Оптимальное лечение ангиомиолипомы, ассоциированной с туберозно-склерозным комплексом

Туберозно-склерозный комплекс (ТСК) представляет собой мультисистемное расстройство, поражающее примерно 1 из 10 тысяч людей во всем мире (European Medicines Agency, 2010). В основе ТСК лежит мутация в одном из двух генов, TSC1 и TSC2 (оба гена принадлежат к числу генов-супрессоров опухолей.  – ​Прим. ред.), вызывающая разнообразный спектр полиорганных нарушений, включая эпилепсию, умственную отсталость, аутизм и некоторые другие нейропсихиатрические расстройства, а также патологию кожи, сердца, легких и почек (Curatolo et al., 2008). Поражение почек является основной причиной смертности от ТСК (Shepherd et al., 1991) (табл.). Медико-социальное бремя ТСК определяется не только тем, что заболевание затрагивает каждого десятитысячного жителя планеты, но и тем, что каждая семья, ­в которой имеется такой больной, испытывает на себе последствия болезни близкого человека.

Примерно у 80% пациентов с ТСК диагностируется ангиомиолипома (АМЛ), являющаяся причиной угрожающего жизни кровотечения (в 25% случаев), а также почечной недостаточности. Большинство диагностированных АМЛ являются множественными, двусторонними и прогрессирующими (Bissler, Kingswood, 2004). Спорадические почечные АМЛ обычно встречаются среди старшей возрастной группы и являются одиночными и относительно небольшими, при этом редко прогрессируют (Bissler, Kingswood, 2004).

Лечение и наблюдение пациентов с ТСК зачастую осуществляется несколькими смежными специалистами. При этом достаточно часто практикующие врачи имеют ограниченный опыт в отношении ведения больных ТСК. Целью данного обзора является критическая оценка опубликованных и представленных данных о лечении ТСК, ассоциированных с АМЛ. Особую важность оценка применяемых сегодня методов лечения ТСК приобрела после открытия ингибирующего воздействия рапамицина (препарат, обладающий иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами. – ​Прим. ред.) на фактор mTOR. Сегодня эта информация имеет фундаментальное значение для понимания патогенеза ТСК (Tee et al., 2003). Кроме того, данное открытие позволило предложить современную альтернативу хирургическому вмешательству и оптимизировать поддерживающую терапию ТСК с помощью ингибиторов mTOR.

Методология
Литературный поиск включал три темы: эверолимус, сиролимус и оперативные вмешательства (в том числе эмболизацию). Также было произведено 3 отдельных поиска с использованием Ovid в период с 2000 по 2014 г. со следующими критериями поиска:
– АМЛ или АМЛ + ТСК на фоне консервативного лечения в комбинации с оперативным (в том числе эмболизацией);
– АМЛ или АМЛ + ТСК на фоне консервативного лечения сиролимусом;
– АМЛ или АМЛ + ТСК на фоне консервативного лечения эверолимусом.

Были проверены все заголовки и резюме к статьям, дубликаты в каждом поиске были удалены, как и дубликаты между запросами. Публикации по темам, которые не включали патологию почек (например, посвященные эпилепсии, субэпендимальной гигантской клеточной астроцитоме (СГКА), легочному лимфангиолейомиоматозу (ЛАМ), нейропсихиатрическим проблемам, молекулярным механизмам, исследованиям на животных и т.д.), были исключены из отобранной базы. Документы, не содержащие каких-либо исходных данных, также были исключены. В ходе поиска было найдено 204 публикации. Из них только 58 (14 докладов, 19 резюме и 25 клинических случаев) касались вопросов течения и/или терапии ТСК или АМЛ. Полученные результаты поиска были объединены с результатами предыдущего систематического поиска литературы, проведенного в 2012 году в рамках подготовки к написанию новых международных руководящих принципов наблюдения и управления ТСК (Krueger et al., 2013).

