4 травня, 2017
EAU-2017: главное событие года европейской урологии
24-28 марта в г. Лондоне в 32-й раз состоялся ежегодный конгресс Европейской ассоциации урологов. С каждым годом расширяется не только программа конференции, но и география участников и тематика научных сессий. Традиционно программа конгресса включала множество инновационных форматов, среди которых были вебинары, онлайн-сессии, прямые включения из операционной, проблемные дискуссии оппонентов и т.д. Богатым оказался и «урожай» новостей конгресса: были развенчаны несколько популярных мифов, подтверждены гипотезы прошлых лет, продемонстрированы инновационные хирургические методики и аппараты. Атмосфера торжественности события была подчеркнута неповторимым чисто британским колоритом – организаторы постарались максимально погрузить гостей симпозиума в атмосферу Лондона. По завершении конгресса стало очевидным, что это мероприятие запомнится участникам надолго.
Мы постараемся рассмотреть знаковые новости конгресса, озвучить содержание наиболее ярких и резонансных докладов и публикаций конференции.
Семейный анамнез – основной фактор риска развития рака предстательной железы (РПЖ)
Именно роли наследственных факторов в развитии такого распространенного и угрожающего заболевания, как РПЖ, был посвящен доклад профессора С. Патрика (C. Рatrick) из Института урологии им. Дж. Бушана Брэйди (Балтимор, США).
– Выявление мутаций и принципов наследования онкологических заболеваний сегодня имеет огромное значение. Наличие мутаций в соответствующих генах позволяет идентифицировать лиц, подверженных высокому риску развития заболевания (например, BRCA1/2 при раке молочной железы), и разрабатывать целевые терапевтические программы, направленные на предупреждение возникновения и прогрессирования новообразований. По этой причине последние три десятилетия данное направление находится в приоритете среди исследований Института им. Брэйди. Сегодня на основе исследований с участием близнецов мы знаем, что РПЖ является в большей степени наследственным заболеванием, нежели другие распространенные виды рака, включая рак яичников, почек, молочной железы и толстой кишки. Несмотря на открытие механизмов наследования РПЖ, многие вопросы генетики этого заболевания все еще остаются без ответа.
История моего интереса к данной проблеме началась в далеком 1987 году, когда 49-летний мужчина спросил меня, является ли РПЖ наследственным. Когда я спросил его, почему он хочет знать это, он ответил, что его отец, трое братьев его отца и его дед умерли от этой болезни. В то время было общеизвестно, что женщины с матерью или сестрой, у которых был рак молочной железы, имели в два раза более высокий риск его развития. Так почему же я не смог ответить утвердительно на вопрос этого мужчины? Потому что тогда вся доступная литература, посвященная проблеме РПЖ, была крайне немногочисленной. Была опубликована информация из родословного реестра мормонов штата Юты, но все равно было неясно: могут эти данные быть экстраполированы на общую популяцию или же они представляют собой редкую мутацию относительно изолированной конфессионной общины. Чтобы определить, «работает» ли закон наследования РПЖ среди мужчин других популяций, мы провели исследование случай-контроль 742 мужчин, которые подверглись радикальной простатэктомии. Наши результаты показали, что у мужчин, родственники первой линии которых имели РПЖ, риск развития данной опухоли был в 2,2 раза выше, чем у лиц, не имевших подобного семейного анамнеза.
Вскоре наши данные были подтверждены четырьмя другими исследованиями, которые сообщали о сходных результатах. Следующим этапом исследований стало определение того, являлась ли указанная закономерность генетически детерминированной или стала следствием условий окружающей среды. Используя ту же популяцию, мы провели сегрегационный анализ, позволивший выявить модель аутосомно-доминантного наследования РПЖ. Это исследование впервые продемонстрировало, что РПЖ наследуется в соответствии с законами Менделя и может подлежать генному картированию. И наконец, на основе тщательного и продолжительного сегрегационного анализа мы разработали определение наследственного РПЖ, возникающего в ситуации, когда три или более родственников первой степени (отец, сын или брат), или родственники из всех трех последовательных поколений (дедушка, отец, сын), или два родственника первой степени при условии, что оба моложе 55 лет на момент РПЖ, могут считаться наследственными. Вооружившись этой информацией, мы пустились на поиски мутаций, способствующих развитию РПЖ. Наши поиски продолжались более 20 лет, однако и сегодня белых пятен остается немало. В сотрудничестве со следователями из Мичиганского университета нам удалось определить связь между развитием РПЖ и мутацией в хромосоме 17q21. Нами была идентифицирована одна конкретная миссенс-мутация в гомеобоксном гене, названном HOXB13. Нас особенно интересовал этот ген, поскольку он уже был известен как простат-специфический по своей структуре (у мышей он играет критическую роль в развитии и поддержании нормальной функции предстательной железы). Дальнейшие исследования с участием многих тысяч мужчин однозначно установили HOX B13 как первый проверенный ген восприимчивости к раку предстательной железы. Клинически эта мутация особенно важна для мужчин со шведской или финской родословной. Двадцать лет назад наши европейские коллеги отметили, что ген BRCA2 коррелирует с РПЖ в исландских семьях. Однако только два года назад мы достоверно убедились в том, что BRCA2 коррелирует с риском резистентного к кастрации РПЖ (РК РПЖ). Результаты исследовательской группы Step up to Cancer, которая провела первое глубокое генетическое исследование мужчин с РК РПЖ, продемонстрировали, что у 6% мужчин с РК РПЖ наблюдались мутации зародышевой линии BRCA2. В сочетании с другими генами, участвующими в репарации ДНК, например АТМ, общий риск развития РК РПЖ возрастал еще на 12%. Наше исследование позволило обнаружить, что у мужчин, умерших от РПЖ до 65 лет, в 10-12% случаев имелись мутации в BRCA2/BRCA1 и ATM. Сегодня выдвинута теория, что агрессивный РПЖ, возникающий у мужчин без семейного анамнеза данного онкозаболевания, провоцируется репарационными мутациями ДНК. К сожалению, нами не накоплен достаточный опыт исследования пациентов этой группы, поскольку все наши предыдущие поиски были в большей степени направлены на больных, имевших родственников (преимущественно – живых на момент исследования) с РПЖ.
