6 лютого, 2017

Лактатацидоз: клінічні типи, діагностика та інфузійна терапія

Автори:

О.А. Галушко

Молочна кислота – α-оксипропіонова одноосновна оксикарбонова кислота з хімічною формулою СН₃-СН(ОН)-СООН – була відкрита шведським хіміком Карлом Шеєле в 1780 р. З того часу відома як важливий проміжний продукт нормального метаболізму.

Уперше пов’язали розвиток метаболічного ацидозу з накопиченням молочної кислоти D. Barr, H. Himwich та R. Green у 1924 р. Ці дослідники виявили розвиток метаболічного ацидозу після інтенсивних фізичних вправ і пов’язали його появу з накопиченням у крові молочної кислоти. Вони назвали цей стан «молочнокислим ацидозом», або «лактатацидозом» (ЛА).

ЛА (лактоацидоз, лактатацидотична кома, лактатацидемічна кома, молочнокисла кома, гіперлактатацидемія) – неспецифічний синдром, що розвивається за наявності тяжких захворювань, при яких створюються передумови для підвищеного утворення і накопичення в крові та периферичних тканинах молочної кислоти. Патологічне підвищення концентрації лактату в крові може виникнути внаслідок його підвищеної продукції або зниженого виведення, а також у разі поєднання обох згаданих причин.

Тяжкий ЛА визначається як метаболічний ацидоз (рН крові <7,2) з великим аніонним проміжком (аніонна різниця >12 ммоль/л) та збільшенням концентрації лактату в крові понад 5,0 ммоль/л (норма 0,5-1,5 ммоль/л).

Лактатацидемічна кома асоціюється з найбільшою частотою летальних випадків (рівень смертності може перевищувати 80%). Лактатацидемічна кома є неспецифічним гострим ускладненням цукрового діабету (ЦД) і може розвиватися на фоні низки станів, при яких відзначаються прояви аноксії та шоку і таким чином створюються передумови для підвищеного утворення і накопичення в крові та тканинах молочної кислоти. Серед таких станів варто відзначити інфаркт міокарду, захворювання нирок, лейкемію, отруєння чадним газом тощо. Провокувати розвиток ЛА можуть серцева, легенева та ниркова недостатність, захворювання печінки з порушенням її функції, шок, крововтрата, хронічний алкоголізм тощо. ЛА може розвинутися при отруєннях саліцилатами, метиловим спиртом, після парентерального введення фруктози.

Патогенез ЛА

У процесі анаеробного гліколізу утворюється лактат та іони водню, які в нормальних аеробних умовах використовуються печінкою, нирками та серцем і надалі окислюються повністю до діоксиду вуглецю та води, або включаються в процес глюконеогенезу.

ЛА прийнято розподіляти на типи А і B залежно від наявності або відсутності гіпоксії (табл. 1).

Тип A ЛА (анаеробно-гіпоксичний) розвивається у випадках глибокої тканинної гіпоксії, що виникає при таких станах: інфаркт міокарда, кардіогенний шок або тяжкий сепсис. У зазначених ситуаціях внаслідок активізації анаеробного метаболізму виробляється надлишок лактату.

У здорових людей співвідношення молочної та піровиноградної кислоти в сироватці крові складає приблизно 10:1. У разі виникнення гіпоксії активується анаеробний гліколіз, утворюється надлишок молочної кислоти. До того ж за браком інсуліну зменшується активність піруватдегідрогенази, через що піруват не трансформується в ацетил-КоА, а перетворюється в лактат. Крім того, гіпоксія гальмує ресинтез лактату в глікоген у печінці. Таким чином, співвідношення лактат/піруват зсувається в бік лактату і формується надлишок останнього. При цьому можливості організму для виведення і знешкодження лактату можуть також бути зменшені.

Тип B лактатацидозу (аеробний) зустрічається рідше і пов’язаний з розвитком системних захворювань (у т. ч. ЦБ), застосуванням деяких препаратів, дією токсинів і проявами вроджених порушень метаболізму. Зокрема, при вродженому дефіциті піруватдегідрогенази або її каталізаторів. Активність зазначеного ферменту знижується в разі дефіциту гідроксиетилтіаміну, природним джерелом якого є тіамін (вітамін В₁). Нестача тіаміну виникає в алкоголіків з порушеним режимом харчування; у випадку швидкого введення глюкози в таких пацієнтів може відбуватися швидке накопичення пірувату і лактату, що призводить до тяжкого ЛА, нерідко з летальним наслідком.
Особливий тип ЛА описаний у хворих з пухлинами. У ракових клітинах, що швидко ростуть, гліколіз іде зі швидкістю, яка значно перевищує можливості циклу лимонної кислоти. Внаслідок цього утворення пірувату перевищує його утилізацію. Це, у свою чергу, призводить до розвитку лактатацидозу.

