19 травня, 2017
Связь применения препаратов сульфонилмочевины с общей и сердечно-сосудистой смертностью: метаанализ рандомизированных клинических исследований с использованием метода пробного последовательного анализа
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) являются эффективными и недорогими средствами для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. Однако данные о безопасности этих препаратов в отношении смертности и сердечно-сосудистых осложнений противоречивы. Целью данной работы была оценка безопасности наиболее часто используемых ПСМ методом пробного последовательного анализа (Trial sequential analysis, TSA), чтобы убедиться в том, что доступная выборка достаточна для получения достоверных результатов.
ПСМ по-прежнему широко используются в лечении пациентов с СД 2 типа, поскольку они высокоэффективны с точки зрения достижения гликемического контроля и снижения риска микрососудистых осложнений диабета, а также имеют такое важное преимущество, как невысокая стоимость. В то же время у клиницистов есть некоторые опасения по поводу безопасности ПСМ, появившиеся много лет назад после публикации результатов исследования UGDP (University Group Diabetes Program) и сохраняющиеся до настоящего времени (в исследовании UGDP применялся один из наиболее старых ПСМ толбутамид. – Прим. ред). Вместе с тем важно понимать, что в странах, где все еще доступны ПСМ первого поколения, они составляют сегодня лишь 3% от общего числа назначений пероральных сахароснижающих средств (I. Tzoulaki et al., 2009). В свою очередь, ПСМ второго и третьего поколения применяют примерно 20-30% пациентов с СД в мире, а по некоторым новым данным, даже 40-50%, как было показано в недавних масштабных международных исследованиях по изучению сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии (J.B. Green et al., 2015; B.M. Scirica et al., 2013; W.B. White et al., 2013).
В ряде обсервационных исследований (I. Tzoulaki et al., 2009; C.L. Roumie et al., 2014; T.K. Schramm et al., 2011; C.L. Roumie et al., 2012) были получены противоречивые результаты, касающиеся безопасности ПСМ, в частности, некоторые из них показали наличие ассоциации между применением ПСМ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако нельзя забывать, что наблюдательные исследования имеют определенные ограничения, в том числе высокий риск систематической ошибки, связанной с отбором и выбыванием участников. Поэтому на основании результатов обсервационных исследований можно сделать вывод только о наличии ассоциации, но не причинно-следственной связи.
Недавно проведенные метаанализы оценки безопасности применения ПСМ, в том числе в сочетании с метформином, также продемонстрировали противоречивые результаты (A.S. Gangji et al., 2007; B. Hemmingsen et al., 2013; M. Monami et al., 2013; O.J. Phung et al., 2013). Вероятно, это было связано с включением в некоторые из них наблюдательных исследований, исследований с применением ПСМ первого поколения, а также отсутствием оценки риска ошибки II типа. Метаанализы, включавшие только исследования ПСМ второго или третьего поколений, не продемонстрировали повышения риска смертности или сердечно-сосудистых осложнений.
Когда мы имеем дело с отрицательными результатами, важно оценить их статистическую надежность, то есть мощность метаанализа. С этой целью в последнее время все чаще используется метод TSA, позволяющий минимизировать риск ложноположительных или ложноотрицательных выводов. В связи с этим целью данного метаанализа была не только оценка безопасности использования ПСМ второго и третьего поколения у больных СД 2 типа с точки зрения общей и сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда и инсульт), но и количественная оценка статистической надежности полученных данных.
Методы
Поиск релевантных исследований проводился в электронных базах MEDLINE (через PubMed), Embase и Cochrane Library с 1946 г. (Embase) и 1966 г. (MEDLINE) до 31 декабря 2014 г., а также в списках литературы найденных публикаций. С целью обнаружения неопубликованных исследований авторы выполняли поиск в реестре ClinicalTrials.org и в сборниках тезисов докладов с международных диабетологических форумов 2014 г. (Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета). Не было установлено никаких временных ограничений для отбора исследований. Рассматривались публикации на английском, испанском, немецком, французском, японском и португальском языках. Три исследования были опубликованы на других языках, поэтому не были включены в анализ.
