4 травня, 2017
Интерстициальный цистит / синдром болезненного мочевого пузыря: новые подходы к терапии
Интерстициальный цистит (ИЦ) или синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП), или синдром боли в мочевом пузыре – термины, которые вместе используются для описания хронического изнуряющего состояния, связанного с болью в мочевом пузыре при отсутствии инфекции или других идентифицируемых причин, которое существенно ухудшает качество жизни пациента.
Точная этиология данного синдрома не известна, что приводит к противоречивым тактикам лечения, поэтому главной целью терапии ИЦ/СБМП является облегчение состояния больного и улучшение качества его жизни. Американская урологическая ассоциация (AUA) рекомендует поэтапный подход при выборе вариантов лечения, которые основаны на тяжести симптоматики и особенностях течения ИЦ/СБМП у конкретного пациента.
История вопроса
Изначально синдром хронической боли в мочевом пузыре назывался «интерстициальным циститом». Однако поскольку нет (подтвержденных двойными рандомизируемыми исследованиями) четких доказательств вовлечения эпителия мочевого пузыря (цистит) в патофизиологию развития данного синдрома, а также не найдено связей с нарушениями в интерстициальной ткани, название не отображает природу синдрома. Двойная аббревиатура ИЦ/СБМП используется исключительно вследствие предыдущих попыток исследователей идентифицировать ИЦ как изнурительное клиническое состояние, включающее в себя группу непрерывных симптомов, вариабельных у разных пациентов. Вышеозначенные факторы и противоречия в определении ИЦ/СБМП не позволяют выработать четкие диагностические критерии и достигнуть консенсуса в подходах к терапии данного состояния (K.J. Propert et al., 2002; P. McDermott, 2009).
AUA определяет ИЦ/СБМП как «неприятное ощущение (боль, давление, дискомфорт), связанное с мочевым пузырем и сопровождающееся нарушениями мочеиспускания продолжительностью более 6 нед при отсутствии инфекции или других идентифицируемых причин» (P.M. Hanno et al., 2014).
Показатель распространенности ИЦ/СБМП значительно варьирует в зависимости от метода его оценки. Так, недавняя оценка показала, что ИЦ/СБМП чаще встречается у женщин, чем у мужчин, в соотношении 10:1. Среди взрослых женщин США распространенность этого синдрома составляет от 2,7 до 6,53% (P.M. Hanno et al., 2014). Кроме того, данное состояние чаще диагностируется у представителей европеоидной расы (P. McDermott, 2009). Также установлено, что ИЦ/СБМП часто встречается у пациентов с аллергией, фибромиалгией или синдромом раздраженной толстой кишки (J.Q. Clemens et al., 2009).
В 2014 году AUA опубликовала обновленное руководство по диагностике и лечению ИЦ/СБМП. Данное руководство базируется на использовании пошагового метода в диагностике с целью выбора лучших терапевтических вариантов, основанных на индивидуальных характеристиках пациента и тяжести симптомов. При этом подчеркивается, что рекомендуемый подход к лечению ИЦ/СБМП является ориентиром и не должен трактоваться однозначно (P.M. Hanno et al., 2014).
Патогенез
На сегодняшний день этиология и патогенез ИЦ/СБМП изучены недостаточно. Существует несколько факторов, ведущих к развитию данного заболевания, и выдвинуто несколько различных гипотез, объясняющих механизмы его развития. При изучении ИЦ/СБМП были выявлены уротелиальные нарушения, включающие аутоиммунное воспаление как ответ на повышенную экспрессию специфических эпителиальных антигенов, уменьшение слоя гликозаминогликанов (GAG), а также изменения цитокератинового профиля (E. Graham et al., 2006; P. McDermott, 2009).
