21 квітня, 2017
Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры
В 2016 г. Европейская лига против ревматизма (EULAR) представила обновленное руководство по лечению подагры. В создании рекомендаций приняли участие 15 ревматологов, 1 радиолог, 2 врача общей практики, 1 стипендиат, занимающийся научной работой, 2 больных подагрой и 3 эпидемиолога из 12 стран Европы.
Из них была создана целевая группа экспертов, которая в ходе голосования сформировала 3 основополагающих и 11 ключевых клинических положений, освещающих нюансы диагностики и лечения подагры. Каждый пункт оценивался по уровню доказательности, определялся класс рекомендации и рассчитывался средний уровень согласия по 9-балльной шкале, где 9 баллов означали полное согласие с окончательной формулировкой.
Основополагающие принципы
А. Каждому больному подагрой следует предоставить исчерпывающую информацию о патофизиологии заболевания, существующих эффективных способах лечения, сопутствующих заболеваниях и принципах терапии острых подагрических атак и элиминации уратных кристаллов посредством пожизненного контроля сывороточной концентрации мочевой кислоты (СМК) ниже целевых значений.
Несмотря на то что подагра считается излечимым заболеванием, лечение этой патологии для большинства пациентов пока еще не является оптимальным. В недавно опубликованных исследованиях было доказано, что менее 50% больных подагрой получают уратснижающую терапию (УСТ), а при ее назначении в большинстве случаев используются дозы, недостаточные для эффективного снижения СМК до целевых значений. С момента публикации последних рекомендаций в 2006 г. выявлены препятствия для эффективного лечения подагры, отмечена значимость недостатка знаний о сущности заболевания, подчеркнуто значение последующего несоблюдения терапевтических рекомендаций. В одном обсервационном исследовании установлен факт более высокого комплайенса к УСТ хорошо обученных пациентов, что сопровождалось увеличением (на 92%) эффективности лечения в течение 12 мес.
В. Каждому больному подагрой следует дать рекомендации по изменению образа жизни: снижению массы тела (при необходимости), отказу от приема алкоголя (особенно пива, крепких спиртных напитков), сладких напитков, жирной пищи, избыточного потребления мяса и морепродуктов. Следует поощрять введение в рацион молочных продуктов с низким содержанием жиров, а также регулярные физические упражнения.
С момента публикации последних рекомендаций (пункт 2) во многих исследованиях было доказано, что снижение массы тела, достигнутое посредством соблюдения диеты или бариатрического вмешательства, является эффективным способом уменьшения СМК. Регулярная физическая нагрузка может снизить высокий уровень смертности, ассоциированный с хронической гиперурикемией.
Доказана взаимосвязь между употреблением мяса, алкоголя и увеличением риска развития подагры и острой подагрической атаки.
Модифицируемые факторы риска, в т. ч. употребление сладких напитков, апельсинового и яблочного сока, пищи, богатой фруктозой, были описаны еще в 2006 г. В соответствии с данными эпидемиологических исследований существует обратная корреляция между приемом кофе, употреблением вишни и развитием подагры; вишня может уменьшить частоту развития острых подагрических атак. В ряде испытаний зафиксирована аналогичная взаимосвязь между приверженностью к молочным продуктам, особенно обезжиренному молоку и низкокалорийному йогурту, и уровнем урикемии.
С. Каждого больного подагрой следует систематически обследовать для выявления сопутствующих заболеваний и кардиоваскулярных факторов риска, включая ухудшение функции почек, ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность (СН), инсульт, заболевания периферических артерий, ожирение, гиперлипидемию, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД) и курение, что должно рассматриваться в качестве неотъемлемой составляющей лечения подагры.
Важность скрининга и лечения АГ, гипергликемии и ожирения у пациентов с подагрой была подчеркнута в предыдущих рекомендациях (пункт 3). С тех пор во многих испытаниях было показано, что гиперурикемия и подагра ассоциированы с хроническим заболеванием почек (ХЗП). В одном популяционном американском исследовании определена распространенность ХЗП (≥2 стадии) у пациентов с высоким уровнем урикемии ≥10 мг/дл (549,9 мкмоль/л) и больных подагрой: она составила 86 и 53% соответственно. ХЗП может являться основным фактором риска развития подагры, а подагра – причиной возникновения ренальной дисфункции. Следует рассчитывать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при установлении диагноза подагры в соответствии с классификацией ХЗП и регулярно контролировать этот показатель одновременно с измерением СМК. Этот пункт также подчеркивает необходимость диагностики других значимых сопутствующих заболеваний, особенно ИБС, СН, инсульта, заболеваний периферических артерий, СД, т. к. широкомасштабные эпидемиологические исследования доказали, что гиперурикемия и/или подагра – независимые факторы риска развития указанных патологий и летального исхода, обусловленного кардиоваскулярными нарушениями.
