22 березня, 2017
Пентотрен в хирургической практике и интенсивной терапии: давно известные показания и новые возможности
Используемый во всем мире на протяжении вот уже четырех десятилетий, пентоксифиллин зарекомендовал себя в качестве эффективного лекарственного средства, сочетающего вазодилататорное действие и способность нормализовать реологические свойства крови. Благодаря такому сочетанию эффектов пентоксифиллин нашел широкое применение в разных отраслях медицины. Возможностям его применения в хирургической практике и интенсивной терапии посвящен этот обзор.
История препарата
В медицинской периодике пентоксифиллин (в то время обозначаемый как BL 191) стал упоминаться с начала 70-х гг. прошлого века. Публиковались данные о его биохимических свойствах (влияние на энергетический обмен эритроцитов), воздействии на клетки экспериментальных опухолей (снижение адгезивности), оценивалась его токсичность.
Начало использованию пентоксифиллина в клинической практике было положено экспериментальной работой М. Olivari и соавт. (1975). Авторы, изучая динамику некроза кожного лоскута крысы, связанного с нарушением кровоснабжения, продемонстрировали значительно меньшее развитие некроза при назначении пентоксифиллина не только по сравнению с контрольной группой, но и по сравнению с животными, которым проводилась инфузия декстрана 40.
В 1976 г. K. Traumann наблюдал «неожиданное улучшение» при назначении пентоксифиллина у больных с окклюзиями периферических артерий (II-III степени по Фонтейну) у 84% из 102 больных.
В 1977 г. в Германии было впервые проведено двойное слепое исследование эффективности и переносимости пентоксифиллина при нарушениях кровообращения по сравнению с аденозином (G. Feine-Haake). Автор пришел к выводу о том, что пентоксифиллин является полезным средством для длительного лечения периферических сосудистых нарушений.
Практически одновременно эффективность препарата при заболеваниях, обусловленных атеросклерозом периферических артерий, по сравнению с рядом других вазоактивных препаратов была продемонстрирована в СССР (Белоусов и соавт., 1978).
В те же годы были сформулированы и современные общие представления о механизме действия пентоксифиллина. По R. Muller (1979), он включает в себя уменьшение вязкости и свертываемости крови, а также способности эритроцитов и тромбоцитов к агрегации, что вместе с увеличением эластичности эритроцитов создает условия для улучшения снабжения кислородом тканей в области пораженных артерий.
В начале 1980-х гг. препарат начинает испытываться в США. B. Acetto (1982) опубликовал данные рандомизированного двойного слепого исследования, в котором результаты 8-недельного применения пентоксифиллина у больных с окклюзиями периферических артерий (II-III степени по Фонтейну) сравнивались по показателям абсолютного времени ходьбы и дистанции ходьбы на тредмилле, а также по данным плетизмографии дистальных отделов конечностей с более старыми вазоактивными препаратами (нилидрин). Автор сделал вывод об отчетливом улучшении состояния по всем показателям в группе больных, получавших пентоксифиллин (р≤0,05).
В обзоре D. Baker и соавт. (1985) препарат упоминается уже как одобренный FDA (Food and Drug Administration) для консервативного лечения перемежающейся хромоты.
В дальнейшем появился ряд обширных исследований, сочетавших изучение как клинической эффективности пентоксифиллина, так и его фармакологических свойств. В работе коллектива итальянских ученых (T. Di Perri et al., 1984) его клиническая эффективность была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании. Одновременно авторы изучили огромный спектр показателей вязкости и свертываемости крови, а также системной и регионарной гемодинамики.
Авторы работ того времени единодушны: пентоксифиллин улучшает реологические свойства крови, влияя как на агрегацию тромбоцитов, так и на гуморальное звено гемостаза. Кроме того, связываясь с мембраной эритроцитов, он повышает их эластичность (B. Lee et al., 1985). Все вместе это обеспечивает снижение вязкости крови и существенное увеличение перфузии в бассейне пораженной артерии.