Ассоциация ТС и АМЛ: оценка клинической практики
Данные всемирной исследовательской базы данных TOSCA подтверждают, что течение АМЛ зависит от наличия ТСК. Анализ 508 пациентов показал, что у 53% из них была диагностирована АМЛ (Kingswood et al., 2014), несмотря на молодой средний возраст пациентов (16 лет). Отмечены относительно низкая распространенность кровотечений (4,8%), болевого синдрома (3,7%), нарушений функции почек (3%) и артериальной гипертензии (АГ) (4,4%), что, вероятно, объясняется высокой распространенностью превентивной терапии АМЛ (28%) и молодым возрастом пациентов (Kingswood et al., 2014). В дополнение к рискам развития кровотечения у 40% участников исследования отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации до уровня <60 мл/мин. Исследование Nikolskaya et al. (2014) продемонстрировало, что при отсутствии открытого кровотечения из АМЛ может возникать почечная недостаточность. Это подчеркивает необходимость использования превентивного лечения, направленного на сохранение почечной функции, при лечении АМЛ.

АМЛ имеет тенденцию к росту, как правило, прямо коррелирующую с возрастом, при этом всплеск прогрессирования роста приходится на период переходного периода – ​от подросткового к раннему взрослому возрасту (Cox et al., 2012). В то же время примерно у 33% пожилых людей АМЛ перестает расти. Cox и соавт. (2012) отмечают, что наиболее подвержены риску кровотечения те АМЛ, которые продолжают расти, а также образования размером >30 мм.

Эмболизация
До появления ингибиторов mTOR оперативное вмешательство или чрескожная эмболизация фактически были единственными возможными вариантами превентивного лечения АМЛ (Nelson, Sanda, 2002). Хирургическое вмешательство было признано лечением второй линии ассоциированных с TCК АМЛ из-за технических трудностей, обу­словленных мультифокальным двусторонним характером распространения АМЛ (Sooriakumaran et al., 2010). Основная проблема эмболизации заключается в компромиссе между полным прекращением кровоснабжения АМЛ и риском последующего инфаркта здоровой окружающей почечной ткани. При этом более консервативный подход, позволяющий сохранить частичный кровоток, минимизирует побочный ущерб, но увеличивает риск рецидива АМЛ и кровотечения. Важно отметить, что эмболизация одной АМЛ не предотвращает рост других новообразований. Нельзя забывать также и о рисках краткосрочных осложнений эмболизации, таких, например, как синдром постэмболизации, острая почечная недостаточность, присоединение инфекции (Sooriakumaran et al., 2010).

К сожалению, нами не было найдено данных контролируемых исследований об эффективности эмболизации, а также каких-либо публикаций, сравнивающих эффективность различных методов лечения (хирургия, эмболизация и использование ингибиторов mTOR). Результаты небольшого исследования Kothary и соавт. (2005) выглядят так: из 125-132 пациентов с АМЛ, подвергшихся эмболизации, у 32 (24-26%) случился рецидив. Авторы указывают, что среднее время до рецидива от момента эмболизации АМЛ составляло 78 мес. В одном из недавних исследований были проанализированы долгосрочные результаты (медиана 15,8 года) 351 пациента, наблюдавшегося по поводу ТСК в одной из клиник. 244 из них имели АМЛ, вследствие чего систематически подвергались превентивному лечению с использованием метода эмболизации (Eijkemans et al., 2015). Авторы исследования отмечают, что результат от такого лечения был субоптимальным, поэтому пациенты этой клиники в настоящее время лечатся ингибитором mTOR.

Учитывая следующие особенности ТСК, ассоциированных с АМЛ:
– по крайней мере в 40% случаев ТСК ассоциированы с АМЛ, являющимися множественными, двусторонними, демонстрирующими агрессивный рост у большинства пациентов;
– частота рецидивов после эмболизации составляет по крайней мере 24% (однако, вероятно, существенно выше при длительном периоде наблюдений);
– преждевременная потеря функции почек является долгосрочным риском ТСК и может усугубляться эмболизацией – ​96 экспертов по терапии ТСК, которые работали над разработкой новых международных рекомендаций, считают, что ингибитор mTOR должен быть средством выбора для превентивного лечения АМЛ, а эмболизацию следует проводить только при остро кровоточащих АМЛ (Krueger et al., 2013).

