13 березня, 2017
Антибиотикотерапия, дисбактериоз и возможные риски
Антибиотики (АБ) на сегодня являются лекарственными средствами, наиболее часто назначаемыми в педиатрической практике. Последние эпидемиологические данные свидетельствуют о корреляционной связи между ранним применением АБ и заболеваемостью в зрелом возрасте. В исследовании приведены современные данные о влиянии АБ на микрофлору кишечника и рассмотрены заболевания, ассоциированные с постантибактериальным дисбактериозом.
Многочисленные современные исследования демонстрируют выраженное краткосрочное и долгосрочное воздействие АБ на разнообразие и состав микрофлоры кишечника. Одновременно с каждым днем увеличивается количество испытаний, в фокусе внимания которых оказывается роль дисбактериоза в развитии различных патологических состояний. При этом практически нет данных об исследованиях, сфокусированных на изучении прямого воздействия применения АБ в раннем возрасте на заболеваемость взрослого населения. Данный обзор посвящен исследованию иммунологических механизмов развития дисбактериоза кишечника на фоне применения АБ, а также изучению роли пристеночной микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в дальнейшем развитии распространенных заболеваний у пациентов зрелого возраста.
Проблема нерациональной антибиотикотерапии
Подавляющее большинство назначений АБ происходит в амбулаторных условиях. В США приблизительно 1/3 из них являются необоснованными (Hicks et al., 2013). Чаще всего ошибки связаны с нерациональным лечением вирусных инфекций респираторного тракта и выбором АБ максимально широкого спектра действия. Некорректное применение АБ не только является причиной развития антибиотикорезистентности, но и сопровождается увеличением частоты побочных реакций (в США почти 20% нежелательных эффектов, сопряженных с приемом лекарственных препаратов, вызваны именно АБ). При этом ни осведомленность относительно негативного влияния АБ на микрофлору кишечника, ни сложности терапии антибиотикорезистентных штаммов, связанные в том числе с высокой стоимостью такого лечения, не обеспечивают должную настороженность медицинского сообщества: АБ продолжают назначаться широко и необоснованно (Vangay et al., 2015). Остается надеяться, что улучшение информированности о долгосрочных последствиях нерациональной антибиотикотерапии даст возможность избежать назначения АБ без оценки соотношения риск/польза и в конечном итоге позволит улучшить здоровье детского населения.
Этапы развития кишечной микрофлоры
Несмотря на то что на протяжении многих лет ЖКТ здорового ребенка считался стерильным до момента рождения, в недавних исследованиях предполагается, что первичная колонизация может происходить и внутриутробно (Аagaard et al., 2014; Funkhouser, Вordenstein, 2013). В любом случае уже через несколько часов после рождения слизистые оболочки ребенка, в том числе ЖКТ, подвергаются массовой колонизации микроорганизмами, обусловленной контактом с родовыми путями, фекальными массами, микробиомом кожи матери и окружающей среды. Влияние на состав микробиоты ЖКТ могут оказывать такие факторы, как недоношенность, тип вскармливания, гигиена и, конечно же, использование АБ. Несмотря на, казалось бы, хаотичную колонизацию, в США есть данные о порядке заселения бактериями слизистых оболочек ЖКТ. Так, первыми систему колонизируют Proteobacteria и Firmicutes с последующим постепенным увеличением доли Actinobacteria (за счет грудного молока). По достижении 6-месячного возраста в составе микрофлоры доминируют Ваcteroidetes, при этом роль Proteobacteria и Actinobacteria постепенно снижается, что связано с увеличением доли углеводов в рационе ребенка. К концу 1-го года жизни в ЖКТ преобладают Bacteroides и Firmicutes (Vangay et al., 2015). При нормальных условиях к 3-м годам микрофлора кишечника ребенка подобна таковой взрослого человека (Yatsunenko et al., 2012).
Следует отметить, что созревание иммунной системы ЖКТ происходит параллельно с развитием кишечного микробиома. Развитие пейеровых бляшек и брыжеечных лимфатических узлов начинается еще во внутриутробном периоде, но все эти вторичные органы иммунной системы требуют взаимодействия с кишечным микробиомом для того, чтобы обеспечить надлежащее дифференцирование и нормальное развитие адаптивного иммунитета, причем не только локального, но и системного.