Клініка ЛА та лактатацидемічної коми

Гіперлактатацидемічна кома зустрічається переважно в осіб похилого віку, що страждають на тяжкі захворювання серця, легень, печінки, нирок.

Кома розвивається швидко, протягом кількох годин. Передвісники, як правило, відсутні або вони не характерні. Хворі скаржаться на біль у м’язах, біль за грудниною, диспепсичні явища, прискорення дихання, апатію, сонливість чи, навпаки, безсоння. Часто на фоні тяжкого загального стану цих хворих, обумовленого наявною в них супутньою патологією, вказані симптоми залишаються непоміченими.
Слідом за цими «малими» ознаками швидко наростають прояви серцево-судинної недостатності, обумовленої тяжким ацидозом, на фоні якого відбуваються зміни скоротливої здатності міокарда. Стан хворих прогресивно погіршується. Розвиваються брадикардія та брадіаритмія (рідше – тахікардія), гіпотензія, колапс. Виникають ознаки гіпоксії мозку, яка веде до порушення свідомості. У багатьох хворих спостерігається поліморфна неврологічна симптоматика від арефлексії до спастичних парезів та гіперкінезів.

Гіпотензія, гіпотермія, порушення серцевого ритму та дихальна недостатність можуть також виникати і у хворих із метформін-асоційованим ЛА.

У зв’язку з тим, що ЛА розвивається швидко – протягом кількох годин – зовнішні ознаки дегідратації (сухість шкіри, слизових оболонок, язика) можуть бути не виражені. Незважаючи на відсутність запаху ацетону в повітрі, що видихається (кетонемії, зазвичай, немає), у хворого з молочнокислим ацидозом спостерігається дихання Куссмауля. У міру наростання ацидозу може з’являтися абдомінальний біль, посилюється нудота та блювання. Як наслідок гіпотензії часто розвивається олігурія, а в тяжких випадках – анурія. На фоні такої тяжкої та різнобарвної клінічної картини виникає та прогресує ДВЗ-синдром. Часто зустрічаються внутрішньосудинні тромбози з геморагічними некрозами пальців рук та ніг. Рівень глікемії може значно варіювати, а в деяких пацієнтів спостерігається гіпоглікемія.

Діагностика

Оскільки симптоми ЛА неспецифічні, наявність діагнозу лактатацидемічної коми слід запідозрити у хворого на ЦД з гіпотензією або в стані шоку у випадку, коли вираженість ацидозу не відповідає ступеню кетозу.
Верифікація діагнозу базується на:

вимірюванні рівня лактату в крові;
дослідженні кислотно-основного стану (КОС);
вимірюванні аніонного інтервалу (проміжку).

Діагноз ЛА достовірний при рівні лактату більше 5 ммоль/л і вірогідний при рН крові менше 7,25 та рівні лактату в межах 2,2-5,0.
Для підтвердження діагнозу має значення зниження рівня бікарбонатів сироватки <18 мекв/л та збільшення аніонного проміжку більше 16 мекв/л. Рівень глікемії дещо підвищений або нормальний. При цьому співвідношення лактат/піруват різко зсувається в бік лактату. При дослідженні сечі виявляють глюкозурію за відсутності ацетону.

Лікування

На сьогодні не існує ефективних методів терапії лактатацидемічної коми. Першочергове значення в терапії ЛА мають заходи щодо усунення ацидозу. Традиційно з цією метою використовувалися розчини бікарбонату натрію. Розрахункова доза останнього для корекції може перевищувати 1000 ммоль (2 л 4% розчину!). Такі надвисокі дози соди можуть мати низку небажаних ефектів.
Так, у процесі швидкого залуження в плазмі крові утворюється значна кількість вугільної кислоти, яка легко проникає через кліткові мембрани, що знижує рівень цитоплазматичного рН (внутрішньоклітинний ацидоз).
Інші несприятливі ефекти натрію бікарбонату:

зниження коронарного тиску нижче критичних значень;
підвищення внутрішньочерепного тиску;
зниження вмісту кисню в мозку;
зниження внутрішньоклітинного рН в мозку;
проникнення вуглекислоти в спинномозкову рідину з розвитком лікворного ацидозу;
зміщення кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо та зменшення віддачі кисню тканинам;
гіпернатріємія, збільшення цитоплазматичного вмісту натрію в міокарді;
гіпокаліємія, гіпофосфатемія та ін.

При передозуванні бікарбонату натрію може розвинутись метаболічний алкалоз, який значно небезпечніший за ацидоз через відсутність ефективних методів його компенсації.

