20 квітня, 2017

Цистит в практике терапевта и семейного врача: в поисках эффективного лечения

В настоящее время лечением неосложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП) в основном занимаются врачи первичного звена. Наиболее частым проявлением неосложненной инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) был и остается острый цистит (ОЦ). Поскольку даже длительные курсы антибиотикотерапии (АБТ) не всегда приводят к успеху, перед терапевтом и семейным врачом стоит серьезная задача выбора наиболее эффективного лечения.

Эпидемиология и сложности лечения

Острый цистит относится к самым частым заболеваниям женщин репродуктивного возраста. Статистические данные свидетельствуют о том, что каждая 2-я женщина хотя бы один раз в жизни столкнулась с этой проблемой. Причем среди женской популяции в возрасте до 24 лет циститом хотя бы однажды переболела каждая 3-я женщина, а в возрасте до 16 лет – каждая 10-я.

Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами: анатомо-физиологическими особенностями, генетической предрасположенностью, а также способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в мочевом пузыре, прикрепляться к клеткам эпителия. Сложность проблемы ОЦ, кроме высокой распространенности и значительных финансовых затрат на лечение, заключается также в частых случаях рецидивов заболевания, которые развиваются у 25-50% женщин в течение года после перенесенного ОЦ.

Чаще всего возбудителями неосложненного цистита являются энтеробактерии. Приблизительно в 70-95% случаев выделяется кишечная палочка (E.coli). Значительно реже данное заболевание вызывают другие микроорганизмы [1, 2].

Проблема антибиотикорезистентности

В 2014 г. ВОЗ официально заявила о кризисе АБТ, опубликовав доклад, главный вывод которого: мир вступил в постантибиотическую эру. Среди уропатогенов темпы роста антибиотикорезистентности очень высоки. Продолжает увеличиваться количество штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Результаты масштабного исследования РеВАНШ (Козлов Р. С., 2006-2008) позволяют оценить проблему распространенности штаммов E.coli, продуцирующих БЛРС, как катастрофическую (>65%). Опасность инфицирования бактериями – продуцентами БЛРС обусловлена тем, что подобные микроорганизмы являются резистентными к основным группам антибиотиков (АБ) (пенициллины, цефалоспорины). Более того, они имеют сопутствующую полирезистентность к другим классам АБ (аминогликозиды, фторхинолоны и др.). Такая устойчивость микроорганизмов к лечению чревата нарастанием тяжести течения заболевания, развитием осложнений и ухудшением результатов терапии [3]. Крайне важно для сохранения все еще эффективных молекул АБ подходить к их назначению осторожно и взвешенно [4].

Какой антибиотик выбрать?

Врачу общей практики для назначения правильного лечения важно помнить, какой именно препарат применяется в качестве первой линии терапии острого неосложненного цистита. Таким антибактериальным средством, рекомендованным и Европейской ассоциацией урологов, и отечественным протоколом, является ФОСФОМИЦИН [5, 6]. Выбор ФОСФОМИЦИНА в данной ситуации абсолютно обоснован.

Во-первых, чувствительность флоры к ФОСФОМИЦИНУ сохраняется наиболее высокой в нашей популяции и составляет >97%.

В то время как нерациональный и часто бесконтрольный прием АБ привел к значительному росту устойчивости патогенных штаммов кишечной палочки (наиболее частые возбудители цистита) к ампициллину – устойчивость в 65% случаев, котримоксазолу – в 38%, пипемединовой кислоте – в 26%, фторхинолонам (ципрофлоксацин, норфлоксацин) – в 22%, нитрофуранам – в 11%.

Во-вторых, риск развития антибиотикорезистентности к ФОСФОМИЦИНУ крайне низкий. Более того, вероятность развития перекрестной резистентности с другими АБ мизерна благодаря тому, что ФОСФОМИЦИН активирует лизис патогенных бактерий, используя другие системы активного транспорта (α-глицерофосфатную и глюкозо‑6-фосфатную) [7].

В-третьих, по данным последних исследований, уровень активности ФОСФОМИЦИНА против главного возбудителя цистита – уропатогенной E. coli неизменно составляет 90-100%. Причем ФОСФОМИЦИН активен как против обычных штаммов, так и против мультирезистентных бактерий и штаммов, продуцирующих БЛРС.

В-четвертых, ФОСФОМИЦИН оказывает на бактерии двойное патогенетическое действие: не только бактерицидное, но и антиадгезивное. Антиадгезивный эффект очень важен, поскольку благодаря ему снижается вероятность появления бактериальных биопленок, а значит, снижается риск развития персистирующей, хронической инфекции [8].