Также важную роль в колонизации ЖКТ играет диета. Существуют значительные отличия в составе микрофлоры детей, находящихся на грудном или искусственном вскармливании, что обусловлено наличием в грудном молоке больших титров бифидо- и лактобактерий. Кроме того, в отличие от смесей грудное молоко содержит пребиотики и факторы, препятствующие бактериальному росту: секреторный иммуноглобулин А, лактоферрин, лизоцим и цитокины.
Механизмы развития дисбактериоза у детей
Механизмы развития дисбактериоза у детей достаточно сложны и многогранны. Состав микробиоты ЖКТ в норме быстро адаптируется к воздействию окружающей среды и изменениям состояния макроорганизма. Такая адаптивность имеет большое значение для поддержания гомеостаза кишечника. Дисбактериоз у детей можно охарактеризовать как кардинальные изменения в микробном сообществе, влияющие не только на функции ЖКТ, но и на состояние иммунной системы ребенка.
Проведено несколько современных исследований, посвященных ожирению, развивающемуся у детей на фоне постантибактериального дисбиоза. Биоразнообразие микробиома на фоне приема АБ снижается, однако восстановление количественного состава микрофлоры после отмены препарата происходит достаточно быстро. При этом таксономический состав флоры претерпевает существенные изменения, внося коррективы в функционирование ЖКТ. Микробиом становится более энергетически затратным, предрасполагая организм хозяина к большему потреблению пищи и, соответственно, ожирению (Turnbaugh et al., 2006). Такое влияние АБ на организм наиболее вероятно в случае применения в первые 2 года жизни. Повторные эпизоды антибактериальной терапии усугубляют предрасположенность к заболеванию. Другими болезнями, часто ассоциируемыми с дисбактериозом детского возраста, являются аллергические и атопические заболевания, сахарный диабет, аутоиммунные нарушения, инфекционная патология (Vangay et al., 2015).
Существенным фактором, влияющим на развитие микробиотических нарушений ЖКТ, является возраст ребенка. В зависимости от зрелости микробиома кишечника постантибактериальный дисбактериоз может быть быстро обратимым или, наоборот, вызывать серьезные нарушения таксономического и количественного состава флоры. Наиболее подвержены развитию устойчивых дисбиотических нарушений дети в возрасте от 0 до 6 мес (van der Velden et al., 2001; Prescott et al., 1999; Rautava et al., 2004), однако потенциально опасными являются первые 2 года жизни.
Каждый отдельный эпизод применения АБ вызывает закономерные изменения в структуре и функциях пристеночной микробиоты, протекающие в несколько этапов:
- период угнетения микрофлоры;
- период восстановления;
- период формирования стойкого состава флоры.
Особенно опасными являются повторные курсы АБ, проведенные в течение первых 2 этапов. В такой ситуации наложения микробиологических и иммунологических процессов друг на друга последствия для биоценоза ЖКТ сложно спрогнозировать. В зависимости от ряда факторов, в том числе возраста ребенка, сопутствующей патологии и антибактериального анамнеза, период формирования стойкого состава микрофлоры завершается либо полным восстановлением таксономического состава микробиоты, либо же сопровождается значительными сдвигами в количестве и составе флоры. В неблагоприятных ситуациях ЖКТ колонизируют потенциально патогенные микроорганизмы, создавая дополнительные риски развития инфекционных заболеваний. Несмотря на достаточную изученность механизмов влияния АБ на состав микрофлоры ЖКТ, крайне сложно определить этап восстановления флоры, на котором в данный момент находится конкретный ребенок, что создает дополнительные сложности для диагностики дисбиоза и затрудняет назначение повторных курсов антибиотикотерапии при необходимости.
