19 травня, 2017
Первинний гiперпаратиреоз: вiд генетичних засад дiагностики до прикрих реалiй сьогодення в Українi
Віддавши вивченню та лікуванню первинного гіперпаратиреозу (ПГПТ) близько 20 років своєї медичної практики, я не можу залишатися байдужим до стало незадовільної ситуації, яка склалася навколо цієї надзвичайно актуальної проблеми ендокринології та хірургії. Вона здається такою ж нездоланною, як і корупція в Україні. Всі зусилля, яких докладають під час тематичних науково-практичних конференцій, випуску статей у медичних журналах та популярних виданнях, публікацій в Інтернеті, виступів на телебаченні та радіо, розбиваються на друзки при зіткненні з айсбергом базової медичної неосвіченості та відсутності бажання набувати сучасних знань більшістю лікарів різного віку, стажу та спеціальності. Це стосується як лікарів «широкого профілю» (терапевти, сімейні лікарі, педіатри), так і (можливо навіть більшою мірою) фахівців окремих напрямів, які не мають часу для підвищення медичної грамотності через лавину специфічної інформації. Винною у цьому я особисто вважаю систему медичної освіти, яка досі не може вийти за рамки «радянських» підручників (адже їх писали люди, які не знали цієї хвороби), та відсутність спеціалізованих практичних і теоретичних знань щодо зазначеного питання у викладачів інститутів, які якщо й згадують ПГПТ у своїх лекціях, то не мають особистого досвіду в його лікуванні. На жаль, мрія про великі університетські багатопрофільні клініки, у яких викладають дисципліни, що відповідають спеціалізації клінічного підрозділу, далека від реалізації. Окремо слід акцентувати увагу на питанні щодо вкрай малого часу, який виділяють на ендокринологію та хірургію ендокринних залоз (узагалі не прописані в плані хірургічної освіти), тоді як наукові досягнення останніх десятиріч беззаперечно свідчать про визначальну роль ендокринних механізмів у реалізації як здорового соматичного і психічного життя індивідууму, генетичного коду в цілому, так і у виникненні та особливому перебігу різноманітних захворювань. Система післядипломної освіти за рідкісним виключенням також не налаштована на усунення «білих плям» інститутського викладання ендокринології та хірургії.
Підтвердженням моєї думки щодо вирішальної ролі базової медичної освіти у просуванні сучасних ідей у діагностиці та лікуванні ПГПТ може бути досвід викладання ендокринної хірургії для лікарів, які впродовж місяця проходять курси стажування з цього напряму в клініці нашого Центру. Це справжні лікарі-ентузіасти, які прагнуть розширити свої знання та навички, не шкодуючи для цього часу та коштів, і полишають на декілька тижнів основну роботу та власні побутові справи, аби ознайомитися із сучасними аспектами хірургічних захворювань ендокринних залоз. Поетапно спостерігаючи за пацієнтами від моменту обстеження в поліклініці до перебування в хірургічному стаціонарі, порівнюючи дані обстежень з операційними знахідками, аналізуючи зміни показників кальцію та паратгормона в процесі лікування, ці фахівці набувають безцінного досвіду.
Вони не тільки особисто переконуються в «реальному існуванні» ПГПТ, в ефективності діагностики та дієвості операції, а й стають провідниками сучасних медичних знань у своїх осередках практичної діяльності. Десятки учнів, які пройшли такі курси стажування, стали «центрами кристалізації» спеціалізованих знань в епідеміології, діагностиці та лікуванні ПГПТ. Усе це дає надію на те, що зазначена медична проблема поступово виходитиме з тіні й вирішуватиметься цивілізованим сучасним шляхом у масштабах усієї країни.