Как же использовать имеющиеся в наличии данные на практике? Семейный анамнез является основным фактором риска развития РПЖ. Анамнез заболевания должен включать в себя возраст при диагностике РПЖ у родственников обеих родительских линий, а также полный список других видов рака. Факторы, указывающие на генетически детерминированный РПЖ, включают следующее: 1) множественное поражение (родственники первой линии из трех поколений имели РПЖ); 2) РПЖ у родственников с ранним началом (возраст до 55 лет); 3) в семье имелись онкозаболевания, коррелирующие с геном BRCA1/2 (рак молочной железы) или другие виды наследственного рака (яичников, поджелудочной железы). Кто должен быть направлен к генетику для генетического тестирования? Во-первых, мужчины нордического происхождения (они в 5-10 раз чаще являются носителями аллели HOXB13). По нашему мнению, мужчинам этой этнической группы следует проводить скрининговое исследование на наличие данного гена. Мужчины, которые имеют положительный результат скрининга, должны быть проинформированы о высоком риске развития РПЖ и необходимости более частых профилактических осмотров. Во-вторых, мужчины с семейной историей мутации BRCA1/2. Также существует мнение о необходимости расширения тестирования для тех мужчин, у которых вероятность мутации BRCA1/2 высока: семейная история родственника первой степени с раком молочной железы / яичников / поджелудочной железы или личная история рака молочной железы. Третье: мужчины с РКПЖ. Они могут воспользоваться генетическим тестированием, используя панель генов репарации ДНК.
Активизация пациентов является ключом к скорейшей реабилитации пациентов, перенесших цистэктомию
Профессор Джеймс Катто (James Catto) из Шеффилда (Великобритания) представил доклад, посвященный роли мотивационной работы с пациентом на примере больных, перенесших цистэктомию.
– Расширенное восстановление после операции (РВПО) (Enhanced Recovery After Surgery, ERAS) – это прагматичный подход к уходу за пациентами, который можно обобщить тремя основными принципами:
1. Делать как можно больше вне больницы.
2. Делать как можно меньше за пациента.
3. Активизировать пациента.
Пациенты, перенесшие цистэктомию, это обычно пожилые, малоподвижные и курящие люди. Поощряя «предварительную абилитацию», мы готовим пациентов к операции и скорейшему восстановлению, например, заставляя их ходить в течение одного-двух часов каждый день. После операции пациенты по нашей инициативе также активизируются относительно быстро. Чтобы уменьшить дискомфорт, следует свести к минимуму использование назогастральных трубок и бесцельных дренажей. Даже надевая привычную одежду через несколько дней после операции, эти пациенты уже чувствуют себя более уверенными и готовыми двигаться дальше. Наши данные показывают, что РВПО может вносить кардинальные изменения в реабилитацию пациентов, не влияя негативно на исход заболевания.
Иногда, производя сложные манипуляции с пациентами, мы им больше вредим, нежели помогаем.