Как известно, слой GAG защищает эпителий мочевого пузыря от ирритантов – раздражающих веществ, содержащихся в моче; при повреждении этого слоя ирританты взаимодействуют со слизистой оболочкой мочевого пузыря, что приводит к ее повреждению и развитию воспаления. Клинически это проявляется болью, петехиальными кровоизлияниями (гломеруляции), а приблизительно в 10% случаев ИЦ/СБМП развиваются так называемые язвы Гуннера – ограниченные участки повреждения на стенках мочевого пузыря.
Некоторые исследователи полагают, что такие продукты и напитки, как цитрусовые, помидоры, пряная пища и алкоголь, могут ухудшать проявления ИЦ/СБМП. Однако это зависит от индивидуальных особенностей пациента (J.I. Friedlander et al., 2012).
Клиника
Наиболее распространенным симптомокомплексом при ИЦ/СБМП является усиление дискомфорта при наполнении мочевого пузыря и облегчение после мочеиспускания (P. McDermott, 2009). Помимо этого могут присутствовать такие проявления, как императивные позывы и болезненность мочеиспускания, увеличение его дневной частоты, никтурия, надлобковая боль и боли в промежности, ощущение спазмов мочевого пузыря и давления в области лобка, диспареуния, макрогематурия, депрессия. Многие пациенты испытывают существенное ухудшение качества жизни, снижение физической активности и трудоспособности как на работе, так и в быту (P. McDermott, 2009; P.M. Hanno et al., 2014).
Диагностика
Диагностика ИЦ/СБМП базируется на данных анамнеза, клинического обследования и анализов мочи. При обследовании в первую очередь исключают инфекции и гематурию, поэтому анализ мочи с помощью микроскопии должен проводиться для всех пациентов с подозрением на ИЦ/СБМП. Также следует измерять объем остаточной мочи (P.M. Hanno et al., 2014).
Для уточнения диагноза не требуется цистоскопия, однако она может быть использована для исключения других патологических состояний и необходима в случае выявления гематурии у пациента. С помощью цистоскопии идентифицируют структурные повреждения или внутрипузырное инородное тело, что позволяет выделить немногочисленную группу пациентов, которым действительно необходим этот метод обследования и лечения (E. Graham et al., 2006; P.M. Hanno et al., 2014).
Утвержденные алгоритмы обследования, основанные на симптоматике ИЦ/СБМП, предназначены исключительно для оценки степени тяжести данного состояния и вариантов его клинического течения, что не позволяет провести дифференциальную диагностику с другой патологией. На практике используются несколько шкал, включающих симптоматику ИЦ/СБМП, и опросники, учитывающие оценку вида, характера, частоты и выраженности боли, а также связанный с этим состоянием индекс проблем пациента (E. Graham et al., 2006; P. McDermott, 2009; J.Q. Clemens et al., 2009).
Варианты лечения
Поскольку этиология и патогенез ИЦ/СБМП изучены недостаточно и радикального лечения на сегодняшний день не существует, цели и задачи терапии этого состояния направлены на облегчение симптоматики и улучшение качества жизни пациентов.
Метаанализ клинических исследований по изучению ИЦ/СБМП показал отсутствие неизменно эффективного и однозначного метода лечения. Так, в одном из исследований приняли участие пациентки (n= 581), получившие в течение всего периода наблюдения 183 различных метода лечения, ни один из которых не оказался полностью успешным у большинства больных (E. Rovner et al., 2000).
На сегодняшний день терапия ИЦ/СБМП характеризуется поэтапным подходом с учетом риска развития неблагоприятных эффектов и необходимости инвазивного вмешательства. Подходы к терапии организованы в порядке возрастания факторов риска и тяжести состояния пациента (табл. 1). При переходе с одного этапа лечения на следующий клиницисты должны руководствоваться необходимостью применения более сложного метода лечения в случае, когда менее рискованный оказался неэффективным (P.M. Hanno et al., 2014).
Первая линия терапии
Первоначальное лечение должно базироваться на тяжести симптоматики, заключении врача и предпочтениях пациента. Самим пациентам следует консультироваться с врачом по обоснованным ожиданиям относительно результатов назначенного им лечения (P.M. Hanno et al., 2014).