В-пятых, при приеме ФОСФОМИЦИНА наибольшая его концентрация создается как раз в мочевом пузыре.
Нельзя также не упомянуть о нетоксичности ФОСФОМИЦИНА и его удобном дозировании [9]. При ОЦ достаточным является однократный прием 3 г ФОСФОМИЦИНА. Такой простой способ применения, несомненно, повышает комплайенс пациентов, а следовательно, улучшает результаты лечения.

Среди недостатков препаратов ФОСФОМИЦИНА часто называлась высокая цена. К счастью, в аптечной сети Украины появился новый препарат по приемлемой, доступной многим цене и в то же время европейского качества – ЭСПА-ФОЦИН (esparma GmbH, Aristo group, Германия). Теперь адекватная АБТ цистита становится намного доступнее большинству пациентов.

Как улучшить результат лечения?

Это немаловажный вопрос. Цистит всегда сопровождается и бактериальным инфицированием, и воспалительным процессом. Последний сопряжен с появлением боли и развитием других мучительных симптомов, которые в результате действия АБ купируются не так быстро, как хотелось бы и врачу, и пациенту. Кроме того, риск хронизации цистита – даже при условии адекватно проведенной АБТ – остается высоким. Учитывая это обстоятельство, врачу приходится назначать не только АБ, но и аналгетики, и противовоспалительные средства для уменьшения боли и воспаления. Такие симптомы, как рези и частые позывы к мочеиспусканию, облегчаются с помощью спазмолитиков. Для уменьшения вероятности рецидивирования заболевания комплексная терапия включает также иммуномодуляторы. В некоторых случаях приходится прибегать даже к противогрибковым средствам. Такой длинный список препаратов, конечно же, увеличивает и без того высокую стоимость лечения.

Европейский опыт показывает, что все эти медикаменты можно заменить одним препаратом, оказывающим разнонаправленное комплексное воздействие. Таковым является препарат на основе экстракта золотарника (лат. Solidago). Единственным в Украине монопрепаратом с высокой концентрацией экстракта золотарника (300 мг в каждой таблетке) является ЦИСТО-АУРИН производства компании esparma GmbH, Aristo group, Германия. В Европе он широко используется на протяжении многих лет. Так, Европейское медицинское агентство на основании длительного опыта применения рекомендует препараты на основе экстракта золотарника для моно- и комбинированной терапии и в качестве средства санации при ИМП [15]. Для этого есть серьезные основания: экстракт золотарника обладает целым арсеналом терапевтических свойств. Он оказывает аналгетическое, противовоспалительное, спазмолитическое, диуретическое, иммуномодулирующее, антибактериальное и противогрибковое действие. Это, без сомнения, выделяет его из массы других препаратов и делает незаменимым в лечении и профилактике острого и хронического цистита. Тем более что эффективность препарата на основе экстракта золотарника (ЦИСТО-АУРИН) научно доказана в ходе серьезных европейских клинических и экспериментальных исследований (рис.).

Научно доказано, что экстракт золотарника обладает самостоятельным аналгетическим и противовоспалительным действием. Эти свойства проявляются благодаря нескольким механизмам: болеутоляющий эффект связан с достоверным подавлением активации брадикининовых рецепторов; ингибирование лейкоцитарной эластазы, торможение перекисного окисления липидов и нормализация работы надпочечников объясняют значительный противовоспалительный эффект [14, 15]. Еще одним подтверждением разнонаправленного эффекта экстракта золотарника стало исследование, проведенное в 2008 году. Его результаты доказали значимое спазмолитическое действие препарата на основе экстракта золотарника. Механизм спазмолитического эффекта связан с антагонизмом к мускариновым рецепторам. Такое сочетание выраженного аналгетического, противовоспалительного и спазмолитического действия помогает быстрее снять боль и воспаление в мочевом пузыре, причем эффект развивается уже в первые часы после приема ЦИСТО‑АУРИНА [16].

Кроме того, проведенные M. F. Molzing и соавт. (2000) исследования выявили активное диуретическое действие экстракта золотарника. Он значительно (на 30%) увеличивает диурез, благодаря чему осуществляются дополнительная санация мочевыводящих путей и профилактика восходящей инфекции [1,13]. При этом увеличение объема мочи не приводит к потерям натрия, калия, хлора и других ионов, что расширяет возможности применения ЦИСТО‑АУРИНА для длительной терапии хронического цистита и для лечения пациентов с сопутствующей кардиологической патологией.