Проте наразі всі ми змушені констатувати, що глобальних зрушень у виявленні ПГПТ та його лікуванні не відбувається, незважаючи на те що статистика окремих спеціалізованих установ не може не втішати. Так, в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії кількість прооперованих пацієнтів із ПГПТ протягом 2002-2016 років зросла у 10 разів (із 15 до 145 випадків на рік). Водночас сукупна кількість виявлених і пролікованих у країні пацієнтів не налічить і 500 випадків, тоді як мова йде про десятки тисяч нових пацієнтів, яких мають виявляти в Україні за належного ставлення до скринінгу та діагностики. Насторожує той факт, що поряд із значною кількістю випадків малообґрунтованої підозри на ПГПТ, підставою до якої є випадкова реєстрація незначного підвищення рівня паратгормона крові (підстави призначення цього аналізу часом іноді дуже незрозумілі), зберігаються численні випадки запущеного захворювання ПГПТ із критично високою гіперкальцемією, поліорганними ускладненнями. З огляду на тривалий (протягом десятиріч!) перебіг захворювання від початку до клінічних проявів та ускладнень, зрозумілий ступінь «зашореності» лікарів різного профілю, які наполегливо роками лікують пацієнтів від сечокам’яної хвороби, виразкової хвороби шлунка, патології кістяка та зубів, навіть вузлів щитоподібної залози й тиреоїдного раку. Такі хворі проходять десятки різних лікарів і стаціонарів, мають на руках численні виписки з історій хвороби, де серед величезної кількості обстежень відсутній один єдиний необхідний тест – на кальцій у крові. І коли нарешті лікарі отримують результат, який часом удвічі перевищує норму, то дивуються, як пацієнт досі живий, адже нормальний діапазон значень концентрації кальцію у крові дуже обмежений – 2,1-2,55 ммоль/л. При показнику рівня кальцію >3,5 ммоль/л людина може впасти в кому, будь-якої миті померти від зупинки серця. Тим часом для призначення тесту необхідно спершу поміркувати про ймовірність певного діагнозу або свідомо оцінити значення показника рівня кальцію за профілактичного призначення аналізу. Утім, це аж ніяк не рівень інтуїції та ерудиції від «доктора Хауса» – це рівень базових студентських знань!
Інший варіант розвитку подій, що призводять до затримки з діагнозом, – це неадекватне тлумачення лікарем отриманого результату аналізу крові на кальцій (іонізований або загальний кальцій крові). Особисто перевіряючи свою підозру щодо неналежного зворотного зв’язку між лабораторією та лікарем, я відвідував десятки лабораторій у великих лікарнях (як державних, так і приватних) і щоразу дивувався наявності кричущих результатів тяжкої гіперкальцемії у журналі реєстрації та відсутності на них належної реакції лікарів. Пояснити це важко: чи то аналіз виконували в «пакеті», а лікар і не підозрював, що його слід ураховувати; чи то домінували інші клінічні невідкладні проблеми – кардіологічні, урологічні, неврологічні. Часом причиною ігнорування лабораторної гіперкальцемії є сумнів у точності результатів вимірювання (часто таке трапляється за відсутньої калібрації іонселективних електродів або врахування рН крові для корекції результатів, іноді – при ручному біохімічному вимірюванні загального кальцію). На жаль, доводиться визнати, що якість вимірювання кальцію, насамперед іонізованого, може не відповідати очікуванням лікарів. Це стосується навіть потужних мережевих комерційних лабораторій, які вдаються до штучної корекції меж норми (!!!) замість ретельного калібрування аналізаторів. Проте автоматичні біохімічні аналізатори, які наразі використовують у багатьох госпіталях та амбулаторіях, дають дуже малий відсоток похибки при вимірюванні загального кальцію. Тому навіть невелике перевищення загального кальцію крові має насторожити лікаря й потребує перевірки результатів і вимірювання паратгормона та інших діагностичних параметрів.
Отже, якщо 15 років тому ми з нетерпінням очікували появи мережі потужних лабораторій, які будуть здатні швидко та якісно визначити сироваткові рівні кальцію та паратгормона для базисної діагностики ПГПТ, то зараз маємо нагальну потребу в лабораторіях, які, крім офіційного сертифікату якості, здатні ще й забезпечити «сертифікат довіри» лікарів. Тим часом лікарі мають складати власну думку, неодноразово перевіряти результати, звіряючи їх із клінічною практикою, та скеровувати пацієнтів тільки до надійних установ для уточнення діагнозу.