Варианты терапии первой линии включают обучение пациента, самообслуживание, поведенческую модификацию, общую релаксацию и управление стрессом, а также обезболивание.
Обучение пациентов приобретает особенно важное значение в силу того, что ни один из доступных вариантов лечения не был признан достаточно эффективным для большинства больных. Поиск и изучение наиболее приемлемого варианта лечения для контроля симптоматики ИЦ/СБМП (включая комбинированную терапию) может потребовать достаточно времени и затрат, поэтому обучение самоконтролю функции мочевого пузыря имеет первостепенное значение (P.M. Hanno et al., 2014).
Важными пунктами обучения являются разработка поведенческих модификаций у пациента и навыков самопомощи. Они могут включать изменение объема
и/или концентрации мочи путем увеличения или, наоборот, ограничения потребления жидкости; местное применение тепла или холода в области промежности или проекции мочевого пузыря; необходимо избегать продуктов раздражающего действия (этого можно достигнуть путем элиминационной диеты); рекомендуется использование безрецептурных средств, таких как нутрицевтики, глицерофосфат кальция и т.п.). Также полезно использование различных медитативных и других практик, направленных на достижение самоконтроля, расслабление мышц тазового дна и тренировку мочевого пузыря (P.M. Hanno et al., 2014). Результаты исследований Национального института диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK) продемонстрировали эффективность вышеозначенных методов обучения пациентов с ИЦ/СБМП, особенно тех, кому не помогли другие варианты лечения. В одном из исследований (n=136) было показано достоверно значимое улучшение состояния пациентов с ИЦ/СБМП после завершения программы обучения по сравнению с контрольной группой (H.E. Foster et al., 2010).
Другим вариантом первой линии терапии могут быть йога, акупунктура, гипноз, общее расслабление и управление стрессом, однако первые три метода продемонстрировали переменные результаты (P.M. Hanno et al., 2014).
Вторая линия терапии
Варианты лечения при второй линии включают соответствующие методики физической и мануальной терапии, препараты для перорального применения (табл. 2), такие как амитриптилин, циметидин, гидроксизин или пентозанполисульфат (ППС); интравезикулярную терапию с использованием диметилсульфоксида (ДМСО), гепарина или лидокаина, а также обезболивание (P.M. Hanno et al., 2014).
Амитриптилин. В одном из клинических исследований сообщалось о пероральном применении амитриптилина – трициклическом антидепрессанте, который был эффективнее плацебо при постепенном увеличении ежесуточной дозы от 25 до 100 мг в течение нескольких недель при условии его переносимости. Амитриптилин показал клинически значимое уменьшение интенсивности болевого синдрома по сравнению с плацебо (p≤0,01). Наиболее частыми побочными эффектами применения амитриптилина были антихолинэргические (седативное действие, тошнота, сонливость), которые наблюдались у 92% пациентов в основной группе и у 21% в группе плацебо (A. van Ophoven et al., 2004).
В случае использования трициклических антидепрессантов для лечения ИЦ/СБМП необходимо начинать с минимальной дозы, которую постепенно увеличивать в течение нескольких недель для получения терапевтического эффекта (P.M. Hanno et al., 2014).
Циметидин. В одном из рандомизируемых плацебо-контролируемых двойных исследований применение блокатора H2-гистаминовых рецепторов – циметидина – по 400 мг дважды в сутки в течение 3 месяцев было признано статистически значимым (по сравнению с плацебо) для уменьшения болевого синдрома и снижения частоты никтурии (R. Thilagaraiah et al., 2001).
Результаты двух других обсервационных исследований по изучению применения циметидина в дозе по 300 мг дважды или по 200 мг трижды в сутки продемонстрировали клинически значимое улучшение симптоматики у 44 и 57% пациентов соответственно. При этом каких-либо значительных побочных эффектов не наблюдалось (P. Seshardi et al., 1994; P. Dasgupta et al., 2001). В целом имеется недостаточное количество результатов долгосрочных наблюдений применения циметидина для лечения ИЦ/СБМП, однако на сегодняшний день хорошо изучена возможность его взаимодействия со многими другими лекарственными препаратами.