Важнейшим свойством и отличием препарата ЦИСТО-АУРИН является самостоятельная антибактериальная активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Входящий в состав препарата экстракт золотарника действует бактерицидно на основных возбудителей неосложненного цистита – E. coli, St. Faecalis, St. epidermidis. Подтверждение наличия антибактериального действия в соответствии со всеми правилами доказательной медицины было получено в 2009 г. группой ученых под руководством Hulya Demir [10, 11, 12]. Тем самым ЦИСТО-АУРИН демонстрирует синергичное действие совместно с основной АБТ, для проведения которой препаратом первого выбора признается фосфомицин. В некоторых случаях (например, при бессимптомной бактериурии) ЦИСТО-АУРИН может применяться, как препарат для монотерапии. Еще одним случаем, когда по решению врача может быть начата монотерапия ЦИСТО-АУРИНОМ, является период до получения результатов анализа на чувствительность уропатогенной флоры к АБ. Более того, зная, что ЦИСТО-АУРИН – безрецептурный препарат, пациент может самостоятельно приобрести его в аптеке до визита к врачу.
Дополнительным плюсом экстракта золотарника является его противогрибковая активность, благодаря которой ЦИСТО-АУРИН тормозит рост и размножение грибов Candida albicans [17]. Это, без сомнения, полезный бонус при проведении АБТ цистита.

Поскольку ОЦ часто переходит в хроническую форму (до 50% случаев), пациентки с этим заболеванием должны находиться под внимательным контролем семейного врача, который назначит адекватное противорецидивное лечение. Именно поэтому такое важное значение приобретает то обстоятельство, что экстракт золотарника в составе препарата ЦИСТО-АУРИН повышает иммунологическую реактивность. В исследовании, проведенном в 2005 г. S. Z. Choi и соавт., доказано, что компоненты, входящие в состав экстракта золотарника, стимулируют функцию макрофагов и вызывают активацию натуральных киллеров (NK-клетки) [18].

Применение экстракта золотарника позволяет снизить вероятность развития цистита как минимум в течение 12 мес после приема, обеспечивает более длительный период ремиссии и лучшее качество жизни пациентов по сравнению с аналогичными параметрами на фоне монотерапии АБ [19]. А высокий профиль безопасности, безрецептурный статус и невысокая стоимость ЦИСТО-АУРИНА повышают комплайенс пациентов.

Схема лечения острого и хронического цистита

Совместное применение двух препаратов на основе золотарника (ЦИСТО-АУРИНА) и фосфомицина (ЭСПА-ФОЦИН) для комплексного лечения цистита можно описать следующим образом (табл.):

В случае острого цистита пациенту назначается фосфомицин (ЭСПА-ФОЦИН) 3 г однократно в 1-й день лечения. С 1-го по 5-й день терапии назначается также ЦИСТО-АУРИН в дозе 1200 мг/сут (обычно по 1 таблетке 4 р/сут или по 2 таблетки 2 р/сут).
В случае хронического цистита Европейские рекомендации по лечению ИМП чаще всего говорят о проведении противорецидивной терапии с помощью АБ фосфомицин. Его принимают по 3 г каждые 10 дней в течение 3-6 мес. Применение же ЦИСТО-АУРИНА для предотвращения рецидивирования цистита и увеличения периода между рецидивами позволяет значительно уменьшить частоту приема АБ – только в случае рецидива, однократно 3 г фосфомицина. Конечно, решение в каждом случае принимает врач, но снижение частоты использования АБТ, несомненно, является позитивным фактором, преимущества которого очевидны.

Во время противорецидивного курса ЦИСТО-АУРИН, как правило, назначается по 2 таблетки 2 р/сут. Длительность противорецидивной терапии составляет 6 мес, причем принимать ЦИСТО-АУРИН следует в течение 15 дней каждого месяца: 15 дней пациент принимает ЦИСТО-АУРИН, затем следует перерыв в 15 дней, после этого снова принимает препарат в течение 15 дней и т. д.

Эффективное лечение и профилактика рецидивов цистита – серьезная задача, стоящая перед терапевтом и семейным врачом. Проводя рациональную, научно обоснованную терапию, врач общей практики может намного эффективнее лечить как острую, так и хроническую форму цистита. Многочисленные исследования и рекомендации говорят о том, что препаратом первого выбора для лечения ОЦ является фосфомицин (ЭСПА-ФОЦИН). Благодаря многим факторам, среди которых практически 100% чувствительность флоры к фосфомицину и удобный способ применения, он занял первое место в рекомендациях авторитетных европейских организаций. Усиление же эффекта проводимой АБТ с помощью препарата ЦИСТО-АУРИН на основе экстракта золотарника может значимо поднять уровень оказания помощи. Тем более что ЦИСТО-АУРИН – это препарат комплексного действия с весомой европейской доказательной базой (что отличает его от многих других фитопрепаратов данной группы). А эффективность его применения в лечении острого и в предотвращении развития хронического цистита делает ЦИСТО-АУРИН практически незаменимым в схемах лечения ИМП. Внедрение этого опыта в отечественную практику позволит не только приобщиться к современным подходам лечения цистита, но и, что еще более важно, качественно и эффективно оказывать помощь пациентам.
А что для врача может быть лучше, чем видеть, как твой больной выздоравливает!