Включению в анализ подлежали рандомизированные контролируемые исследования, в которых принимали участие пациенты с СД 2 типа, принимавшие ПСМ второго или третьего поколения по крайней мере в течение 52 нед, и в которых сообщалось об общей или сердечно-сосудистой смертности, а также о частоте инфаркта миокарда или инсульта. Поскольку большинство найденных исследований не были специально разработаны для оценки этих результатов, часто имел место недостаток информации. В этих случаях авторы пытались связаться с исследователями, прежде чем исключить какое-либо испытание из анализа в связи с отсутствием необходимых данных.
В анализ не были включены исследования, в которых ПСМ сравнивались с троглитазоном, так как последний был отозван с рынка из-за проблем с безопасностью и в настоящее время не доступен для клинического использования. Поскольку розиглитазон и пиоглитазон все еще доступны в некоторых странах, исследования с ними были включены в анализ.
В качестве первичных конечных точек анализа были выбраны показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, вторичных – частота инфарктов миокарда и инсультов.
Результаты
В конечном итоге в анализ были включены 47 рандомизированных контролируемых исследований (55 парных сравнений) с участием в общей сложности 37 650 пациентов (16 037 пациентов были рандомизированы в группы ПСМ и 21 613 – в группы сравнения).
Включенные в анализ исследования были опубликованы в период с 1986 по 2014 г. Их продолжительность варьировала от 12 до 133 мес. Средний возраст пациентов составил 57,3 года, а средний исходный уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – 7,2% (от 6,8 до 12,2%). В большинстве исследований ПСМ сравнивали с другими сахароснижающими средствами.
В исследуемой популяции было зафиксировано 890 случаев смерти, в том числе 354 по причине сердечно-сосудистых осложнений, а также 589 случаев инфаркта миокарда и 275 случаев инсульта.
ПСМ и общая
и сердечно-сосудистая смертность
В ходе метаанализа не было обнаружено статистически значимой связи использования ПСМ с общей (относительный риск, ОР 1,12; 95% доверительный интервал, ДИ 0,96-1,30; рис. 1) или сердечно-сосудистой смертностью (ОР 1,12; 95% ДИ 0,87-1,42). Оба анализа показали низкую гетерогенность включенных исследований: для общей смертности I2=0% (95% ДИ от 0 до 17%; р гетерогенности = 0,67) и для сердечно-сосудистой смертности I2=12% (95% ДИ от 0 до 20%; р гетерогенности = 0,30).
Для оценки долгосрочной безопасности ПСМ были отобраны более продолжительные исследования (продолжительностью не менее 2 лет). В этом случае также не было обнаружено повышения общей (ОР 1,05; 95% ДИ от 0,89 до 1,24) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,07; 95% ДИ от 0,83 до 1,39).
ПСМ и частота инфарктов миокарда и инсультов
О частоте инфарктов миокарда и инсультов сообщалось в 23 исследованиях с участием 26 521 и 26 175 пациентов соответственно. Метаанализ не обнаружил существенного влияния ПСМ ни на частоту инфарктов миокарда (OР 0,92; 95% ДИ от 0,76 до 1,12), ни на частоту инсультов (ОР 1,16; 95% ДИ от 0,81 до 1,66).
Влияние ПСМ на общую и сердечно-сосудистую смертность в зависимости от группы сравнения и линии терапии
ПСМ не ассоциировались со значимым повышением общей смертности как по сравнению с плацебо или диетой (OР 0,97; 95% ДИ 0,71-1,33; I2=70% с 95% ДИ от 43 до 84%; р гетерогенности = 0,04), так и по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (ОР 1,16; 95% ДИ 0,98-1,38; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 18%; р гетерогенности = 0,86) (рис. 2).
Подобные результаты были получены и в отношении сердечно-сосудистой смертности как по сравнению с плацебо/диетой (ОР 1,01; 95% ДИ 0,68-1,51; I2=67% с 95% ДИ от 39 до 83%; р гетерогенности = 0,05), так и другими сахароснижающими средствами (ОР 1,18; 95% ДИ 0,87-1,61; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 21%; р гетерогенности = 0,50) (рис. 3).
Также не было обнаружено существенной разницы в общей смертности при сравнении ПСМ с отдельными препаратами.
Далее был проведен анализ в зависимости от того, в качестве какой линии терапии применялись ПСМ. ПСМ не оказывали достоверного влияния на общую смертность ни в качестве препаратов первой линии (OР 1,03; 95% ДИ 0,86-1,24; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 31%; р гетерогенности = 0,50), ни в качестве средств второй линии (OР 1,31; 95% ДИ 0,98-1,74; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 30%; р для гетерогенности = 0,88).