Например, такие мероприятия, как подготовка кишечника, адъювантное обезболивание, сокращение приема жидкости накануне операции, крайне тяжело переносятся больными и зачастую не приносят при этом явной пользы. Я говорю своим пациентам, что наше лечение – это своеобразный марафон. Мы хотим, чтобы пациент, отправляющийся в операционную, был упитан и здоров, а не изможден жаждой и диетой. Этот подход, разумеется, не ограничивается Шеффилдом. В Великобритании принцип РВПО реально начали внедрять около 10 лет назад, а мы, вероятно, всего лишь сделали его более систематизированным. Вообще-то, эта идея не нова и для мирового медицинского сообщества. Например, пять лет назад в Германии было проведено рандомизированное исследование, показавшее хорошие результаты активной реабилитации пациентов после цистэктомии. Многие уроки были извлечены нами также из опыта шведских колоректальных хирургов. Помимо пользы для пациентов РВПО имеет также преимущества и для больниц, ведь сокращение затрат на пребывание в стационаре, дренажи, одноразовые принадлежности по уходу и т.д. позволяют существенно сэкономить на лечении каждого отдельного пациента.
Улучшение ночного дыхания и ограничение соли:
путь к управлению никтурией?
Позитивному воздействию нормализации ночного дыхания у пациентов с синдромом обструктивного сонного апноэ (СОСА) на симптомы никтурии был посвящен доклад профессора Саджжад Рахнамаи из Медицинского центра Зюйдерланд в Херлене (Нидерланды).
– Нам удалось выяснить, что 2/3 пациентов с СОСА, использующих ночные маски СРАР для улучшения дыхания, отмечают значительное сокращение эпизодов никтурии. Гипотеза о том, почему это работает, двоякая. Прежде всего, это вызвано тем, что пациенты в маске спят глубже, следовательно, пробуждение из-за незначительного позыва в туалет не происходит. Однако мы заметили, что помимо сокращения количества ночных подъемов у пациентов, использующих маску, сокращается также количество ночной мочи. Следовательно, дело не только в глубине сна и рефлексах, но и в изменениях водно-солевого баланса.
В наше исследование было включено 358 пациентов, использующих маски СРАР. На исходном уровне 176 из этих пациентов (69%) сообщили о никтурии, определяемой как по меньшей мере один эпизод мочеиспускания каждую ночь. После начала СРАР 106 из 176 пациентов сообщили об уменьшении числа эпизодов никтурии. Разумеется, дизайн исследования имеет недостатки, следовательно, его результаты не несут 100% достоверности. Еще одной проблемой является низкий комплайенс пациентов к СРАР-терапии. Зачастую приобретенные маски оказываются на полке через 2-3 месяца после начала использования, несмотря на эффективность лечения. Однако высок и процент пациентов, довольных устройством. В нашей клинике наблюдается целый ряд больных, использующих СРАР-маски на протяжении многих месяцев. Их приверженность к терапии объясняется резким увеличением симптомов после пары ночей без маски. Этот факт заставляет пациентов возить приспособления с собой на курорты и в командировки. Очевидно, что для более подробного изучения корреляционных связей между СОСА и никтурией необходимы более масштабные исследования, что является нашей целью на ближайшие годы.
Близкой теме – влиянию количества потребляемой соли на никтурию – был посвящен доклад профессора Мацуо Томохиро (Matsuo Tomohiro) из Университета Нагасаки (Япония).
– Уменьшение потребления соли всего на 2,7 г в сутки способно существенно снизить эпизоды никтурии. Сделать это заявление нам позволяет исследование, которое мы проводили в Японии с участием 321 пациента с никтурией. В исследование были включены больные с никтурией, принимающие более 7 г (для женщин) или 8 г (для мужчин) соли в сутки (средний показатель – 10,7 г). Разумеется, пациенты с нейрогенным мочевым пузырем в исследование не включались. Такие параметры, как объем мочеиспускания, его дневная и ночная частота, регистрировались в начале исследования и спустя 12 недель. Для точной оценки ежедневного потребления соли каждым пациентом мы измеряли концентрации натрия и креатинина в образцах суточной мочи. У 223 пациентов, сокративших среднее суточное потребление соли за 12-недельный период исследования – от 10,7 до 8,0 г, среднее число эпизодов никтурии снизилось с 2,3 до 1,4 (р<0,001). Напротив, у 98 пациентов, увеличивших среднее суточное потребление соли – с 9,6 до 11,0 г, среднее число эпизодов никтурии незначительно, но достоверно увеличилось с 2,3 до 2,7 (р<0,001). Частота мочеиспускания в дневное время, потребление жидкости, объем мочеиспускания, дневной и ночной объем мочи, ночная полиурия и показатели качества жизни по шкале CLSS – все эти параметры значительно улучшились в группе пациентов, снизивших потребление соли. Напротив, все параметры, за исключением ночной полиурии, ухудшились в группе, увеличившей использование соли.
Трудности в обучении – предиктор онкозаболеваний?
Профессор Мехран Афшар (Mehran Afshar) из Госпиталя Святого Георга (г. Лондон, Великобритания) привел результаты метаанализа пациентов с тестикулярным раком.