Список литературы

1. Phytotherapie bei unkompliziertem Harnwegsinfekt und Reizblase: heute noch zeitgemaß? / M. Zellner // J Urol urogynakol. – 2014; 21 (2).
2. Чернокульский И. С. Инновации в профилактике и лечении инфекций мочевыводящих путей / Слово о здоровье. – 2016. – Урология № 3. http://ozdorovie.com.ua/innovatsii-v-profilaktike-i-lechenii-infektsiy-mochevyivodyashhih-putey/?lang=ru#acceptLicense
3. β-Лактамазы расширенного спектра – быстро растущая и плохо осознаваемая угроза / Л. С. Стручанский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2005. – Т. 7, № 1.
4. Радучич О. Обзор конференции. Преодоление антибиотикорезистентности в урологии: помогая сегодня, думаем о завтра / Здоровье Украины. – Апрель 2014. – № 8 (333). http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2014_08/40-41.pdf
5. Гострий неускладнений цистит у жінок / Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги. Затверджений наказом МОЗ України № 816 від 23.11.2011. http://www.moz.gov.ua/ua/print/dn_20111123_816.html
6. Guidelines on Urological Infections / М. Grabe еt al. // European Association of Urology. – 2015. https://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf
7. Fosfomycin: Use Beyond Urinary Tract and Gastrointestinal Infections / M. E. Falagas, K. P. Giannopoulou, G. N. Kokolakis, P. I. Rafailidis // Clin. Infect. Dis. – 2008. – 46 (7). – P. 1069-1077.
8. The Role of Bacterial Bioﬁlms in Chronic Infections / Т. Bjarnsholt // Acta pathologica, microbiologica et immunologica scandinavica. – Suppl. 2013. – May. (136). – P. 1-51.
9. Fosfomycin as an alternative therapeutic option for treatment of infections caused by multi-resistant Gram-negative bacteria / M. Zdzieblo, S. Andrzejczuk, B. Chudzik-Rzad, M. Juda, F. Malm // Journal of Pre-Clinical and Clinical Research. – 2014. – Vol. 8, № 2. – P. 51-54.
10. Antioxidant and antimicrobial activities of Solidago virgaurea extracts / H. Demir // Afr J of Biotechnology. – Jan 2009. – Vol. 8 (2). – P. 274-279.
11. Antibacterial and antimutagenic activity of extracts aboveground parts of three Solidago species: Solidago virgaurea L., Solidago canadensis L. and Solidago gigantea Ait / B. Koіodziej, K. Kowalski, B. Kedzia // Journal of Medicinal Plants Research – 2011- Vol. 5, № 31. – P. 6770-6779.
12. The antimicrobial activity of Solidago containing phytourologicals / A. Brantner // Drogen report. – 1999. – Vol. 12. – P. 27-28.
13. New aspects for understanding the mechanism of the aquaretic effects of birch leaves and goldenrod / M. F. Melzig // Zeitschrift fur Phytotherapie. – 2000. – Vol. 21, № 4. – P. 193-196.
14. Echtes Goldenrutenkraut als entzündungshemmende Droge / M. F. Melzig, B. Loser, G. Bader, G. Z. Papsdorf // Phytother. – 2000. – Vol. 21. – P. 67-70.
15. Assessment report on Soidago virgaurea L. herba / European Medicines Agency. – 2008.
16. Solidago Steiner^® Tabletten. Solidago Steiner^® Losung und Harntee Steiner^®. Portfolio Schulung / D. Schakau. – Jan 2014.
17. Inhibition of Candida albicans yeast-hyphal transition and biofilm formation by Solidago virgaurea water extracts / M. Chevalier et al. // Journal of Medical Microbiology. – 2012; 61. – P. 1016-1022.
18. Immunobioloical Activity of a New Benzyl Benzoate from the Aerial Parts of Solidago virgaurea var. gigantean / S. Z. Choi et.al. // Arch Pharm Res. – 2005. – Vol. 28, № 1. – P. 49-54.
19. Role of phytotherapy associated with antibiotic prophylaxis in female patients with recurrent urinary tract infections / E. Frumenzio et al. // Archivio Italiano di Urologia e Andrologia. – 2013. – 85: 4.
20. A randomised, parallel, open study of efficace and safety of Solidago Steiner tablet and Cystinil long capsule in patients with urolithiasis and urolithiasis complicated pyelonephritis / F. Pottke, W. Wick, G. Knapp // Johannes Gutenberg University Medical Center.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.