Лабораторна та клінічна діагностика мало змінилися за п’ять років від часу останньої тематичної публікації в «Здоров’ї України» щодо встановлення діагнозу ПГПТ (див. статтю від 2011 року). Всі зазначені в ній етапи скринінгу та підтвердження діагнозу наразі залишаються актуальними. Нагадаємо основні тези цієї статті.
Скринінг гіперкальцемії – найбільш необхідний і раціональний метод виявлення ПГПТ у популяції, який дає змогу швидко виявити принаймні тяжкі форми хвороби.
Найважливішими діагностичними показниками є одночасно підвищені рівні кальцію та паратгормона крові. При цьому слід ураховувати певні пропорції цього підвищення: загальний кальцій при первинному гіперпаратиреозі рідко перевищує 3 ммоль/л; така тяжка гіперкальцемія, як правило, супроводжується високим (щонайменше 5-10-кратним) підвищенням паратгормона.
Суттєва гіперкальцемія і незначне підвищення рівня паратгормона більш характерні для сімейної гіпокальційуричної гіперкальцемії. Підтвердити її можна шляхом дослідження добової екскреції кальцію із сечею (типово – знижена Усі випадки гіперкальцемії ендогенного (злоякісні пухлини, мієломна хвороба, грануломатози, тиреотоксикоз тощо) або екзогенного походження (гіпервітаміноз D, зловживання тіазидними діуретиками, молочно-лужний синдром тощо) супроводжуються супресією паратгормона нижче норми або близько до нижньої межі норми.
Вторинний гіперпаратиреоз становить часом складну діагностичну проблему у разі дефіциту вітаміну D, коли нерідко спостерігається підвищений рівень паратгормона і нормальний рівень кальцію у крові. Вторинний гіперпаратиреоз, пов’язаний із хронічною нирковою недостатністю, діагностувати зазвичай простіше через наявність типової гіперфосфатемії, маркерів ниркової недостатності та рівня кальцію крові, що перебуває на нижній межі норми.
Поєднання ПГПТ і дефіциту вітаміну D ускладнює лабораторну діагностику й поглиблює клінічні прояви захворювання. Наполеглива корекція недостатності вітаміну D дасть змогу швидше відрізнити вторинний і первинний гіперпаратиреоз, пояснити нормокальціємічні варіанти останнього, уникнути непотрібних операцій.
За будь-якого варіанта нетипового перебігу ПГПТ важливими є прийняття зваженого рішення щодо остаточного діагнозу, серійне визначення параметрів, оцінка їх динаміки, інших діагностичних критеріїв. При цьому слід пам’ятати, що відсутність топічної діагностики ураженої прищитоподібної залози в пацієнта з очевидним ПГПТ не може бути причиною відмови в операції.
Позитивна візуалізація – бажана, проте не неодмінна складова діагнозу ПГПТ.
Тим часом західний медичний світ невпинно рухається вперед у розумінні патогенезу ПГПТ, удосконаленню діагностичних маркерів та лікувальних технологій.
Основними напрямами досліджень та публікацій останніх трьох років є розробка тактики діагностики і лікування асимптомного (малосимптомного) ПГПТ, дослідження генетичних чинників розвитку гіперпаратиреозу, розробка оптимальних лікувальних підходів, насамперед обсягу хірургічної операції та її методики.
Восени 2013 року в м. Флоренції (Італія) відбулася четверта зустріч всесвітньовідомих фахівців щодо розробки оптимальної тактики діагностики та лікування малосимптомного ПГПТ, за результатами якої було складено рекомендації, опубліковані в 2014 році в головному ендокринологічному часописі світу – Журналі клінічної ендокринології та метаболізму (J.P. Bilezikian, M.L. Brandi, R. Eastell, S.J. Silverberg, R. Udelsman, C. Marcocci, J.T. Potts Jr. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(10): 3561-3569).
