Терапия гормоном роста при заболеваниях, сопровождающихся низкорослостью у детей

18.05.2017

Статья в формате PDF.

До 1985 года гормон роста (ГР) получали непосредственно из гипофиза животных, поэтому из-за ограниченного количества его использовали только у детей с тяжелым дефицитом ГР. Благодаря технологии рекомбинантной ДНК стало возможным получать неограниченное количество ГР, что позволило не только оптимизировать лечение пациентов с соматотропной недостаточностью, но и оценить эффективность этого препарата при ряде других патологических состояний. В настоящее время применение ГР одобрено для лечения пациентов с синдромом Тернера, хронической почечной недостаточностью, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Нунана, дефицитом SHOX, идиопатической низкорослостью, а также детей, рожденных малыми для своего гестационного возраста. В этой статье рассмотрено использование ГР для лечения низкорослости при всех этих состояниях.

Синдром Тернера
Синдром Тернера (СТ) – ​наиболее распространенная хромосомная аномалия у женщин, встречающаяся с частотой приблизительно 1:2000-2500 живорожденных девочек и являющаяся одной из лидирующих причин низкорослости у женщин. СТ обусловлен отсутствием или структурными аномалиями одной из Х-хромосом. Такие пациентки обычно имеют низкий рост, гипергонадотропный гипогонадизм и легкую скелетную дисплазию. Отставание в росте, как правило, начинается пренатально, и уже в первые годы жизни наблюдается прогрессирующее снижение коэффициента стандартного отклонения роста (SDS).
Патогенез низкорослости у девочек с СТ, вероятно, многофакторный, однако недавние исследования показывают, что одной из ведущих причин является гаплонедостаточность гена SHOX (ген низкорослости, содержащий гомеобокс), расположенного в псевдоаутомосомальной области половых хромосом. Было установлено, что изменения костей кисти и запястья одинаковы у девочек с СТ и у пациентов с гаплонедостаточностью SHOX.
Конечный рост у нелеченных пациенток с СТ примерно на 20 см меньше, чем у женщин без этой патологии.
В ряде исследований была показана эффективность ГР в увеличении темпов роста и улучшении конечного результата при низкорослости у девочек с СТ, что стало одним из первых одобренных показаний для применения ГР помимо соматотропной недостаточности. Первое рандомизированное контролируемое исследование, в котором 61 девочку в возрасте 8-12 лет лечили ГР в дозе 0,3 мг/кг/нед в течение в среднем 5,7 года, показало среднее увеличение роста на 7,2 см (D.K. Stephure, 2005). В более недавнем исследовании с участием 27 девочек терапия ГР в дозе 0,1 мг/кг 3 раза в неделю в течение 7,4 года увеличила конечный рост в среднем на 5 см. Стоит отметить, что в обоих исследованиях лечение было начато в середине или конце детского периода, когда отставание в росте было уже очевидной жалобой. Другие исследования показали, что применение ГР, начатое до достижения возраста 4 лет, может обеспечить достижение нормального роста у большинства пациентов (M.L. Davenport et al., 2007; A. Linglart et al., 2011). Хотя данных о долгосрочной эффективности и безопасности лечения ГР у девочек с СТ, начатого в очень раннем возрасте, пока еще недостаточно.
Рекомендуемая доза ГР у девочек с СТ (0,035-0,050 мг/кг/сут) выше, чем при соматотропной недостаточности.
В целом ГР продемонстрировал хороший профиль безопасности у этой категории пациенток, поскольку до сих пор не было зафиксировано случаев серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Тем не менее рекомендуется рутинный мониторинг уровня инсулиноподобного фактора роста‑1 (ИФР‑1) и показателей углеводного обмена.
Для ускорения роста у девочек с СТ также широко используют анаболические стероиды. Два недавних исследования, проведенных в Европе, показали лучший прирост при добавлении оксандролона к ГР по сравнению с монотерапией ГР. Так, в нидерландском исследовании (L.A. Menke et al., 2010) комбинация ГР (0,045 мг/кг/сут) и оксандролона (0,03 мг/кг/сут) привела к среднему увеличению роста на 2,3 см по сравнению с монотерапией ГР, хотя в группе, получавшей оксандролон, была отмечена небольшая задержка в развитии молочных желез. В британском исследовании (E.J. Gault et al., 2011) добавление оксандролона (0,05 мг/кг/сут) к ГР привело к среднему увеличению роста на 4,5 см по сравнению с группой, получавшей только ГР (0,05 мг/кг/нед при ежедневных инъекциях). Побочные эффекты не были зафиксированы в этом исследовании.
Девочки с СТ почти всегда требуют лечения эстрогенами для коррекции недостаточности яичников. До недавних пор обычной практикой была инициация терапии эстрогенами примерно в середине пубертата во избежание уменьшения конечного роста в связи с эстроген-опосредованным закрытием эпифизарных зон роста. Однако данные относительно влияния задержки полового созревания на рост у девочек с СТ пока еще противоречивы. Так, C.A. Quigley и соавт. (2002) показали, что введение малых доз эстрогенов с 8-летнего возраста не оказывает влияния на конечный рост по сравнению с применением только ГР. Другие исследования продемонстрировали, что лечение ГР и эстрогенами, начатое в пубертатном возрасте (около 12 лет), приводит к нормализации конечного роста (C.A. Quigley et al., 2002; Y.K. van Pareren et al., 2003; O. Mehls et al., 2008). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что лечение эстрогенами, начатое в 14-летнем возрасте, дало среднее увеличение роста на 3,8 см по сравнению с теми девочками, которых начали лечить с 12 лет (E.J. Gault et al., 2011). В то же время недавние данные указывают на то, что терапия ультранизкими дозами эстрогена, начатая уже в 5-летнем возрасте, оказывает благотворное влияние на рост и другие клинические параметры (J.L. Ross et al., 2011). В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании в дополнение к ГР у девочек с СТ применяли эстроген в суточной дозе 25 нг/кг в возрасте от 5 до 8 лет и 50 нг/кг в возрасте от 8 до 12 лет. Затем в пубертате все пациентки получали эстрогензаместительную терапию в более высоких дозах. Третья группа девочек получала только плацебо, а четвертая – ​только ГР. Средний рост во взрослом возрасте у пациенток, получавших эстроген и ГР, был на 0,37 SD больше, чем при монотерапии ГР.