Верность фармакологической стратегии подтверждается в работе Zonnenberg и соавт. (2014). В это исследование был включен 351 взрослый пациент специализированной клиники по лечению ТСК в нидерландском г. Утрехт (средний период наблюдения составил 15,8 года), подвергавшиеся активной превентивной эмболизации. У 144 пациентов была одна или несколько эмболизаций для АМЛ >3,5 см. Медианный возраст в конце периода наблюдения составлял 39,8 года. Из 29 смертей девять (31%) были обусловлены почечными осложнениями, что делает их наиболее частой причиной смерти в этой группе. Общая смертность была значительно выше, чем в голландской популяции в целом. Несмотря на то что проведение эмболизации несколько улучшало статистику смертности, оно не предотвращало прогрессирование почечной недостаточности (Zonnenberg et al., 2014). Кроме того, авторы исследования ранее сообщали, что значительное число наблюдавшихся пациентов с АМЛ нуждались впоследствии в хроническом гемодиализе или трансплантации почки (van der Wal et al., 2012).

Сиролимус
Первоначальные исследования эффективности ингибиторов mTOR на моделях животных и у людей с TC проводились с использованием сиролимуса. Для лечения TCК с поражением почек существует три протокола исследований фазы II (Bissler et al., 2008; Davies et al., 2011; Dabora et al., 2011). Также было проведено однофазное исследование III фазы (плацебо-контролируемое) при ЛАМ легких, которое, вероятно, является одним из проявлений ТСК, поскольку АМЛ или клетки ЛАМ могут метастазировать из почек в легкие и наоборот (Henske, 2003). Однако исследование MILES не рассматривало преимущества лечения в отношении состояния почек, несмотря на то что сиролимус продемонстрировал эффективность в отношении задержки прогрессирования ЛАМ как в открытом (Bissler et al., 2008), так и в плацебо-контролируемом исследовании (McCormack et al., 2011).

Все имеющиеся в базе данных исследования показали, что сиролимус эффективен не только для предотвращения роста АМЛ, но и способен уменьшать их размер при условии непрерывного приема препарата. После прекращения лечения через 12 мес (Bissler et al., 2008; Dabora et al., 2011) АМЛ, к сожалению, снова имели тенденцию к увеличению, подтверждая, что ингибиторы mTOR эффективны при длительном непрерывном приеме. Исследования по прекращению лечения после нескольких лет терапии до настоящего времени еще не проводились.

Эверолимус
Исследования фазы II эффективности сиролимуса в лечении почечных проявлений ТСК привели к знаменательному этапу исследования III фазы – ​EXIST‑2. Первоначальные результаты (Bissler et al., 2013) продемонстрировали хорошую эффективность и «приемлемые» побочные эффекты (незначительные побочные эффекты были частыми, но переносимыми, а серьезные побочные эффекты – ​редкими), что стало поводом для лицензирования эверолимуса для лечения АМЛ у взрослых в США и Европе (EMA, 2012). Ранее эверолимус получил временную лицензию на лечение СГКА, ассоциированной с ТКС: эффективность была подтверждена после публикации исследования EXIST‑1 (Franz et al., 2012). Впоследствии эверолимус стал широко использоваться во всем мире при наличии двух указанных показаний (Nicholson, Wood, 2014; Narayanan et al., 2013; Krueger et al., 2013).

Анализ данных исследования EXIST‑2 показал, что со временем эффективность эверолимуса возрастает – ​рисунок 1 (Bissler et al., 2014). Напротив, вероятность развития нежелательных реакций со временем резко уменьшалась (Bissler et al., 2014, 2014; Kingswood et al., 2013), что может быть вызвано повышением толерантности нормальных клеток к эверолимусу (в отличие от «нулевых» клеток ТСК, которые остаются «чувствительно чувствительными») и отчасти стратегией титрования (снижения) дозы у тех, кто имел рецидивирующие или постоянные побочные эффекты (Bissler et al., 2013).