– Пациенты с трудностями в обучении умирают от тестикулярного рака в 4 раза чаще, чем пациенты с нормальными способностями к учебе – к такому выводу пришла наша команда по результатам обзора имеющихся в базе данных Episode Statistics database сведений о смертности пациентов от рака яичка. Нами были идентифицированы 158 138 пациентов мужского пола с трудностями в обучении. За 14-летний период с 2001 по 2015 год мы обнаружили, что 331 мужчине с трудностями в обучении был поставлен диагноз рака яичка, при этом 32 мужчины умерли от рака (1 из 10). За тот же период среди общего населения у 25 695 мужчин был диагностирован рак яичка, из них 713 умерли от рака (1 из 36). У пациентов с трудностями в обучении также был худший прогноз, при этом 10-летняя выживаемость от рака составила 88,4% по сравнению с 96,8% в общей популяции. Мы считаем, что не существует никакой биологической причины, почему пациенты с ограниченными возможностями в обучении должны иметь более высокий уровень смертности от рака яичка. Наша группа предлагает несколько причин неравенства в выживании.
Во-первых, существуют проблемы в обследовании данных пациентов: их, как правило, трудно убедить пройти сканирование, некоторые в прямом смысле физически сопротивляются. Даже получение образца крови может быть затруднительным, что уж говорить о более сложных манипуляциях. Кроме того, получение согласия на лечение также может быть затруднено, иногда приходится привлекать опекуна или родителя, что создает этические проблемы. Это способно повлиять на объем лечения, который мы можем по факту предоставить пациенту. К сожалению, проблемы с несколько пренебрежительным отношением медицинских работников к такого рода пациентам также могут приводить к ограничениям в диагностике лечения. Второй проблемой является недопонимание такими пациентами серьезности имеющихся симптомов. Например, мой недавний пациент с яичком, имеющим размеры мяча для регби, вполне искренне считал это нормальным явлением. В связи с тем, что, по статистике, трудности в обучении испытывает один ученик из 40, проблема имеет значительные масштабы. Мы считаем, что по аналогии с распространением буклетов в больницах на разных языках должны создаваться и материалы на простом языке, понятном даже пациенту с когнитивными расстройствами. Есть также необходимость в дополнительном обучении таких пациентов, а также их законных опекунов. Это исследование важно, поскольку идентифицирует уязвимую группу пациентов с повышенным риском смертности от рака. Нам как профессионалам в области здравоохранения в будущем следует заняться разработкой методов улучшения медицинского обслуживания, ориентированных конкретно на людей с ограниченными интеллектуальными возможностями.
Связь тестостерона с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Опровергнуть тот факт, что заместительная терапия тестостероном ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости, попытался в своем докладе профессор Юлиан Ханске (Julian Hanske) из Рурского университета (Германия).
– Заместительная терапия тестостероном, по-видимому, не увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний или тромбоэмболических событий у мужчин среднего возраста, однако достоверно повышает риск развития СОСА. Именно поэтому важно диагностировать имеющийся СОСА перед началом заместительной терапии тестостероном. Чтобы лучше разобраться в относительных рисках, связанных с заместительной терапией тестостероном среди молодого населения, мы исследовали базу данных американской военной страховой компании TRICARE, которая охватывает всех вышедших на пенсию и действующих военнослужащих и их иждивенцев. Мы искали мужчин в возрасте от 40 до 65 лет, получавших низкий уровень тестостерона. Пациенты исключались, если у них в анамнезе были заболевания сердца, тромбоэмболии, РПЖ или СОСА. В окончательную когорту вошли 3422 мужчины, принимавшие тестостерон. Все они были дифференцированы по году рождения, дате первого назначения тестостерона, по расе и исходным сопутствующим заболеваниям. Целевыми показателями исследования стали абсолютный риск сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболии или СОСА. Риск развития кардиоваскулярной патологии оказался значительно ниже в группе тестостерона, чем в контрольной группе (р=0,0085). При этом не было выявлено достоверных различий в двух группах по показателю заболеваемости тромбоэмболией. В итоге двухлетний абсолютный риск СОСА был значительно выше в группе тестостерона, чем в контрольной группе (16,5 против 12,7%, р=0,0001). Данные результаты в целом обнадеживают, поскольку до этого принято было считать, что заместительная терапия тестостероном повышает риски развития кардиоваскулярной патологии. Однако ограниченность исследования не дает возможности делать окончательные выводы, в связи с чем в ближайшие годы необходимы новые крупномасштабные исследования влияния заместительной терапии тестостероном на развитие кардиоваскулярной патологии, тромбоэмболии и СОСА.
Разумеется, в газетной статье невозможно привести и сотой доли новостей, прозвучавших в рамках пятидневной программы EAU‑2017. Расширение географии конференции позволяет надеяться, что уже в следующем году мероприятие посетит многочисленная украинская команда, которая представит отечественные достижения в области урологии.
Подготовила Александра Меркулова