Регулярне проведення такого заходу, на останньому з яких мені пощастило бути присутнім, свідчить про значну соціальну складову проблеми ПГПТ. Адже йдеться не тільки про поширеність, діагностику та лікування, а насамперед про можливість уникнення хірургічного лікування серед хворих із легким (асимптомним) варіантом ПГПТ, вдаючись у певних випадках тільки до тривалого моніторингу та амбулаторного спостереження за пацієнтами з перевіркою найбільш значущих тестів, які вказують на загрозу для життя та здоров’я. На останній зустрічі всесвітньовідомих науковців та фахівців було констатовано відсутність зниження частоти захворюваності на ПГПТ у розвинених країнах Європи, Азії, Америки, попри тривалу історію масштабного скринінгу, який мав би «вимити» значну частку пацієнтів із довгим терміном захворювання. Справді, кількість випадків тяжкого або клінічно значущого (симптомного) ПГПТ суттєво зменшилася за останні 40 років. У розвинутих країнах переважають легкі або малосимптомні (асимптомні) випадки захворювання, які охоплюють левову частку (близько 90%) усіх хворих, проте їх загальна кількість не зменшується, що потребує оцінки наслідків тривалого перебігу хвороби. Так, визнаною частотою є 1-3 нових випадки на 1000 населення з поширеністю аж до 2-3% серед жінок у віці понад 55 років (країни Скандинавії). Доповідачі акцентували увагу на генетичних передумовах виникнення ПГПТ, розробці раціонального алгоритму залучення молекулярно-біологічних досліджень у діагностиці ПГПТ. Важливим напрямом досліджень визнано діагностику нормокальціємічних варіантів ПГПТ і вплив тривалого дефіциту вітаміну D на перебіг та диференційний діагноз первинного та вторинного гіперпаратиреозу.
Порівнявши рекомендації з попередніх зустрічей фахівців міжнародної робочої групи (1990, 2002, 2008 роки), можна підсумувати основні критерії вибору хірургічної тактики лікування для легкого (асимптомного) гіперпаратиреозу (табл. 1).
Можна констатувати відсутність суттєвих змін у підходах до визначення необхідності хірургічного лікування ПГПТ, попри появу доволі ефективних терапевтичних засобів: кальційміметиків (вже є друге покоління – алостеричні активатори кальцієвих рецепторів), препаратів та аналогів вітаміну D, бісфосфонатів та інших протиостеопорозних ліків. Щоправда, для терапевтичного лікування пацієнтів із ПГПТ, які не стали кандидатами на операцію, рекомендовані лише компенсація дефіциту вітаміну D із нормальним вживанням кальцію та бісфосфонати (перевагу віддають алендронату). Вживання кальційміметиків не всюди схвалено регулюючими органами.
Хірургічне лікування визнано єдиним дієвим і радикальним лікувальним засобом, і його слід застосовувати до всіх пацієнтів із підвищенням рівня загального кальцію на більш ніж 0,25 ммоль/л (тобто >2,8 ммоль/л), із будь-якими клінічними проявами захворювання, насамперед із проявами остеопорозу, хронічної ниркової недостатності (зменшення швидкості клубочкової фільтрації 10 ммоль/добу), яка підвищує ризик розвитку сечокам’яної хвороби. Вимоги щодо стану кістяка наразі стали більш жорсткими після отримання відомостей про невпинний розвиток остеопорозу навіть за нормокальціємічної форми ПГПТ, а також відновлення кісток після хірургічного лікування ПГПТ. Так, інформація щодо перенесеного раніше (навіть безсимптомно) перелому, наприклад компресійного перелому хребців, одразу схиляє на користь хірургічного лікування, надто – наявність остеопорозу будь-якої ділянки кістяка з Т-критерієм <-2,5.
Ефективність операції може сягати 97-98%, проте лише за умови, якщо її виконуватиме досвідчений хірург у спеціалізованій клініці. Використання експрес-визначення паратгормона під час операції та комплексу візуалізаційних методик перед втручанням робить малоінвазивні (націлені на одну прищитоподібну залозу) методики майже такими ж ефективними, як і традиційні (з візуалізацією всіх чотирьох залоз), проте розширення відомостей щодо частоти генетичної природи захворювання у 10-20% випадків ставлять під сумнів доцільність «націлених» операцій за будь-якої підозри на спадковий генез ПГПТ. Адже видалення лише однієї залози в такому разі неминуче призведе до рецидиву захворювання у майбутньому або пацієнт залишиться невилікованим (персистенція хвороби).