Известно, что колебаниям подвержен состав микробиоты не только детей, но и взрослых. Однако в связи с устойчивым составом нормальной микрофлоры восстановительный период у детей в возрасте старше 2 лет и у взрослых происходит гораздо быстрее и, что немаловажно, с большей вероятностью полного возобновления таксономического состава флоры. Несмотря на кажущуюся хаотичность, траектория развития таксономического и количественного состава микрофлоры ЖКТ ребенка в возрасте до 24 мес происходит по определенным законам. В зависимости от скорости и полноты возврата микробиоты кишечника к данной траектории после курса антибиотикотерапии выделяют 3 типа восстановления флоры: быстрое, медленное и неполное. Быстрое восстановление может сопровождаться кратковременной потерей разнообразия флоры, но таксономический состав постепенно возвращается к характерному для данного возраста с минимальным воздействием на организм хозяина. При медленном восстановлении происходит задержка возврата к полноценному таксономическому составу флоры, что может сопровождаться нарушением развития иммунных органов и клеток, сосредоточенных в ЖКТ. Это создает дополнительные риски в плане возникновения инфекционных заболеваний в этот период. Кроме этого, несмотря на итоговое восстановление нормальной флоры за относительно длительный период таксономического обеднения и неустойчивости состава микробиоты, иммунная система ребенка начинает вырабатывать антитела к комменсалам, что в последующем может создать дополнительные предпосылки к развитию аутоиммунных заболеваний. В случае неполного восстановления таксономические изменения микробиоты оказываются настолько резкими, что возврат к нормальной траектории развития микрофлоры ЖКТ становится невозможным. Эти изменения сопровождаются функциональными и метаболическими нарушениями в работе кишечника, вероятность развития заболеваний инфекционного, иммунологического и аллергического характера резко повышается (Vangay et al., 2015).
Заболевания, ассоциированные с дисбактериозом
В современной литературе описываются 4 основных класса заболеваний, ассоциированных с дисбактериозом. Рассмотрим данные современной литературы о механизмах развития основных из них.
Инфекционные заболевания
Известно, что при назначении АБ чаще всего врач рассчитывает получить необходимое воздействие на 1-2 штамма патогенных микроорганизмов. В итоге изменения влияют на биоценоз ЖКТ, а период восстановления нормальной микрофлоры делает организм хозяина чрезвычайно восприимчивым к инфекционным заболеваниям (Croswell et al., 2009; Sekirov et al., 2008). Кроме очевидных кишечных инфекций, исследователи напрямую связывают прием АБ с развитием некротического энтероколита у недоношенных детей (Alexander et al., 2011; Cotten et al., 2009), ухудшением противовирусного иммунитета в отношении вируса гриппа (Abt et al., 2012), возникновением микозов (Noverr et al., 2004).
Аллергия и атопические заболевания
Большое количество эпидемиологических исследований связывает ранние антибиотические воздействия на организм (особенно множественные курсы) со всевозможными атопическими заболеваниями в течение жизни (Droste et al., 2000; McKeever et al., 2002; Ong et al., 2014). Нормальное развитие вторичных органов иммунной системы, локализованных в ЖКТ, зависит от гомеостаза микрофлоры. Аллергические и атопические заболевания в первую очередь связывают с дефектами адаптивного иммунитета, в значительной степени реализующимися через иммунные органы кишечника и, соответственно, микробиом (Fujimura, Lynch, 2015). В результате микробиотических нарушений затрудняется работа антигенпрезентирующих клеток; Т-клетки, в свою очередь, не получая адекватной информации об антигенах «своей» и «чужой» микрофлоры, проходят стадию дифференцировки с нарушениями. Все это потенциально связано с развитием атопических заболеваний в дальнейшем (Atarashi et al., 2013; Bisgaard et al., 2011; Bjorksten et al., 2001). В исследовании Рассела и соавт. (2012) был смоделирован антибиотик-индуцированный дисбиоз слизистых оболочек ЖКТ, что сопровождалось снижением нормальных уровней Т-клеток в сыворотке крови и увеличением концентрации сывороточного IgE и базофилов. Еще одно исследование показало, что проведение антибиотикотерапии у новорожденных мышей способствовало уменьшению количества клостридий в составе микрофлоры кишечника, играющих важную роль в стимуляции выработки интерлейкина-22, одной из функций которого, в свою очередь, является предотвращение проникновения в кишечник пищевых антигенов (Stefka et al., 2014).
