14 березня, 2017
Сучасна імунотерапія в лікуванні ідіопатичних запальних міопатій
За матеріалами науково-практичної конференції «Прогнозування і упередження ускладнень перебігу та фармакотерапії ревматичних хвороб та фармакотерапії» (20-21 жовтня 2016 року, м. Київ)
Ідіопатичні запальні міопатії (ІЗМ) — група аутоімунних запальних захворювань м’язової тканини, яскравими представниками якої є ідіопатичний поліміозит (ПМ) і дерматоміозит (ДМ). Поширеність ІЗМ становить 11 випадків на 100 тис. населення, при цьому за рік на 1 млн осіб реєструють від 2 до 10 нових випадків. Типовим для цієї патології вважають співвідношення захворюваності серед жінок і чоловіків 3:1 (Є.Л. Насонов, 2014).
Питанням діагностики та лікування ІЗМ була присвячена доповідь завідувача кафедри внутрішньої медицини № 1, клінічної імунології та алергології Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Романа Івановича Яцишина.
Своєчасна діагностика ІЗМ — складна проблема сучасної клінічної практики, і часто пацієнти, перш ніж опинитися в кабінеті ревматолога, тривалий час безуспішно лікуються у терапевтів, неврологів і дерматологів. Тим часом для ІЗМ характерним є ураження не лише поперечно-смугастих м’язів, а й м’язів внутрішніх органів, що зумовлює тяжкі органні ураження. Відсутність патогенетичного лікування ІЗМ не тільки погіршує якість, а й скорочує тривалість життя пацієнтів, тому настороженість лікарів щодо симптомів ІЗМ і своєчасне скерування пацієнтів на відповідні обстеження є дуже важливими умовами успішного лікування і запобігання тяжким ускладненням.
ПМ і ДМ — це захворювання, які пов’язані між собою й мають схожі симптоми, але відрізняються як за морфологічною картиною, так і за перебігом. Провідним клінічним симптомом ПМ і ДМ є відносно швидкий розвиток слабкості переважно проксимальних м’язів верхніх і нижніх кінцівок, а також слабкості м’язів тулуба.
Класична форма ДМ являє собою ураження м’язів, що характеризується болем і набряком із гострим, підгострим і хронічним перебігом. Захворювання виникає частіше в зрілому віці й відзначається швидкою генералізацією процесу. Крім характерних шкірних симптомів ДМ (еритематозний висип на обличчі, передній частині грудної клітки, еритема Готтрона тощо), у багатьох хворих спостерігають прояви системних уражень: феномен Рейно, ревматоїдоподібний поліартрит, склеродактилія, гіпотонія стравоходу. Але найзагрозливішими для життя є ураження дихальної системи та міокарда.
До основних форм ПМ належать:
1. Псевдоміопатична. Розвивається поступово або починається гострим епізодом підвищення температури тіла після переохолодження чи перенесеної гострої респіраторної вірусної інфекції. Характерним є залучення до патологічного процесу м’язів дистальних відділів верхніх кінцівок, а також розвиток фіброзу й ретракції аддукторно-флексорно-ротаторної локалізації в м’язах. Характерними є відсутність або слабка виразність больового синдрому й порушення нейросенсорної функції.
2. Псевдоаміотрофічна. Має два варіанти перебігу: а) за типом невральної аміотрофії Шарко-Марі-Тута; б) за типом спінальної аміотрофії Вердніга-Гофмана. Обидва варіанти перебігу починаються із запального синдрому, невралгій, радикулалгій.
3. Міосклеротична. Виникає рідко, частіше у зрілому віці на тлі хронічної інфекції та злоякісних новоутворень. Типовим є ураження мімічної мускулатури й дихальних м’язів.
4. Міалгічна. Трапляється найчастіше, особливо в жінок віком від 15 до 45 років. Основний клінічний симптом — виражена міалгія, яка поєднується з поліневритичним типом розладу чутливості, ендокринними й вегетативними порушеннями.
Отже, пацієнтів із ПМ скеровують передусім до неврологів, а не ревматологів, що спричинює затримку встановлення правильного діагнозу.
Діагностика ПМ і ДМ ґрунтується на характерній клінічній картині з патерном рухових розладів, лабораторних показниках, морфологічному та інструментальних дослідженнях (даних електронейроміографії, магнітно-резонансної томографії та спектроскопії).
У ході лабораторного обстеження визначають підвищені рівні креатинфосфокінази та її МВ-фракції, альдолази, міоглобіну, тропоніну, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ). Важливе діагностичне значення має визначення рівня міозит-специфічних антитіл (Mi‑2, Ku, PM-Scl, Jo‑1, SRP, Ro‑52). Так, аутоантитіла PM-Scl є маркерами overlap-синдрому, який поєднує симптоми ПМ, ДМ і прогресуючого системного склерозу.
Під час морфологічного дослідження визначають типові для запальної міопатії зміни: некроз і атрофію м’язових волокон, наявність великої кількості переважно мононуклеарних (лімфоцитарних, гістіоцитарних) інфільтратів. При ПМ у клітинному інфільтраті переважають СD8+ Т-лімфоцити й макрофаги, а при ДМ — СD4+ Т-лімфоцити. Важливо, що при ПМ інфільтрати частіше розташовуються у фасції (навколо окремих міофібрил), а при ДМ — периваскулярно чи в септах фасції з некротичними змінами капілярів.