Генетична природа ПГПТ розшифрована для значної кількості синдромних і несиндромних варіантів захворювання. Клініко-діагностичні рекомендації стосовно генетичних варіантів ПГПТ були розглянуті на конференції Європейської спілки ендокринних хірургів (ESES) у 2015 році та згодом оприлюднені у вигляді консенсусного звіту групи фахівців (M. Iacobone, B. Carnaille, F. Palazzo, M. Vriens Hereditary hyperparathyroidism – a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg (2015) 400: 867-886). Кожна з генетичних форм ПГПТ має визначену оптимальну хірургічну тактику, яку хірург, який розглядає лікування пацієнта із гіперпаратиреозом, має використовувати свідомо.
Загальний перелік генетичних варіантів ПГПТ наведено у таблиці 2.
У лівій колонці розміщено перелік основних спадкових форм захворювання в порядку зменшення частоти їхньої поширеності. Далі (праворуч) міститься інформація щодо причинних генів та протеїнів, які ці гени кодують. За нею – тип мутації (викликає інактивацію чи активацію генів). Корисним є розуміння розподілу цих варіантів на синдромні та несиндромні форми.
До синдромних (тобто таких, що крім ПГПТ можуть мати інші клінічні прояви внаслідок ураження ендокринних та неендокринних органів людини) належать синдроми множинної ендокринної неоплазії (МEN1, MEN2a, MEN4) і синдром PHPT-JT (синдром ПГПТ та пухлини нижньої щелепи). До несиндромних варіантів генетичного ПГПТ (тобто таких, де гіперпаратиреоз зустрічається у вигляді ізольованого захворювання) належать сімейний ізольований гіперпаратиреоз (FIHPT), а також група захворювань, що її спричиняють мутація гену, який кодує кальцієвий рецептор (FHH – сімейна доброякісна гіпокальційурична гіперкальцемія,
NSHPT – тяжкий гіперпаратиреоз новонароджених і ADMH – аутосомно-домінантний помірний гіперпаратиреоз).
Які особливості генетичних форм ПГПТ, що зустрічаються у 10-20% усіх випадків захворювання, мають найважливіше практичне значення для лікарів? Це чотири основні групи факторів.
1. Сімейний характер захворювання: всі випадки мають аутосомно-домінантне успадкування, тобто високу (50%) імовірність успадкування, що має відображатись як на етапі діагностики (доведення генетичного ґенезу шляхом виявлення хворих у першій лінії родичів), так і на етапі пошуку хворих інших членів родини, а також преконцептуальної та концептуальної консультації та діагностики пацієнтів-жінок або родин із хворим чоловіком.
2. Синдромний характер захворювань (МEN, PHPT-JT), при якому важливо дослідити інші прояви хвороби, іноді більш тяжкі й загрозливі, аніж ПГПТ.
3. Ранній початок (клінічний прояв) захворювання – загалом уже на 2-й чи 3-й декаді життя, що потребує більш ретельного дослідження молодих пацієнтів та їхніх родичів, а також раннього скринінгу ПГПТ серед носіїв мутованих генів.
4. Мультигляндулярне ураження прищитоподібних залоз (якщо спорадичні варіанти ПГПТ пов’язані переважно з пухлинним ураженням однієї з чотирьох залоз, то генетичні форми ПГПТ мають синхронне або несинхронне гіперпластичне чи пухлинне ураження кількох або всіх прищитоподібних залоз), що потребує особливого підходу в хірургічному лікуванні ПГПТ.
З огляду на останній пункт, зрозумілою є важливість тактичних засад щодо обсягу операцій у пацієнтів із генетично детермінованим ПГПТ. Принципові положення вибору тактики хірургічного лікування відносно клінічних особливостей генетичних форм ПГПТ містяться у таблиці 3.
