4 травня, 2017
Дифференциальный диагноз спорадической и ассоциированной с туберозно-склерозным комплексом ангиомиолипомой
Ангиомиолипома почки (АМЛ) является высокоактивной сосудистой опухолью, которая содержит различное количество неорганизованных дифференцированных клеток, состоящих из гладкой мускулатуры, жировой ткани и сосудистых эндотелиальных клеток (J.J. Bissler, J.C. Kingswood, 2004; B.J. Wagner et al., 1997). АМЛ относятся к семейству новообразований, называемых периваскулярными эпителиоидными опухолями (ПЭО), которые включают также легочный лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ). ПЭО характеризуются пролиферацией уникальных эпителиоидных клеток, распределенных вокруг кровеносных сосудов (S.R. Prasad et al., 2007). Оценочная общая распространенность АМЛ во всем мире составляет 0,3-3% (J.J. Bissler, J.C. Kingswood, 2004; B.J. Wagner et al., 1997). В большинстве случаев (80-90%) АМЛ клинически представляется в виде изолированного новообразования (то есть спорадической АМЛ); в остальных 10-20% случаев АМЛ возникает в ассоциации с туберозно-склерозным комплексом – ТСК (B.J. Wagner et al., 1997).
ТСК является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием, которое приводит к образованию опухолей во многих органах, включая мозг, легкие, кожу, печень и почки (A. Astrinidis, E.P. Henske, 2005). Примерно у 70-90% лиц с ТСК АМЛ почки наблюдается в зрелом возрасте (D.H. Ewalt et al., 1998; T.J. Stillwell et al., 1987; F.J. O’Callaghan et al., 2004). Простые кисты почки – еще одно обычное неврологическое проявление ТСК (D.H. Ewalt et al., 1998; T.J. Stillwell et al., 1987). Кисты могут встречаться у 32% пациентов с ТСК, и приблизительно у 2% ТСК и поликистозная болезнь почек являются сочетанным состоянием, вызванным серьезными мутациями в генах TSC2 и PKD1 (F.J. O’Callaghan et al., 2004; J.R. Sampson et al., 1997).
Большинство случаев спорадической АМЛ бессимптомны и обнаруживаются случайно во время радиографических исследований (B.J. Wagner et al., 1997; K.C. Koo et al., 2010). Напротив, ТСК-ассоциированные АМЛ часто протекают манифестно и связаны с повышенным риском кровотечения (K.C. Koo et al., 2010; J.E. Oesterling et al., 1986; O.J. Kessler et al., 1998). Ранее, до внедрения протоколов активного наблюдения и ангиоэмболизации при кровотечениях, связанных с почечной АМЛ, массивные кровопотери являлись частой причиной смерти у пациентов с ТСК (C.W. Shepherd et al., 1991). В результате достигнутого прогресса в лечении острое кровотечение стало относительно редким явлением у пациентов с ТСК при активном наблюдении в медицинском центре Нью-Йоркского университета.
В некоторых случаях ТСК и распространенные АМЛ способны изменять нормальную паренхиму почек, приводя к снижению почечной функции. Тем не менее долгосрочные эффекты АМЛ на функцию почек различны: у некоторых пациентов наблюдается прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности, тогда как у других, имеющих опухоль с низкой или средней степенью распространенности АМЛ, отмечается нормальное значение скорости клубочковой фильтрации или различные уровни ее снижения. Несмотря на то что АМЛ обычно считаются доброкачественными новообразованиями, эпителиоидные АМЛ способны проявлять различную степень эпителиальной атипии и могут вести себя достаточно агрессивно, метастазируя в отдаленные органы больных с ТСК, что может стать причиной ошибочной диагностики карциномы почек – КП (H.K. Park et al., 2007; J.N. Eble, 1998; J. Bjornsson et al., 1996).
Эпителиоидные АМЛ состоят в основном из эпителиоидных клеток с минимальным количеством сосудистой или жировой ткани (J.J. Bissler, J.C. Kingswood, 2004; H.K. Park et al., 2007; J. Bjornsson et al., 1996). В связи с тем, что данные повреждения могут напоминать КП, иммуногистохимический анализ помогает дифференцировать их. АМЛ окрашиваются положительно меланоцитарными маркерами, такими как HMB‑45 и Melan-A, и окрашиваются негативно эпителиальными маркерами (такими как цитокератин) – в противоположность окрашиванию, отмеченному для КП (H.K. Park et al., 2007; F. Bonetti et al., 1994; H. Aydin et al., 2009).