Базисними препаратами в лікуванні ПМ і ДМ є глюкокортикоїди (ГК) (преднізолон, метилпреднізолон), клінічна ефективність яких пов’язана з їхньою протизапальною та імуносупресивною дією. Умови успішної терапії ГК — якомога більш ранній початок, адекватна початкова доза препарату (1-2 мг/кг маси тіла на добу), тривалість не менш як 2-3 міс, повільний темп зниження дози та адекватна підтримувальна доза. Дозу ГК необхідно знижувати поступово (щомісяця на 1/4) під контролем лабораторних показників.
Треба зауважити, що ремісія у разі лікування ІЗМ із застосуванням ГК досягається значно повільніше (до 3 міс), ніж при інших ревматичних захворюваннях. При цьому гормональна пульс-терапія малоефективна чи неефективна.
За умови відсутності або недостатнього клінічного ефекту ГК використовують цитостатики. Препаратом вибору є метотрексат (7,5-25 мг на тиждень), який дає змогу швидше перевести хворих на підтримувальну дозу ГК. Циклофосфамід у більшості випадків є неефективним, але залишається препаратом вибору в разі розвитку фіброзуючого альвеоліту.
Під час лікування пацієнтів з ІЗМ ревматологи можуть стикатися з такими проблемами, як недостатня ефективність стандартної терапії, погана її переносимість (коли пацієнт потребує зниження доз препаратів) або наявність протипоказань (особливо в пацієнтів похилого віку). У зв’язку з цим актуальним є пошук альтернативних методів лікування ІЗМ, а також нових схем інтенсифікації терапії.
Одним із перспективних напрямів оптимізації фармакотерапії ІЗМ вважають застосування стандартного внутрішньовенного імуноглобуліну G (ВВІГ) людини.
Існує кілька основних механізмів дії імуноглобулінів, які ґрунтуються на взаємодії різних ділянок екзогенних антитіл з ендогенними імуноглобулінами: індукція зворотної блокади рецепторного апарату фагоцитів; пригнічення функції С1-компонента комплементу; зменшення вироблення Т-клітинних лімфокінів; пригнічення формування антитіл (В.М. Аверченков, 2014).
Окрім цього, препарати ВВІГ містять високоафінні нейтралізуючі антитіла до інтерлейкінів 1α і 1β, фактора некрозу пухлин-α в такій кількості, що є достатньою для зменшення активності циркулюючих патогенних цитокінів або зниження їхнього синтезу Т-лімфоцитами.
Препарати ВВІГ зменшують фіксацію мембранолітичних комплексів на капілярах ендомізія, перешкоджаючи вбудовуванню активуючого білка С3 в групу білків С5-конвертази. Також вони гальмують експресію молекул міжклітинної адгезії та антигена головного комплексу гістосумісності І класу на поверхні капілярів ендомізія та міофібрилах. Тож застосування імуноглобулінів при ревматичних захворюваннях, зокрема при ІЗМ, є патогенетично обґрунтованим.
У подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні М.С. Dalakas (2011) доведено переваги трьох курсів ВВІГ у дозі 2 г/кг маси тіла на місяць перед плацебо у пацієнтів із ДМ. Покращення стану та зменшення симптомів у цьому дослідженні спостерігали в 91% хворих.
У літературі описано багато випадків і невеликих пілотних спостережень, результати яких свідчать про те, що ВВІГ у лікуванні ІЗМ забезпечують швидкий ефект, приводять до збільшення сили м’язів, зникнення шкірних уражень, нормалізації рівня ферментів і сприяють зменшенню дози преднізолону (K.S. Barron, 1992; Р. Cherin, 2008, O.V. Egorkina, 2011). Отримано дані щодо доцільності застосування ВВІГ у низьких дозах 2 рази на місяць протягом 4-6 міс у хворих на ІЗМ, резистентних до стандартної терапії. Доведено, що в половини таких пацієнтів ремісія зберігається впродовж трьох і більше років.
Імунотерапія — це серйозне втручання, яке потребує обережного підходу й ретельного вибору препарату. Важливим моментом є те, що ефективність різних препаратів ВВІГ може істотно відрізнятися залежно від структури молекули, котра, у свою чергу, залежить від особливостей технологічного процесу, що використовують для отримання препарату. Наприклад, використання гідролітичних ферментів і глибокої ферментативної деструкції Fc-фракції імуноглобулінів приводить до отримання фрагментованих молекул. Фрагментовані молекули швидше виводяться з організму порівняно з мономірними, тому важливою сучасною вимогою до ВВІГ є високий показник чистоти.
На українському фармацевтичному ринку ВВІГ останнього покоління представлені препаратами Біовен (1 мл препарату містить 0,1 мл білкової фракції IgG) та Біовен моно (1 мл препарату містить 0,05 мл білкової фракції IgG) для внутрішньовенного краплинного введення. У виробництві препаратів Біовен і Біовен моно використовують унікальні новітні технології, які забезпечують максимально можливу ефективність препарату за рахунок повноцінності всіх молекул імуноглобуліну G у розчині та 100% зберігання Fc-фракції. Препарати Біовен і Біовен моно мають високий показник чистоти: граничний уміст імуноглобуліну А у препараті становить <20 мкг/л. Ці характеристики дають змогу розраховувати на високу ефективність і прийнятний профіль безпеки препаратів.
Доза препарату для лікування ДМ становить 1 г/кг маси тіла на добу (20 мл Біовену) протягом 3-5 діб. Швидкість уведення для дітей має становити від 0,08 до 0,5 мл/хв залежно від маси тіла, а для дорослих — 1-1,5 мл/хв.
Отже, застосування препаратів ВВІГ є перспективним методом у сучасній ревматологічній практиці, який розширює можливості оптимізації лікування ревматичних захворювань, зокрема ІЗМ, покращує якість і тривалість життя пацієнтів.
Підготувала Людмила Онищук