Окончательные рекомендации по лечению больных подагрой
1. Лечение острого приступа подагры необходимо начинать как можно раньше. Хорошо информированных пациентов следует обучить самостоятельно принимать медикаменты при первых признаках обострения. Выбор лекарственного средства должен основываться на наличии противопоказаний, предыдущем опыте пациента в лечении этим препаратом, времени, прошедшем с момента обострения, а также количестве и типе пораженных суставов.
Это положение основано на мнении экспертов и вытекает из пункта 1 рекомендаций 2006 г. Учитывая высокую распространенность коморбидности у больных подагрой, а также частый сопутствующий прием медикаментов, целевая группа экспертов сочла необходимым, чтобы рекомендация в отношении выбора препаратов для лечения обострения заболевания основывалась на данных о наличии/отсутствии противопоказаний.
2. Рекомендованной терапией первой линии острого приступа подагры является колхицин (в течение 12 ч с момента обострения) в нагрузочной дозе 1 мг, спустя 1 ч – последующий прием в дозе 0,5 мг и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП; при необходимости – совместно с ингибитором протонной помпы – ИПП), пероральные кортикостероиды (преднизолон 30-35 мг/сут на протяжении 3-5 дней) или аспирация содержимого сустава с инъекцией кортикостероида. Следует избегать назначения колхицина и НПВП пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Колхицин не следует применять у больных, получающих ингибиторы Р-гликопротеина и/или CYP3А4, такие как циклоспорин или кларитромицин.
Данный пункт объединяет положения пунктов 4-6 рекомендаций 2006 г., в свете новых данных доказательной медицины в них были внесены соответствующие поправки. Основными препаратами для лечения обострений являются колхицин, НПВП, кортикостероиды. Целевая группа экспертов не определила приоритетный препарат в связи с отсутствием данных прямых сравнительных исследований, но, в отличие от пункта 4 рекомендаций 2006 г., рекомендовала рассмотреть целесообразность назначения комбинированной терапии (колхицин/НПВП или колхицин/кортикостероид), которая может быть предложена пациентам с тяжелым течением острой подагры (рис. 1), например при вовлечении в патологический процесс множества суставов.
3. Следует рассмотреть целесообразность назначения НПВП, кортикостероидов (пероральных и инъекционных форм), блокаторов ИЛ-1 для лечения острых подагрических атак у пациентов с частыми обострениями заболевания, имеющими противопоказания к назначению колхицина. Текущее инфекционное заболевание является противопоказанием для назначения блокаторов ИЛ-1. УСТ следует корректировать до достижения целевых значений урикемии после терапии обострения блокатором ИЛ-1.
С момента публикации рекомендаций в 2006 г. доказано, что ИЛ-1β играет важную роль в развитии воспаления, индуцированного кристаллами мононатрия урата. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) установлено, что анти-ИЛ-1β моноклональное антитело канакинумаб (150 мг подкожно, одна доза) превосходит триамцинолона ацетонид (40 мг подкожно, одна доза) в уменьшении болевого синдрома у пациентов с обострением заболевания и имеющих противопоказания, не переносящих / не отвечающих на терапию НПВП и/или колхицином. Эти данные способствовали одобрению указанного препарата в странах Европы для лечения пациентов, имеющих противопоказания к назначению колхицина, НПВП или стероидов.
4. Превентивные мероприятия следует тщательно разъяснить и обсудить с пациентом. Профилактическую терапию рекомендуется проводить в течение первых 6 мес УСТ. С этой целью применяется колхицин в дозе 0,5-1 мг/сут (у больных с нарушенной функцией почек следует снизить дозу препарата). При нарушении функции почек или проведении статинотерапии пациентам и врачам необходимо учитывать потенциальную нейрональную и/или мышечную токсичность колхицина. Следует избегать одновременного назначения с колхицином ингибиторов Р-гликопротеина и/или CYP3А4. Если пациент не переносит колхицин или имеются противопоказания к его назначению, необходимо рассмотреть целесообразность профилактического приема низких доз НПВП (при отсутствии противопоказаний).