Гидроксизин. Данные по применению гидроксизина для лечения ИЦ/СБМП достаточно противоречивы. Проведенное рандомизированное контролируемое исследование показало, что по прошествии 6 месяцев лечения 23% пациентов в группе гидроксизина испытывали клинически значимое уменьшение болевого синдрома и частоты мочеиспускания по сравнению с 13% в группе плацебо. При этом применение начальной суточной дозы 10 мг с постепенным ее увеличением в течение нескольких недель до 50 мг в сутки не показало статистически значимой разницы в состоянии пациентов. Клиническое улучшение наблюдалось при стартовой суточной дозе гидроксизина 25 мг с постепенным ее увеличением в течение нескольких недель до 75 мг в сутки. Результаты данного исследования продемонстрировали улучшение урологической симптоматики у 92% пациентов, хотя у них и встречались аллергические проявления вследствие реакции на гидроксизин (G.R. Sant et al., 2003).
В целом неблагоприятные эффекты применения гидроксизина (слабость, сонливость) не были серьезными. Гидроксизин рекомендуется пациентам с бессоницей из-за никтурии, так как седативный эффект этого препарата в данном случае может оказаться полезным (T.C. Theoharides, 1994).
ППС. Пентозанполисульфат является наиболее изученным препаратом для лечения ИЦ/СБМП. Он обладает антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами, а его механизм действия основан на восстановлении GAG-слоя, создании буфера и контроле клеточной проницаемости. Эти факторы служат препятствием для контакта ирритантов, которые содержатся в моче, со стенками мочевого пузыря.
ППС является единственным пероральным препаратом для лечения боли в мочевом пузыре и дискомфорта при ИЦ/СБМП, который был одобрен FDA. Также ППС имеет самый высокий уровень доказательств из-за наибольшего числа проведенных исследований, в которые вошли более 500 пациентов. Следует отметить, что хотя клинические исследования были достаточно высокого качества, они продемонстрировали противоречивые результаты (P.M. Hanno et al., 2014). Например, в одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (n=155) 38% пациентов, получавших ППС по 100 мг трижды в сутки в течение 3 месяцев, и 18% из получавших плацебо отметили достоверное (р=0,00%) уменьшение боли в мочевом пузыре. Однако еще одно рандомизированное контролируемое исследование не выявило значимых различий в суммарном количестве симптомов между ППС (200 мг дважды в сутки в течение 4 месяцев) и плацебо; обе группы испытуемых имели одинаковые показатели клинически значимого улучшения симптоматики – 56 и 49% соответственно (M. Holm-Bentzen et al., 1987).
Рекомендуемая доза ППС составляет 100 мг 3 раза в сутки, и для облегчения симптоматики при ИЦ/СБМП может понадобиться от 3 до 6 месяцев приема препарата. ППС обладает благоприятным профилем безопасности, что делает его препаратом выбора для пациентов, у которых есть противопоказания к применению амитриптилина и блокаторов гистаминовых рецепторов (циметидин, гидроксизин). К сожалению, в настоящее время ППС недостаточно доступен для всех пациентов из-за более высокой (по сравнению с другими пероральными препаратами для лечения ИЦ/СБМП) стоимости и отсутствия генериков, как в случае с трициклическими антидепрессантами.
Интравезикальная терапия. Согласно рекомендациям AUA внутрипузырные инстилляции лекарственных средств являются еще одним вариантом второй линии терапии ИЦ/СБМП. Для этой цели используются ДМСО, гепарин или лидокаин. Введение препаратов непосредственно в мочевой пузырь позволяет добиться необходимого терапевтического эффекта, создавая высокую концентрацию лекарственного средства с низким риском развития системного побочного действия. Недостатками этого варианта лечения являются его высокая стоимость, риск инфицирования и боль при периодической катетеризации (P. McDermott, 2009).