Загальним принципом вибору хірургічної тактики при операції з приводу генетичних форм ПГПТ є дотримання раціонального балансу між імовірним рецидивом захворювання при виконанні операції меншої за тотальну паратиреоїдектомію (оскільки кожна клітина паратиреоїдного епітелію має потенціал до гіперплазії) та зниженням якості життя у разі постійного гіпопаратиреозу, спричиненого агресивним втручанням у пацієнтів із легким перебігом гіперпаратиреозу. Цей принцип полюбляють порівнювати з казковим слоганом «не більше й не менше, а точно так, як треба» з англійської казки про дівчинку та трьох ведмедів, відомим як Goldilocks rule (правило Золотоволоски). Найбільш агресивного хірургічного втручання потребують пацієнти із синдромом MEN1 та схожим на нього синдромом MEN4 – проведення субтотальної або тотальної паратиреоїдектомії з вільною аутотрансплантацією фрагмента найменшої прищитоподібної залози в м’язи передпліччя або шиї.
Тільки тотальна паратиреоїдектомія в перші тижні життя може врятувати життя новонародженим із NSHPT (тяжким гіперпаратиреозом новонароджених, спричиненим гомозиготною алельною інактивуючою мутацією гена кальцієвого рецептора).
Коли ж слід підозрювати генетичний варіант ПГПТ і підтверджувати його виконанням молекулярно-біологічних тестів?
Насамперед – це пацієнти молодого віку (молодше 30 років), пацієнти з мультигляндулярним ураженням (дві та більше) прищитоподібних залоз, карциномою (або атиповою аденомою) прищитоподібної залози, наявним захворюванням на ПГПТ принаймні в одного родича першої лінії, а також інші підозрілі ознаки синдромного захворювання (МEN1, MEN2a, MEN4, PHPT-JT). Для таких пацієнтів рекомендовано проводити аналіз потенційних мутацій у генах MEN1, CASR, AP2S1, GNA11, HRPT2 (CDC73), CDKN –1a, –1b, 2b, –2c, RET, PTH. У разі підтвердження наявності мутації та генетичної природи захворювання обстеженню підлягають кровні родичі пацієнта для ранньої діагностики у них цієї патології та вчасного лікування. При плануванні вагітності обов’язкове консультування з генетиками та ендокринологом для урахування генетичного стану обох батьків і зваження ризиків народження хворої дитини. Можливим є також дослідження наявних мутацій ембріона при настанні вагітності.
Проблему спадкового ПГПТ обговорювали згодом на засіданнях науковців у рамках міжнародного товариства WorldMEN, яке спрямовує свої зусилля на дослідження синдромів множинної ендокринної неоплазії та інших спадкових ендокринних захворювань, у тому числі нейроендокринних пухлин (NET). Останній 15-й з’їзд WorldMEN відбувся у вересні 2016 року в м. Утрехті (Нідерланди). Як активний учасник цієї події я можу констатувати, що першочергову увагу експерти приділили молекулярно-біологічним засадам діагностики будь-яких варіантів нейроендокринних пухлин, особливо у разі MEN1-синдрому.
Наголошувалося на першочерговості виліковування ПГПТ як провідного компонента синдрому, з імовірним покращенням перебігу решти компонентів MEN1. Сучасні панелі діагностики дозволяють одночасно визначати декілька сотень типових мутацій і тисячі варіантів їхніх комбінацій, що дає змогу не лише підтверджувати діагноз і виявляти його у родичів, а й зробити висновок щодо радикальності операції, прогнозу хвороби.
Отже, медична спільнота України продовжує існувати в специфічному стані, коли можливість отримувати інформацію щодо проривів у діагностиці та лікуванні поширених захворювань людини не трансформується в реальні можливості застосування цих знань для покращення лікування пацієнтів у клінічній практиці. Водночас залишається актуальним поширення базових медичних знань для усвідомлення важливості застосування доступних лабораторних тестів для вчасної діагностики та лікування такої поширеної хвороби, як первинний гіперпаратиреоз.