Схожие результаты получены и в отношении сердечно-сосудистой смертности, когда ПСМ использовались в качестве первой (ОР 1,06; 95% ДИ 0,81-1,39; I2=14% с 95% ДИ от 0 до 40%, р гетерогенности = 0,31) или второй линии терапии (OР 1,42; 95% ДИ 0,71-2,85; I2=2% с 95% ДИ от 0 до 51%; р гетерогенности = 0,41).
Добавление ПСМ к метформину и общая и сердечно-сосудистая смертность
ПСМ при добавлении к метформину показали себя как безопасные средства с точки зрения общей (ОР 1,26; 95% ДИ 0,94-1,68; I2=0% с 95% ДИ от 0 до 31%; р гетерогенности = 0,97) и сердечно-сосудистой смертности (OР 1,40; 95% ДИ 0,61-3,22; I2=6% с 95% ДИ от 0 до 52%; р гетерогенности = 0,38). Во всех исследованиях, включенных в данный субанализ, ПСМ сравнивались с другими сахароснижающими препаратами.
Отдельные ПСМ и смертность
Глипизид ассоциировался с достоверным повышением общей (ОР 1,68; 95% ДИ 1,06-2,66) и сердечно-сосудистой смертности (OР 2,1; 95% ДИ 1,09-3,72), хотя следует отметить, что эти данные основаны на анализе небольшого количества исследований и пациентов.
Исключение исследований с глипизидом из общего анализа привело к снижению показателей общей (ОР 1,03; 95% ДИ 0,86-1,23) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,77-1,30).
Пробный последовательный анализ
TSA позволяет оценить, достаточно ли имеющихся данных для надежных выводов. В данном случае TSA показал, что реальные размеры выборки для оценки общей (n=37 650) и сердечно-сосудистой смертности (n=21 893) превосходят оптимальные размеры выборки (n=29 819 и n=21 593 соответственно), что свидетельствует о достаточной статистической мощности.
Оценка качества доказательств
Согласно критериям GRADE качество доказательств для оценки связи ПСМ с общей и сердечно-сосудистой смертностью было оценено как высокое. Выявленные небольшие систематические ошибки, по всей видимости, не могут исказить результаты метаанализа.
Качество доказательств для оценки связи ПСМ с риском инфаркта миокарда и инсульта было оценено как среднее, поскольку вероятность искажения этих результатов выше в связи с недостаточной отчетностью и ошибочной диагностикой указанных состояний.
Обсуждение
Представленные данные показывают, что наиболее часто используемые ПСМ (второго и третьего поколения) не ассоциируются с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 типа. Этот вывод не изменился, когда ПСМ сравнивали не с плацебо, а с другими сахароснижающими препаратами, а также при оценке безопасности добавления ПСМ к метформину.
Другие систематические обзоры также были посвящены изучению данного вопроса. Некоторые из них показали повышенный риск смерти или сердечно-сосудистых событий при применении ПСМ, другие – отсутствие такой связи. Такие противоречивые результаты могут быть объяснены включением в анализ исследований ПСМ первого поколения, наблюдательных исследований, а также краткосрочных испытаний. Кроме того, в большинстве систематических обзоров не проводилась оценка статистической мощности имеющихся данных.
Авторы данного метаанализа включили в него только рандомизированные контролируемые исследования, оценивавшие ПСМ второго или третьего поколения в качестве монотерапии или в комбинации с метформином. К тому же особенностью этого анализа было использование TSA, который оценивает возможность ложноотрицательного результата и статистическую надежность имеющихся данных.
Таким образом, данный анализ показывает, что использование ПСМ второго и третьего поколения у больных СД 2 типа не связано с повышенным сердечно-сосудистым риском и увеличением смертности. Поэтому ПСМ должны оставаться в клинической практике, хотя следует взвешивать их сахароснижающую эффективность и низкую стоимость, с одной стороны, и повышенный риск гипогликемии и прибавки веса – с другой.
Перевод с англ. Натальи Мищенко
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
D.V. Rados, L.C. Pinto, L.R. Remonti et al. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4): e1001992.