Дисперсия кристаллов моноурата натрия во время начальной фазы растворения отложений может спровоцировать острое обострение, ухудшив тем самым комплайенс пациента. В рекомендациях 2006 г. (пункт 11) отмечалось, что профилактическое лечение следует назначать в течение первых месяцев УСТ. С тех пор в одном базовом исследовании, где сравнивался фебуксостат с фиксированной дозой аллопуринола (300 мг), было доказано, что профилактика обострений низкими дозами колхицина (0,6 мг/сут) или НПВП (напроксен 250 мг 2 р/сут) в течение 6 мес является более эффективной, чем 8-недельная; данная терапия не сопровождалась увеличением количества нежелательных явлений. Однако целевая группа экспертов настаивает на необходимости обсуждения начала профилактической терапии с каждым пациентом.
5. Следует рассмотреть целесообразность проведения УСТ и обсудить ее с каждым пациентом с подтвержденным диагнозом подагры после первого обострения заболевания. УСТ показана всем больным с частыми рецидивами (≥2 в год), имеющим тофусы, уратную артропатию и/или конкременты в почках. Рекомендуется инициировать УСТ непосредственно после первоначального подтверждения диагноза у пациентов молодого возраста (<40 лет) или при очень высокой СМК (>8 мг/дл, 480 мкмоль/л) и/или наличии сопутствующих заболеваний (нарушение функции почек, АГ, ИБС, СН). Больные подагрой должны получать исчерпывающую информацию и принимать участие в принятии решений относительно УСТ.
УСТ позволяет растворить кристаллические отложения и нивелировать проявления подагры при условии поддержания целевых значений урикемии. С 2006 г. были проведены широкомасштабные исследования, доказавшие, что соответствующая УСТ уменьшает частоту обострений подагры, а после растворения всех кристаллов предупреждает их появление. Более того, эффективная УСТ уменьшает размеры и количество тофусов, облегчает их исчезновение, улучшая тем самым качество жизни больных подагрой.
В некоторых испытаниях установлено, что подагра является фактором риска летального исхода, особенно ассоциированного с кардиоваскулярными нарушениями, а также ухудшения функции почек (третий основополагающий принцип).
В отличие от руководства 2006 г., в котором эксперты рекомендовали назначать УСТ только пациентам с тяжелым течением подагры (включая рецидивирующие острые подагрические атаки и тофусы), настоящая целевая группа экспертов считает возможным начинать УСТ как можно раньше после появления первых клинических симптомов (в большинстве случаев – после первой подагрической атаки). Действительно, целевая группа экспертов утверждает, что промедление с назначением УСТ до второй или третьей атаки может подвергнуть больных более значимой нагрузке кристаллами, что усложнит их растворение и продлит существование гиперурикемии, которая, в свою очередь, способна оказывать разрушительное влияние на сердечно-сосудистую систему и почки. Рекомендация начинать УСТ как можно раньше базируется не только на мнении экспертов, но и на результатах исследований, подтвердивших кардиоваскулярные и ренальные преимущества назначения ингибиторов ксантиноксидазы.
6. У пациентов, получающих УСТ, следует контролировать СМК и поддерживать ее на уровне <6 мг/дл (360 мкмоль/л). Поддержание более низких целевых значений СМК с целью облегчения растворения кристаллов рекомендуется пациентам с тяжелым течением подагры (тофусы, хроническая артропатия, частые атаки) вплоть до полного растворения кристаллов и разрешения заболевания. Не рекомендуется сохранять СМК <3 мг/дл на протяжении длительного времени.
В 2006 г. (пункт 8) эксперты рекомендовали использовать стратегию «лечить до целевых значений» у всех больных подагрой для поддержания СМК <6 мг/дл (данный уровень ниже точки насыщения кристаллов моноурата натрия и необходим для растворения всех кристаллических отложений). Поскольку скорость растворения кристаллов зависит от СМК, целевая группа экспертов рекомендует снижать этот показатель до <5 мг/дл при тяжелой подагре, характеризующейся высокой кристаллической нагрузкой, вплоть до полного растворения кристаллов. Группа экспертов также согласилась с тем, что после полного растворения СМК следует поддерживать на уровне <6 мг/дл посредством уменьшения дозы УСТ для предупреждения образования новых уратных кристаллов.