Особливості використання ліків, що містять органічні аніони (лактат та інші)

Зазначені вище недоліки розчинів бікарбонату натрію виявили досить давно, тому ще в 30 рр. ХХ ст. для усунення ацидозу було запропоновано (A. Hartman) використовувати органічні аніони. На той час стало відомо, що органічні аніони, такі як лактат і ацетат, в організмі є проміжними продуктами метаболізму, що трансформуються у відповідні кислоти (молочну й оцтову). Для цього необхідний іон водню, джерелом якого є вугільна кислота. Приєднуючи протон, аніони стають кислотами, при цьому утворюється бікарбонатний іон. Указані процеси є проміжною стадією перетворення глюкози (через ацетат і лактат) в ацетил-КоА.

Таким чином, при метаболізмі одного органічного аніона утвориться один іон бікарбонату, що потім може брати участь у буферних реакціях кислотно-лужної рівноваги. Наведені реакції можуть відбуватися в цитоплазмі будь-яких клітин (спостерігаються переважно в клітинах печінки, міокарда й скелетних м’язів). Гідрокарбонат легко дифундує із внутрішньоклітинного простору в міжклітинний матрикс, а звідти – у кров. У зв’язку з цим виникла оригінальна ідея – використати природні біохімічні процеси для підвищення ємності гідрокарбонатного буфера. Для цього було запропоновано вводити в кров лактат або ацетат у вигляді відповідних солей. Перевагу цього способу вбачали в тому, що ендогенний гідрокарбонат, який утвориться в тканинах, повинен діяти більш плавно й тривало. Перші досліди підтвердили це припущення, що стало поштовхом до створення різноманітних інфузійних розчинів, які містять той чи інший органічний аніон. Склад основних з них порівняно з плазмою наведено в таблиці 2.

Перераховані в таблиці розчини мають подібну фармакодинаміку – вони регулюють кислотно-лужну рівновагу, нормалізують водно-електролітний баланс, мають дезінтоксикаційну дію, збільшують діурез. Спектр їх застосування є досить широким: ацидоз, відновлення об’єму позаклітинної рідини в разі крововтрати і шоку; при травмах, блюванні та проносах; опіках і перитоніті, тяжких формах інфекційних захворювань з наявними мікроциркуляторними розладами.

Протягом десятиліть лактат залишався одним з найбільш популярних органічних аніонів. Він входить до складу багатьох інфузійних препаратів, зокрема до Рінгер-лактатного розчину (розчину Хартмана). Однак сьогодні сформувалося критичне ставлення до використання лактату, особливо в тяжкохворих пацієнтів з підвищеною концентрацією лактату в плазмі крові.
Доцільно розглянути метаболізм лактату.

У процесі основного обміну міокард, м’язи, еритроцити та слизова оболонка кишечнику продукують приблизно 1 ммоль лактату на 1 кг маси тіла за годину і більше половини цієї кількості метаболізується в печінці: CH₃–CHOH–COOH+3O₂↔2CO₂+2H₂O+NaHCO₃
На метаболізм кожного моля лактату використовується 3 моля О₂. Приблизно 20% виробленого лактату (ендогенного) проходить процес глюконеогенезу, а 80% – окислення. Якщо лактат вводиться ззовні (екзогенний лактат), то до 70% його може бути задіяно в якості субстрату для глюконеогенезу. Тому рівень глікемії після введення лактату може суттєво збільшуватись. Разом з тим внутрішньопечінковий глюконеогенез зупиняється при зниженні рівня рН нижче 7,1 або збільшенні дефіциту основ (ВЕ до – 15 ммоль/л). Збільшення рівня глікемії надалі не відбувається.

Швидкість метаболізму лактату є одним з критеріїв оцінки тактики лікування хворих відділень інтенсивної терапії. Тобто введення інфузійних розчинів, що містять лактат, може ускладнити використання показника рівня лактату в плазмі як маркера гіпоксії.
При цьому, на думку деяких дослідників, небезпека, пов’язана з введенням розчинів лактату, є значно перебільшеною. Зокрема, існує таке твердження, що метаболізм лактату відбувається лише в печінці, тому у хворих із захворюваннями печінки введення препаратів, що містять лактат, є протипоказаним. Але сучасні дослідження показали, що це не так. Всі тканини здатні продукувати лактат і піруват з глюкози. Еритроцити продукують молочну кислоту в процесі регенерації АТФ під час анаеробного гліколізу, однак не можуть використовувати лактат. Інші тканини можуть розщеплювати молочну кислоту в реакції утворення ацетил-КоА з допомогою піруватдегідрогенази. Крім того, лактат утилізують, крім печінки, ще й нирки та серце, а ряд інших тканин і органів (мозок, шлунково-кишковий тракт, м’язи, сітківка та шкіра) активно використовують енергію гліколізу та молочну кислоту.