Различия в клинических проявлениях между спорадическими и ТСК-ассоциированными АМЛ
Было отмечено несколько демографических и клинических различий между пациентами, страдающими спорадической АМЛ, и пациентами с ТСК-ассоциированной АМЛ. Последняя обычно диагностируется в более молодом возрасте (иногда даже в детском), чем спорадическая АМЛ (K.C. Koo et al., 2010; S.I. Hajdu, F.W.Jr. Foote, 1969; R.M. Seyam et al., 2008). Boorjian и соавт. (2008) отметили, что ТСК-ассоциированная АМЛ чаще встречается у женщин, при этом увеличение их роста у девушек-подростков и при беременности может быть вызвано гормональным влиянием (D.H. Ewalt et al., 1998). ТСК-ассоциированная и спорадическая АМЛ также различаются по размеру и множественности опухоли. ТСК-ассоциированные поражения обычно более крупные и характеризуются более высоким темпом роста, а также имеют повышенный риск спонтанного кровотечения, что связано с внезапным началом боли и гипотонии, требующей радикальной нефрэктомии или ангиоэмболизации (J.J. Bissler, J.C. Kingswood, 2004; D. Sparks et al., 2011). Кровотечение вызывается как сосудистым компонентом, так и образованием небольших аневризм (B.J. Wagner et al., 1997; B.P. Dixon et al., 2011; K. Yamakado et al., 2002). ТСК-ассоциированная АМЛ, как правило, множественная и двусторонняя, в то время как спорадическая АМЛ обычно представляет собой единое новообразование (K.C. Koo et al., 2010; R.M. Seyam et al., 2008). Несмотря на то что спорадическая АМЛ и ТСК-ассоциированная АМЛ являются гистологически неразличимыми, такие признаки, как эпителиоидный компонент, эпителиальные кисты и микроскопические очаги АМЛ, должны указывать на ТСК-ассоциированную АМЛ (H. Aydin et al., 2009).
Патофизиология ТСК-ассоциированной и спорадической АМЛ
В целом АМЛ является результатом клональной репродукции клетки, которая приобрела пролиферативные свойства (A.J. Green, T. Sepp, 1996; V. Paradis et al., 1998). Однако специфическая патофизиология, приводящая к развитию АМЛ, может варьировать в зависимости от причины возникновения. ТСК-ассоциированная АМЛ возникает из-за гиперпролиферации клеток, обусловленной сверхактивацией мишеней рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Молекулярно-генетическое тестирование может идентифицировать до 85% людей с дефинитивной мутацией ТСК генов, в то время как у остальных 15% пациентов с ТСК данная мутация не определяется (European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; M. van Slegtenhorst et al., 1997).
ЛАМ – заболевание, которое преимущественно распространено среди молодых женщин (S.C. Chu et al., 1999; S.R. Johnson, A.E. Tattersfeld, 2000) и характеризуется гладкомышечной инфильтрацией альвеолярных стенок легких, что приводит к кистозной дегенерации (S.R. Johnson, 2006). ЛАМ развивается примерно у 40% пациентов с ТСК с различной степенью тяжести и инвалидизации (K. Budde, J. Gaedeke, 2012). Также данный патологический процесс развивается у женщин без ТСК и может быть связан с АМЛ почек (F.X. McCormack, 2008).
Имеются доказанные маркеры гетерозиготности данной мутации с локализацией в 16 хромосоме, у пациентов с ЛАМ и АМЛ, которые представлены гладкомышечными клетками. Данные изменения связаны с аномалией в клетке-предшественнице почечной ткани, которая приобретает пролиферативное и метастатическое поведение (J. Yu, E.P. Henske, 2010; E.P. Henske, F.X. McCormack, 2012).
В образцах ткани АМЛ, полученных от пациентов со спорадической АМЛ, было показано наличие активации mTOR и мутаций гена ТСК2. Вместе с тем и другие гены и сигнальные пути могут принимать участие в патогенезе.
Лечение пациентов с АМЛ
В настоящее время подходы к терапии пациентов с АМЛ сосредоточены главным образом на предотвращении кровотечения и профилактике роста опухоли (J.J. Bissler, J.C. Kingswood, 2004).
Хирургические методики в основном используются при угрожающих жизни кровотечениях и при значительных размерах и распространенности поражений. К хирургическим методам лечения АМЛ сегодня относят эмболизацию, радиочастотную абляцию, лапароскопическую и чрескожную криоабляцию, частичную или полную нефрэктомию.
Новым и перспективным направлением терапии АМЛ является использование медикаментозных препаратов. Для лечения АМЛ, ассоциированного ТСК, используются средства – ингибиторы mTOR, такие как сиролимус (рапамицин) и эверолимус (R.J. Dowling et al., 2010).
Эверолимус, являющийся производным рапамицина, был разработан с целью улучшения фармакокинетики сиролимуса (D.N. Franz, 2011). Эверолимус в настоящее время одобрен для лечения субэпендимальных гигантских клеточных астроцитом (СГКА) у взрослых и детей с ТСК и для лечения почечной АМЛ у взрослых с ТСК (Novartis Pharmaceuticals, 2014-2016). Эффективность и безопасность эверолимуса продемонстрированы в нескольких крупных исследованиях последних лет, среди которых – всемирно известные EXIST‑1 (2012) и EXIST‑2 (2014) (табл.).
Заключение
Внедрение ингибиторов mTOR в широкую клиническую практику изменило современные представления об эффективном лечении пациентов с ТСК-ассоциированной АМЛ, а также ЛАМ. Клинические исследования показали высокую эффективность эверолимуса в отношении профилактики кровотечений и прогрессирования АМЛ. В настоящее время применение эверолимуса рассматривается как более безопасная и эффективная альтернатива эмболизации, а также как метод адъювантной терапии объемных АМЛ с повышенной угрозой кровотечения. В настоящее время представлены перспективные исследования, позволяющие получить данные об изменениях динамики ангиогенеза в процессе терапии эверолимусом. Кроме того, необходимо дальнейшее накопление информации о возможностях долгосрочного и непрерывного лечения ингибиторами mTOR.
AJR 2015; 205: 292-301.
Референтный перевод с англ. Александры Меркуловой