑12/23 либо ИЛ‑17, или ингибиторов фосфодиэстеразы‑4.

Важно отметить, что критериями эффективности терапии ПА должны служить нормализация или явное снижение выраженности клинических синдромов (кожного, суставного и т. д.), нормализация лабораторных показателей активности заболевания (СОЭ, СРБ, белковые фракции, иммуноглобулин), замедление рентгенологического прогрессирования болезни, улучшение функционального состояния суставов.

Доклад на тему «Взгляд ревматолога на ведение пациентов с неинфекционным увеитом» представила заведующая отделением ревматологии и внутренней патологии клинической больницы «Феофания», доктор медицинских наук, профессор Ирина Юрьевна Головач.

– СА – это группа воспалительных ревматических заболеваний, поражающих позвоночник, периферические суставы, связки и сухожилия. Клиническая картина СА крайне многообразна. Наблюдаются такие внескелетные нарушения, как увеит, орхит, эпидидимит, аортит, IgA-нефропатия, псориаз и т. д. Наиболее сложно диагностируемым проявлением СА остается неинфекционный увеит – проблема, о которой не всегда помнят офтальмологи и задумываются ревматологи. По данным исследования OASIS (2014), распространенность увеита как внесуставного проявления у больных СА составляет 32-42%. Увеит – это воспаление сосудистой оболочки глаза (радужка, хориоидеа, сетчатка). В целом увеит при СА составляет половину случаев неинфекционного увеита. При этом он чаще встречается у носителей гена HLA-В27. Существует закономерность: чем длиннее анамнез анкилозирующего СА, тем чаще встречается увеит. 10-15% случаев слепоты, по статистике, связаны именно с увеитом. Помочь врачу выявить увеит, связанный с СА, могут следующие признаки:

внезапное начало симптомов увеита;
одностороннее поражение глаз;
наличие иридоциклита (передний увеит встречается наиболее часто);
гиперемия и болезненность глаза;
светобоязнь, размытость зрения;
рецидивирующее течение, при этом могут поражаться оба глаза поочередно.

Патогенез увеита на фоне СА чрезвычайно сложен. Наиболее часто развитие поражения глаз связывают с повышением уровней ФНО. Так, доказано, что существует прямая зависимость между увеличением концентрации ФНО и частотой развития увеита. Важно заметить, что уровни ФНО повышаются как в сыворотке крови, так и в глазной камере и коррелируют со степенью активности процесса.
Шотландская ассоциация офтальмологов в 2010 г. опубликовала рекомендации по ведению неинфекционных увеитов. Рассмотрим некоторые из них:

преднизолон является базовым препаратом в терапии увеитов. В случае отсутствия ответа на него может быть назначена иммуносупрессивная терапия;
микофенолат и такролимус (в сочетании с ГК) могут быть рекомендованы в качестве иммуносупрессивной терапии первой линии; азатиоприн, циклоспорин (в сочетании с ГК) должны использоваться редко; метотрексат на сегодняшний день имеет мало доказательств эффективности, применяется в основном с ингибиторами ФНО;
циклофосфамид имеет ограниченную доказательную базу, должен использоваться только при наличии системных проявлений заболевания.

В 2013 г. R. Gallego-Pinazo в журнале Inflamation Allergy Drug Targets опубликовал 5-ступенчатый протокол терапии неинфекционных увеитов:

Основа терапии увеитов: топические, периокулярные, системные ГК.
Циклоспорин и метотрексат.
Азатиоприн, микофенолата, мофетил и такролимус.
Ингибиторы ФНО.
Циклофосфамид, хлорамбуцил.

Как видим, подходы идентичны, хотя рекомендуемые иммуносупрессивные препараты отличаются. Разумно в такой ситуации ориентироваться на наличие системных проявлений увеита и выстраивать схему ведения пациента в соответствии с ними. Согласно данным последних исследований VISUAL (I и II) и DUЕТ (2015), ингибиторы ФНО являются эффективными и относительно безопасными препаратами в лечении неинфекционных увеитов. Назначению биологической либо гормональной терапии увеитов ревматологом должен предшествовать визит пациента с увеитом к данному специалисту и профессиональная консультация. Итак, в каких же случаях офтальмологу либо семейному врачу следует заподозрить ассоциированный с СА увеит и направить пациента к ревматологу? Существует всего несколько предпосылок:

рецидивирующий односторонний увеит;
увеит, сопровождающийся болью в спине, особенно у пациентов <45 лет и длительностью заболевания >3 мес);
положительный тест на HLA-В27;
наличие псориаза.

Важно отметить, что диагноз СА в ревматологической практике часто устанавливается поздно – через 6 и более лет от начала заболевания. При этом увеит зачастую является первым симптомом СА. Именно поэтому сотрудничество офтальмолога и ревматолога – залог успешного менеджмента пациентов с СА с ранним стартом терапии, которая дает возможность модифицировать не только суставные проявления СА, но и устранять внесуставные симптомы заболевания, сохраняя высокий уровень качества жизни таких пациентов на долгие годы.

Хочется отметить, что состоявшуюся конференцию посетило рекордное количество гостей. Такой высокий интерес к мероприятию объясняется мультидисциплинарным подходом и общетерапевтической ориентированностью. Действительно, многочисленная аудитория была представлена ревматологами, терапевтами, кардиологами, семейными врачами, педиатрами, дерматологами, офтальмологами. Это позволяет надеяться, что выявляемость ревматологической патологии в Украине в скором времени повысится, а пациенты, посетив ревматолога, в ряде случаев смогут получать назначенное лечение по месту проживания у своих семейных врачей.

Подготовила Александра Меркулова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.