Не только перемежающаяся хромота
В последующие годы появлялись все новые работы, подтверждающие эффективность препарата при стенозе периферических артерий как в клинике, так и в эксперименте. Скандинавская группа исследователей (F. Lindgаrde et al., 1989) провела многоцентровое двойное слепое параллельное исследование (I фаза – 4-6-недельный предварительный слепой плацебо-контролируемый период оценки первоначальной дистанции ходьбы; ІІ фаза – 6-месячный двойной слепой обсервационный период), в результате которого рекомендовала включение пентоксифиллина в схему консервативного лечения больных с перемежающейся хромотой. А в работе R. Dinn и соавт. (1990) было показано, что пентоксифиллин восстанавливает регионарный кровоток при экспериментальном стенозе бедренной артерии у крыс. В результате применения препарата толерантность к физической нагрузке у животных восстанавливалась до нормальных значений.
Вопрос о физиологической подоплеке данного явления (восстановление кровотока и толерантности к нагрузке при сохраняющемся стенозе магистральной артерии) был выяснен в позднейших исследованиях. Группа исследователей под руководством профессора O. Hudlicka (J. Dawson et al., 1990; S. Egginton et al., 1992) установила, что в бассейне стенозированной артерии резистивные артериолы перестают расширяться в ответ на мышечное сокращение, а в некоторых случаях даже сужаются. Внутривенная инфузия пентоксифиллина не просто расширяет спазмированные артериолы, как было принято думать ранее, а восстанавливает нормальную реактивность артериол. Более того, степень расширения артериолы в ответ на мышечное сокращение зависит, как известно, от типа энергетического метаболизма мышечных волокон, кровоснабжаемых из данной артериолы. Волокна с преимущественно анаэробным метаболизмом («гликолитические», «быстрые»), сокращаясь, не вызывают расширения артериол в такой степени, как волокна с аэробным метаболизмом («оксидативные», «медленные»). В экспериментах с инфузией пентоксифиллина данная закономерность прослеживалась полностью. При мышечной нагрузке кровоток через слой гликолитических волокон, несмотря на стеноз магистральной артерии, возрастал в 2 раза, а через слой оксидативных волокон – в 4 раза по сравнению с состоянием покоя. Значение такого «физиологичного» восстановления в условиях патологии несомненно.
По мере накопления данных был установлен еще один механизм действия пентоксифиллина: влияние на образование свободных радикалов кислорода (S. Crouch et al., 1992). Последние являются универсальным фактором повреждения при большинстве патологических состояний. Было замечено, что во многих случаях заболеваний периферических сосудов (хроническая венозная недостаточность, диабетическая микроангиопатия, посттромбофлебитический синдром, синдром Рейно) плазма, полученная из соответствующих бассейнов, отличается повышенной оксидантной активностью. Источником свободных радикалов в этом случае служат полиморфноядерные нейтрофилы, скопление которых закономерно наблюдается в русле скомпрометированного сосуда. Считается, что действие свободных радикалов наряду с повышенной протеолитической активностью плазмы является в подобных ситуациях непосредственной причиной повреждения тканей, вплоть до развития язвенного дефекта (P.D. Coleridge Smith, 1993). В этих условиях инфузия пентоксифиллина способна оказывать протективное действие, подавляя продукцию радикалов и значимо уменьшая повреждение (G. Ciuffetti et al., 1991).
Это лабораторное наблюдение было затем подтверждено в клинике. В исследовании P. Adler (1991) у 8 из 12 больных с диабетической стопой и не поддающимися другому консервативному лечению язвами отмечалось полное заживление дефекта при применении пентоксифиллина, и еще у одного – уменьшение размера язвы. Любопытно, что исследователи, отдающие предпочтение нервно-трофической теории патогенеза диабетической стопы («диабетическая нейропатия»), отмечают в экспериментах на диабетических животных не только снижение проводимости седалищного нерва, но и уменьшение эндоневрального кровотока (оба показателя – примерно на половину; H. Flint et al.,2000). При этом назначение пентоксифиллина, наряду с ускорением проводимости седалищного нерва, устраняло (на 50,4%) и дефицит эндоневрального кровотока.
Способность пентоксифиллина подавлять продукцию свободных радикалов проявлялась настолько отчетливо, что постепенно его стали предлагать применять при острых состояниях, сопровождающихся так называемым свободнорадикальным взрывом (W. Hand et al., 1989). R. Bone в своем обзоре (1992), посвященном результатам применения пентоксифиллина на различных экспериментальных моделях сепсиса, указывал на его перспективность в качестве возможного адъюванта при инфузионной терапии септического шока.