ДМСО является единственным препаратом для интравезикального введения, который был одобрен FDA. Считается, что его благоприятное действие обусловлено противовоспалительным и аналгетическим эффектами. Препарат также способствует расслаблению гладких мышц и торможению активности тучных клеток. ДМСО часто вводится в составе коктейля, содержащего гепарин, бикарбонат натрия, топический кортикостероид и/или лидокаин. Катетер вводят в мочевой пузырь, пропускают ДМСО через катетер и выдерживают 10-15 минут до естественного опорожнения мочевого пузыря (P.M. Hanno et al., 2014). Примерный состав интравезикального коктейля: ДМСО 50% – 50 мл, гидрокортизон 100 мг (5 мл), гепарина сульфат 10 000 единиц (10 мл) и бупикваин 0,5% – 10 мл (K. Stav et al., 2012). Процедуры обычно проводятся каждые 1-2 недели в течение 6-8 недель с повторением курса по мере необходимости (P.M. Hanno et al., 2014).
Контроль болевого синдрома. Боль имеет важное значение, определяющее качество жизни пациента, поэтому варианты обезболивания следует постоянно оценивать. Если контроль боли при ИЦ/СБМП затруднен, следует применять междисциплинарный подход.
В том случае когда пациент испытывает приступы боли, необходимо рассматривать более агрессивную схему обезболивания. Целью такой схемы является значительное облегчение состояния пациента без развития побочных эффектов от применения обезболивающих препаратов. Для этого используются мочевые аналгетики, НПВП, аспирин, наркотические и ненаркотические лекарственные средства для купирования хронической боли (P.M. Hanno et al., 2014). В состав мочевых аналгетиков входят феназопиридин и мефенаминовая кислота, поэтому использоваться они могут коротким курсом, чтобы не спровоцировать нарушение функций печени и почек.
Пациентам, испытывающим острые приступы боли в мочевом пузыре, рекомендовано внутрипузырное введение лидокаина с гепарином и/или бикарбонатом натрия. Поскольку данный метод лечения требует катетеризации мочевого пузыря, его следует применять только у пациентов, для которых другие приемы обезболивания оказались неэффективными (P.M. Hanno et al., 2014).
Третья-шестая линии терапии
Третья линия терапии ИЦ/СБМП рассматривается в том случае, когда первая и вторая линии не дали ожидаемого результата. Для этих целей применяется цистоскопия под кратковременной анестезией, гидродистензия с низким давлением, лечение язв Гуннера (в случае их обнаружения) и обезболивание (P.M. Hanno et al., 2014).
Варианты лечения четвертой линии включают инъекции ботулотоксина А в мышцы мочевого пузыря, нейромодуляцию и обезболивание. Следует помнить, что ботокс может вызывать значительные неблагоприятные эффекты, включающие задержку мочи и болезненное мочеиспускание.
Нейростимуляция является неэффективной при болях, однако может снизить императивность позывов и частоту мочеиспусканий.
Пятая линия терапии ИЦ/СБМП включает циклоспорин А и обезболивание, а вариантами шестой линии являются отведение мочи с/без цистэктомии, обезболивание и цистопластику (P.M. Hanno et al., 2014).
Резюме
Терапия ИЦ/СБМП представляет определенные сложности вследствие изменчивости симптомов и отсутствия данных об этиопатогенезе состояния.
Рекомендации AUA по терапии ИЦ/СБМП содержат начальные положения, которые являются отправной точкой, однако для каждого пациента лечение должно быть индивидуальным.
Обучение является ключевым методом как для медицинских работников, так и для пациентов; это способствует разумным ожиданиям от результатов лечения.
Лечение ИЦ/СБМП должно осуществляться поэтапно с применением как фармакологических, так и нефармакологических вариантов.
US Pharmacist. 2016; 41 (9): 29-33.
Референтный перевод
с англ. Наталии Поздняковой