У деяких публікаціях висловлюється теза про те, що на метаболізм кожного моля лактату використовується 3 моля О₂, а на метаболізм, наприклад, ацетату потрібно 2 моля О₂. Тож використання ацетату економічно більш вигідне. Тут слід нагадати, що можливі причини ЛА індивідуальні в кожного хворого і пов’язані з розвитком будь-якого з видів гіпоксії. При аеробному розщепленні 1 молекули глюкози утворюється 36 молекул АТФ, а при анаеробному шляху синтезується лише 2 молекули АТФ і молочна кислота. Тому аеробний шлях енергетично набагато вигідніший, ніж анаеробний. Отже, при лікуванні станів, пов’язаних з гіпоксією тканин, у першу чергу слід направити терапевтичні зусилля на ліквідацію циркуляторних порушень, покращення респіраторної функції легень, ліквідацію анемії тощо.
Крім того, слід пам’ятати, що в зразках крові, отриманих з катетера, який використовували для вливань Рінгер-лактатного розчину, часто визначали спотворені та артефактні (в основному завищені) показники рівня лактату. Тому для більш точного визначення цього показника як важливого маркера стану пацієнта кров потрібно забирати з іншої вени.

Слід зробити ще одне зауваження з приводу використання Рінгер-лактатного розчину. Відомо, що в здорових людей переливання 1 л Рінгер-лактату протягом 1 год не підвищує рівня сироваткового лактату. У хворих, що перебувають у критичному стані та мають знижений кліренс лактату через гіповолемічний шок або печінкову недостатність, ефект вливання інфузії Рінгер-лактатного розчину невідомий. Проте при нульовому кліренсі лактату, якщо до 5 л ОЦК додати 1 л Рінгер-лактату (для цього потрібно внутрішньовенно перелити близько 4 л розчину), рівень сироваткового лактату збільшиться на 4,6 ммоль/л. Таким чином, зважаючи, що лише 25% кристалоїдного розчину залишається в судинному руслі, введення помірних доз розчинів, що містять лактат, не може значно змінити вміст лактату в сироватці навіть у хворих з порушеним кліренсом лактату.

Отже, на сьогодні існують різні погляди на застосування препаратів, що містять лактат. У разі необхідності корекції ацидозу в деяких пацієнтів можливим є використання препаратів, які містять інші органічні аніони – ацетат або малат.

Так, відомо, що для метаболізму ацетату споживається 2 моля О₂ на кожний моль ацетату, що вигідно його відрізняє порівняно з лактатом. Усі тканини мають ферменти, необхідні для метаболізму ацетату, насамперед м’язи, міокард, печінка і нирки. Наприклад, серце (масою 300 г) окисляє приблизно 3 ммоль ацетату за хвилину.

Метаболізм ацетату не змінюється в пацієнтів з діабетом, при цьому не виникає змін концентрації глюкози та інсуліну. Ацетат є джерелом енергії, постачаючи 209 ккал/моль. Наведені факти дають підставу стверджувати, що ацетат у цілому має значні переваги порівняно з іншими органічними аніонами.

Метаболізм малату (аніона яблучної кислоти) менше висвітлений у літературі порівняно з ацетатом. При значенні рН 7,4 в пацієнта весь малат присутній у вигляді бівалентного аніона (малат^2–), тому на кожний моль окислюваного малату припадає 2 моля бікарбонату (НСО^3–). У результаті його залужнююча дія значно повільніша, ніж в ацетату, що може бути цілком бажаним у разі використання малату разом з ацетатом.

Крім того, діючий WHO Model List of Essential Medicines (19th List April 2015 as amended November 2015) наводить натрію лактат і комплексні розчини з ним (п. 26.2) як засоби для парентеральної терапії порушень водного та електролітного балансу. Варто нагадати, що зазначений перелік є списком пріоритетних лікарських засобів базової системи охорони здоров’я, в якому перераховані найбільш ефективні, безпечні та економічно раціональні лікарські засоби.

Висновки

Для корекції метаболічного ацидозу в більшості пацієнтів доцільно використовувати розчини, які містять лактат.
Метаболізм малату (аніона яблучної кислоти) менше висвітлений у літературі, його залужнююча дія значно повільніша, ніж в ацетату і лактату, що робить використання малату в критичних ситуаціях проблематичним.
З усіх органічних аніонів до Списку пріоритетних лікарських засобів базової системи охорони здоров’я (WHO Model List of Essential Medicines, 2015) входить лише лактат, який вважається одним з найбільш ефективних, безпечних та економічно раціональних лікарських засобів.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (399), січень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (399), січень 2017 р.