В некоторых исследованиях показано, что мочевая кислота может оказывать протекторное влияние в отношении возникновения различных нейродегенеративных заболеваний, в т. ч. болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера. Учитывая эти данные и доступность УСТ, способной значительно снизить СМК, целевая группа экспертов не рекомендует постоянно снижать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови <3 мг/дл в долгосрочной перспективы (на протяжении нескольких лет).
7. Все препараты, использующиеся для УСТ, следует начинать принимать в наименьшей дозировке, а затем титровать вплоть до достижения целевых значений СМК. Следует пожизненно поддерживать СМК <6 мг/дл (360 мкмоль/л).
Целевая группа экспертов рекомендует по возможности титровать дозы УСТ у каждого пациента. Этот подход, упомянутый в 2006 г. (пункт 9), может уменьшить количество острых приступов при инициации терапии и увеличить приверженность к УСТ, которая, по данным некоторых исследований, достаточно низкая. После полного растворения кристаллов моноурата натрия следует пожизненно поддерживать СМК на уровне <6 мг/дл. В одном испытании было показано, что в течение 5 лет после отмены УСТ у 40% успешно пролеченных пациентов развивается рецидив заболевания. Следовательно, регулярный мониторинг СМК является ключевым аспектом терапии.
8. Больным с сохраненной функцией почек в качестве препарата первой линии для проведения УСТ рекомендуется аллопуринол (100 мг/сут), дозу которого следует увеличивать на 100 мг каждые 2-4 нед (при необходимости) до достижения целевых значений урикемии. В случае если целевые значения СМК не могут быть достигнуты на фоне приема соответствующей дозы аллопуринола, последний следует заменить на фебуксостат / другие урикозурические средства или их комбинацию. Фебуксостат или урикозурические препараты могут использоваться при непереносимости аллопуринола.
Как и в 2006 г., целевая группа экспертов рекомендует использовать аллопуринол в качестве терапии первой линии для пациентов с сохраненной функцией почек. Эта рекомендация учитывает эффективность, низкую стоимость и безопасность данного препарата. С 2006 г. два РКИ подтвердили превосходство аллопуринола (300 мг/сут) в снижении уровня урикемии по сравнению с плацебо. Медико-экономические исследования УСТ доказали, что стратегия титрации дозы аллопуринола (в качестве препарата первой линии терапии) является высокорентабельной. Прием аллопуринола следует начинать с низких доз (100 мг/сут) с целью уменьшения риска раннего обострения; кроме того, высокие стартовые дозы могут увеличить вероятность возникновения серьезных нежелательных явлений со стороны кожных покровов (СНЯКП). Известно, что наиболее часто назначаемая доза аллопуринола – 300 мг/сут – не приводит к достижению целевых значений СМК <6 мг/дл (360 мкмоль/л) у 30-50% пациентов с сохраненной функцией почек. В таких случаях целевая группа экспертов рекомендует использовать стратегию увеличения дозы для достижения предопределенных целевых значений СМК. Лечение аллопуринолом 600-800 мг/сут в 75-80% случаев является успешным и позволяет достичь СМК <6 мг/дл (360 мкмоль/л).
Фебуксостат считается мощным непуриновым селективным ингибитором ксантиноксидазы, разрешен для применения в Европе в суточной дозе 80 и 120 мг. Фебуксостат метаболизируется в печени, почечная экскреция не является основным путем элиминации, все это позволяет использовать препарат у пациентов с легкой/среднетяжелой почечной недостаточностью. Кратковременное исследование II фазы и три широкомасштабных РКИ доказали превосходство фебуксостата (80 или 120 мг) в снижении уровня урикемии по сравнению с наиболее часто используемой дозой аллопуринола (300 мг). В базовом исследовании с фебуксостатом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны кожных покровов. Несмотря на зафиксированные СНЯКП у пациентов, получавших фебуксостат, в настоящее время нет данных, подтверждающих какую-либо перекрестную активность между двумя препаратами.
Рекомендуется назначать урикозурические препараты в виде монотерапии или в сочетании с аллопуринолом больным, не ответившим в должной мере на прием только аллопуринола. Бензбромарон (50-200 мг/сут) является более мощным урикозурическим препаратом по сравнению с пробенецидом (1-2 г/сут). В РКИ, проведенном с участием пациентов, у которых терапия аллопуринолом (300 мг/сут) не способствовала должному контролю урикемии, 92 и 65% больных достигли целевых значений СМК ≤5 мг/дл (300 мкмоль/л) после назначения 200 мг бензбромарона или 2 г/сут пробенецида соответственно. Рекомендация по назначению комбинированной терапии аллопуринолом и урикозурическим препаратом, не упомянутая в 2006 г., основана на результатах неконтролируемых исследований, доказавших превосходство комбинации пробенецид/аллопуринол или бензбромарон/аллопуринол в сравнении с монотерапией аллопуринолом.