Существует несколько исследований, изучавших связь колонизации кишечника и развития бронхиальной астмы (БА). Так, колонизация бактериями в детском возрасте позволяет предотвратить развитие БА, однако во взрослом периоде жизни – уже нет (Olszak et al., 2012). В работе Рассела и соавт. (2012) показано неблагоприятное влияние АБ на развитие БА в случае применения в детском возрасте и, наоборот, отсутствие корреляции между терапией АБ и развитием БА у взрослых мышей.
Ожирение
Наиболее очевидной причиной антибиотик-индуцированного ожирения являются стойкие изменения таксономического состава микробиоты ЖКТ, развивающиеся, как правило, на фоне неполного восстановления микрофлоры. Кроме того, по результатам современных исследований у мышей, у которых после курса АБ увеличилась масса тела, помимо существенных таксономических сдвигов в составе флоры, отмечаются повышенные уровни короткоцепочечных жирных кислот, что объясняется увеличением количества бактериальных генов, отвечающих за их синтез (Cho et al., 2012). У данной группы мышей отмечена более низкая калорийность кала по сравнению с аналогичным параметром в контрольной группе, несмотря на одинаковое питание. Этот факт объясняется повышенной потребностью «новой» микрофлоры в энергии и, как следствие, повышенной усвояемостью нутриентов. Многие исследователи описывают прямую связь раннего (до 6 мес жизни) назначения АБ с повышенным индексом массы тела в дальнейшем (Ajslev et al., 2011; Trasande et al., 2013).
Аутоиммунные заболевания
Несмотря на доказанную роль наследственного фактора в развитии таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, есть данные о способности кишечной микробиоты выступать в качестве фактора, провоцирующего возникновение этих патологических состояний (Cani et al., 2008; Giongo et al., 2011; Lee, Mazmanian, 2010; Sellitto et al., 2012; Wen et al., 2008). Регулирование аутоиммунных реакций с участием микробиоты ЖКТ является сложным процессом и обычно включает появление адаптивного иммунитета.
Интересно, что у стерильных мышей не развиваются ревматоидный артрит и рассеянный склероз (Lee, Mazmanian, 2010). В поддержку «теории стерильности» свидетельствуют данные еще одного исследования, в котором было показано, что развитие сахарного диабета у генетически предрасположенных мышей в стерильных условиях наступает в 2 раза реже, чем в обычных (Bach, 2002). Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что низкая антигенная нагрузка, не требующая проведения антибактериальной терапии, способна выступать сдерживающим фактором развития аутоиммунных заболеваний. В недавних исследованиях было установлено, что количество курсов применения АБ, полученных в детском возрасте, прямо коррелирует с риском развития ювенильного ревматоидного артрита (Horton et al., 2014) и системных заболеваний ЖКТ (Hviid et al., 2011). Также существуют исследования, посвященные изучению связи проведения антибиотикотерапии и развития целиакии (Маrild et al., 2013).
В целом данные о влиянии АБ на развитие аутоиммунных заболеваний немногочисленны и зачастую противоречивы. Однако знание патогенеза развития иммунных нарушений при дисбиозе ЖКТ дает основания полагать о влиянии последних на развитие аутоиммунных нарушений.
Таким образом, связь между применением антибиотикотерапии и заболеваемостью впоследствии действительно существует. Очевидно, что эти механизмы чрезвычайно сложны и не всегда понятны. Сложными и не до конца разработанными остаются диагностика стадий восстановительного периода, методы изучения колонизации слизистых оболочек у детей, нет четких критериев в отношении антибиотикотерапии, позволяющих провести грань между пользой и вредом. Информированность о том, что необоснованное назначение АБ у детей младшего возраста, особенно повторными курсами и без учета длительности восстановительного периода, может приводить к отдаленным последствиям, не ограничивающимся диареей и кандидозом, позволит существенно уменьшить количество случаев нерационального использования антибиотикотерапии в практике педиатров и семейных врачей.
Подготовила Александра Меркулова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (401), лютий 2017 р.