В 1999 г. появилась работа R. Lauterbach и соавт., в которой сообщалось о результатах перспективного двойного слепого рандомизированного исследования по применению пентоксифиллина в качестве вспомогательного средства при лечении сепсиса у детей в возрасте до 1,5 лет, родившихся недоношенными. В этом исследовании пентоксифиллин значительно снижал образование интерлейкина‑6 (ИЛ‑6) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), а также снижал смертность таких детей от сепсиса.
В 2014 г. M. Bajcetic и соавт. предложили дополнить схему лечения сепсиса новорожденных так называемой редокс-терапией, одним из компонентов которой, наряду с другими, являлся бы пентоксифиллин.
Наконец, в последнее время в ряде исследований сообщается о возможности протективного эффекта пентоксифиллина при реперфузионных повреждениях. Так, J. Lloris-Carsi и соавт. (2013) продемонстрировали значительную протекцию при экспериментальной ишемии и реперфузии кишечника в случае, если инфузия препарата начиналась одновременно с восстановлением кровотока в бассейне мезентериальных сосудов.
В 2009 г. T. Costantini и соавт. в экспериментах с послеожоговым повышением проницаемости кишечника показали модулирующее влияние пентоксифиллина на эпителиальный кишечный барьер, в результате чего уменьшается его проницаемость и снижается степень последующей интоксикации. Авторы установили, что в данном случае эффект препарата реализуется через ряд вне- и внутриклеточных факторов, в первую очередь посредством снижения активности MLCK (киназы легких цепей миозина), и заключили, что данный препарат может быть ценным адъювантом при ресусцитации в подобных случаях.
H. Heinze и соавт. (2007) сообщили, что при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения добавление пентоксифиллина в дозировке 5 мг/кг к инфузионным средам обеспечивало менее значительное повышение маркеров повреждения (ФНО-α и С-реактивный белок) у пациентов в послеоперационном периоде, и таких больных можно было переводить из отделения интенсивной терапии и реанимации в общую палату в среднем на 24 ч раньше.
Имеются экспериментальные и клинические данные о протективном действии пентоксифиллина в отношении развития асептических остеонекрозов (например, стероидных и бисфосфонатных; M. Epstein et al., 2010).
Пентотрен – пентоксифиллин для инфузионной терапии в современной упаковке
Новый препарат ФФ «Дарница» Пентотрен содержит пентоксифиллин и выпускается в виде полипропиленовых флаконов с евро-колпачком. В соответствии с требованиями стандартов Good Manufacturing Practice (GMP) такая упаковка обеспечивает 100% контроль герметичности, гарантирует стерильность и сохранение необходимых качеств растворов. Изготовление этой уникальной и удобной упаковки компания освоила первой на отечественном фармацевтическом рынке. В отличие от используемых в подавляющем большинстве случаев стеклянных флаконов и ампул она химически инертна, абсолютно нетоксична, ареактогенна, отвечает требованиям безопасности инфузионной терапии и экологическим нормам. Два стерильных порта евро-колпачка позволяют подключать систему для инфузий и дополнительно вводить во флакон лекарственные препараты. Объем флакона 200 мл, что при концентрации действующего вещества 0,5 мг/мл является наиболее удобным для практического применения.
Множественные эффекты Пентотрена (ангиопротективный, антиагрегантный, сосудорасширяющий), о которых уже было сказано выше, обусловливают достаточно широкую сферу его применения в разных областях медицины. Прежде всего это состояния, связанные с нарушение кровоснабжения тканей, включая и уровень микроциркуляции: нарушения периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно), мозгового кровообращения ишемического типа (ишемический церебральный инсульт), атеросклеротической и дисциркуляторной энцефалопатии, ангионейропатии, трофические изменениях тканей вследствие нарушения артериальной или венозной микроциркуляции (посттромбофлебитический синдром, варикозное расширение вен, трофические язвы, гангрена, отморожения), сосудистая патология органов зрения и слуха. Следует отметить, что Пентотрен ингибирует противовоспалительный эффект различных цитокинов (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-α), продукцию супероксида, а это крайне важно для лечения тяжелых стадий артериальной недостаточности.
Подготовил Федор Добровольский