Рекомендации EULAR 2016 по лечению гиперурикемии у больных подагрой представлены на рисунке 2.
9. У пациентов с нарушенной функцией почек необходимо корректировать максимальную дозу аллопуринола в зависимости от клиренса креатинина. В случае если целевые значения СМК не могут быть достигнуты на фоне приема этой дозы препарата, больному следует назначить фебуксостат или бензбромарон с/без аллопуринола, за исключением пациентов с СКФ <30 мл/мин.
Этот пункт сохранился с 2006 г. (пункт 9) – коррекция дозы аллопуринола в зависимости от клиренса креатинина. Наибольшую обеспокоенность вызывает применение аллопуринола у пациентов с почечной недостаточностью, в частности вероятность возникновения СНЯКП, в т. ч. сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза. С 2006 г. во многих исследованиях изучались СНЯКП, индуцированные использованием аллопуринола, который признан лекарственным средством, наиболее часто провоцируемым синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз в Европе. Аллопуринолиндуцированные СНЯКП являются редкими побочными действиями, их распространенность колеблется в пределах примерно 0,7 на 1 тыс. пациенто-лет у инициаторов приема аллопуринола в США, но смертность от СНЯКП остается высокой (25-30%). Почечная недостаточность ассоциирована с высоким риском развития СНЯКП и неблагоприятным прогнозом. Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса и увеличению сывороточной концентрации оксипуринола, способного индуцировать цитотоксический Т-клеточный ответ и вызвать развитие реакции гиперчувствительности в виде СНЯКП.
10. Пациентам с тяжелым изнуряющим течением хронической тофусной подагры и низким качеством жизни показано назначение пеглотиказы при условии невозможности достижения целевых значений СМК посредством приема любых других препаратов в максимальной дозе (включая комбинации лекарственных средств).
С момента публикации последних рекомендаций EULAR пеглотиказа признана мощным уратснижающим препаратом для лечения рефрактерной подагры. Пеглотиказа представляет собой пегилированную уриказу, синтезируемую генетически модифицированным штаммом Escherichia coli, которая катализирует окисление мочевой кислоты в аллантоин – конечный продукт с большей растворимостью. Эффективность пеглотиказы была оценена в 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы. Количество ответивших на терапию (СМК <6 мг/дл) в группе больных, получавших 8 мг пеглотиказы каждые 2 нед, составило 42% (против 0% в группе плацебо). Аллергические реакции, по всей видимости, связанные с синтезом антител к пеглотиказе, зафиксированы у 25% пациентов, получавших этот препарат 1 раз в 2 нед. Учитывая профиль безопасности пеглотиказы и ее эффективность в лечении рефрактерной подагры, целевая группа экспертов рекомендует использовать это лекарственное средство только у пациентов с тяжелой подагрой с подтвержденным наличием кристаллов, которые не могут быть излечены при помощи традиционной УСТ, включая комбинацию ингибитора ксантиноксидазы и урикозурического препарата. В настоящее время нет данных о рекомендованной длительности лечения пеглотиказой.
11. Если подагра развивается у больного, получающего петлевые или тиазидные диуретики, следует заменить диуретик (при наличии такой возможности); если имеет место АГ, необходимо назначить лосартан или блокатор кальциевых каналов (БКК); при обнаружении гиперлипидемии – рекомендовать статин или фенофибрат.
Это положение аналогично пункту 12 рекомендаций 2006 г., однако помимо лосартана целевая группа экспертов снова рекомендует рассмотреть целесообразность назначения БКК больным подагрой. Эта рекомендация поддерживается результатами широкомасштабного эпидемиологического исследования, оценившего относительные риски (ОР) заболеваемости подагрой при текущем приеме БКК (ОР 0,87; 95% ДИ 0,82-0,93) и лосартана (ОР 0,81; 95% ДИ 0,70-0,94). Доказаны также урикозурические свойства фенофибрата и статинов.
Статья печатается в сокращении.
doi:10.1136/annrheumdis-2016-209707.
Перевела с англ. Татьяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.