Рис. 1. Долгосрочная эффективность эверолимуса в исследовании
EXIST-2 (Bissler и соавт., 2014)

Важно заметить, что доза или уровень эверолимуса в плазме не коррелировали с частотой развития побочных эффектов (Kingswood et al., 2014), а также с эффективностью, за исключением одной значительной взаимо­связи между концентрацией через 2 ч после введения дозы (Cmin) и процентным снижением общего объема почечных АМЛ на ранней стадии исследования (Zonnenberg et al., 2012). Так, при каждом удвоении Cmin происходило 10% дополнительное уменьшение общего объема АМЛ. Это объясняется тем, что для лечения почечных проявлений ТСК у большинства пациентов изначально используются завышенные дозы, что объясняется стремительным сокращением объема АМЛ при такой схеме дозирования.

Исследования MILES и Malinowska выявили взаимосвязь между фактором роста D сосудистого эндотелия (VEGF-D), эндотелиальными цитокинами и лечением сиролимусом (McCormack et al., 2011; Malinowska et al., 2013). В ходе EXIST‑2 была проверена связь между рядом потенциальных биомаркеров, массой АМЛ и лечением. Это подтвердило очень значительную корреляцию между процентным изменением VEGF-D и уменьшением массы АМЛ при лечении ингибитором mTOR, с более слабой корреляцией между изменением VEGF-D и увеличением массы АМЛ при использовании плацебо – ​рисунок 2 (Bissler et al., 2013).

Рис. 2. Корреляция между уровнем цитокина VEGF-D и изменением
общего объема АМЛ в исследовании EXIST-2 (Bissler и соавт., 2013)

Также была отмечена значительная корреляция между размером АМЛ на исходном уровне и уровнями VEGF-D и коллагена IV в плазме (Bissler et al., 2013; Budde et al., 2013). Изменения этих биомаркеров могут быть полезны в будущей клинической практике для измерения реакции, а также помочь объяснить механизм профилактики кровотечений, обеспечиваемой ингибиторами mTOR. Ни один пациент в EXIST‑2 не имел почечного кровотечения после начала лечения эверолимусом. Исследование продолжается, и на сегодняшний день его длительность составляет более 5 лет.

Хотя EXIST‑1 был в первую очередь инициирован с целью изучения эффективности и безопасности лечения СГКА, ассоциированной с ТСК у детей (Franz et al., 2012), исследование также позволило выявить конечный результат воздействия эверолимуса на АМЛ размером >1 см. Из 44 пациентов (средний возраст 12,5 года), имевших хотя бы один АМЛ размером >1 см, у 80% на эверолимусе и 0% у пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось уменьшение общего объема целевых АМЛ на 50% и более. Кроме того, у всех пациентов, получавших эверолимус, отмечалось уменьшение объема АМЛ более чем на 30%, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, лишь у 17% – ​рисунок 3 (Kingswood et al., 2014). Это ясно показывает, что эверолимус эффективен в предотвращении прогрессирования АМЛ у детей с ТСК. Профиль побочных эффектов у пациентов в EXIST‑1 также был умеренным и переносимым (Franz et al., 2014).

Рис. 3. Влияние эверолимуса на объем АМЛ в педиатрической
популяции (Kingswood и соавт., 2014)

Выводы
Агрессивная природа почечных АМЛ у пациентов с ТСК и история клинических наблюдений позволяют со всей серьезностью принимать во внимание мировой опыт и использовать в практике европейские и американские рекомендации (Krueger et al., 2013), предлагающие использование ингибиторов mTOR (эверолимус) в качестве препаратов выбора. Все данные свидетельствуют о том, что применение ингибиторов mTOR не только позволяет значительно снизить смертность из-за развития осложнений со стороны почек, но и несет другие существенные преимущества в лечении пациентов с ТСК.

Ther Adv Urol, 2016. Vol. 8 (4).

Референтный перевод с англ. Александры Меркуловой