Хроническая почечная недостаточность
У большинства пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) отмечается снижение темпов роста, которые часто не нормализуются при диализе. За замедление роста у этих больных отвечает комбинация нескольких факторов, среди которых наиболее значимыми считаются алиментарная недостаточность, дисфункция оси ГР/ИФР‑1 и терапия кортикостероидами.
Ряд исследований показал, что лечение ГР повышает скорость роста и улучшает конечный результат у детей с ХПН. Так, D. Haffner и соавт. (2000) наблюдали 38 детей с ХПН (средний возраст на момент включения в исследование – ​10,4±2,2 года, средний рост – ​на 3,1±1,2 SD ниже нормы), которые получали ГР (0,33 мг/кг/нед) в среднем в течение 5,3 года, и 50 детей с ХПН, которым не был назначен ГР. Средний конечный рост у детей в группе терапии ГР составил 165 см для мальчиков и 156 см для девочек, при этом он оказался на 1,6±1,2 SD ниже нормы, но в то же время SDS повысился на 1,4 по сравнению с началом исследования (р<0,001). Напротив, конечный рост у нелеченных детей оказался на 2,1±1,2 SD ниже нормы, а SDS еще на 0,6 меньше, чем в начале исследования (р<0,001). В большом исследовании KIGS с участием 240 пациентов с хроническим заболеванием почек (45% на консервативном лечении, 28% на диализе и 27% сразу после трансплантации почек), получавших ГР в средней дозе 0,3 мг/кг/нед, примерно 40% участников достигли нормального роста. Хотя было отмечено, что у лиц на диализе или со значительной задержкой полового созревания результаты были несколько хуже. База данных KIGS была использована для разработки модели прогнозирования ответа на терапию ГР в течение первого года. В этой модели возраст на момент начала терапии, исходный SDS, основное заболевание почек, исходная скорость клубочковой фильтрации и доза ГР определяли примерно 37% общей вариабельности ответа на лечение. Рекомендуемая доза ГР для коррекции нарушений роста у детей с ХПН составляет 0,05 мг/кг ежедневно. Синдром Прадера-Вилли
Синдром Прадера-Вилли (СПВ) – ​редкое генетическое заболевание, которое является результатом отсутствия отцовской копии участка 15-й хромосомы и характеризуется множественными нарушениями, включающими гипотонус, маленькие кисти и стопы, гиперфагию с развитием ожирения, гипогонадизм, низкий рост, общую задержку развития и когнитивные нарушения. Также у этих пациентов часто встречается синдром апноэ во время сна. Распространенность СПВ составляет приблизительно 1:25 000 живорожденных младенцев.
Многие признаки СПВ схожи с симптомами соматотропной недостаточности, в частности замедление роста, снижение мышечного тонуса и изменение конституции тела. Около 80% детей с СПВ имеют дефицит ГР, а также демонстрируют субнормальную реакцию ГР на различные стимулы и снижение спонтанной секреции ГР. У большинства пациентов снижена сывороточная концентрация ИФР‑1.
Контролируемые исследования показали, что у детей с СПВ лечение ГР увеличивает рост, улучшает конституцию тела, повышает мышечную силу и даже оказывает положительное влияние на когнитивные функции (E.P. Siemensma et al., 2012).
Недавно было опубликовано клиническое руководство по терапии ГР у пациентов с СПВ (Growth Hormone Research Society, 2013). Лечение ГР можно начинать с 2 лет (до начала ожирения), хотя некоторые данные предполагают возможность начала терапии в возрасте от 4 до 6 месяцев. Критерии исключения для начала лечения ГР включают: тяжелое ожирение, неконтролируемый диабет, нелеченный тяжелый синдром апноэ во сне, активный рак и психотическое состояние. Сообщалось о нескольких внезапных смертельных исходах у пациентов с СПВ и тяжелым ожирением, получавших ГР.
Лечение ГР у пациентов с СПВ следует начинать с ежедневной дозы 0,5 мг/м2 с последующей корректировкой до рекомендуемой дозы 1,0 мг/м2 (0,035 мг/кг/сут). Уровень ИФР‑1 следует поддерживать в физиологическом диапазоне.

Синдром Нунана
Синдром Нунана (СН) является ауто­сомно-доминантным заболеванием с примерной частотой 1:1000-2500 живорожденных детей. Клинические признаки включают ранние трудности с кормлением, типичные черты лица, пороки сердца (стеноз клапана легочной артерии или гипертрофическая кардиомиопатия), деформации грудной клетки и позвоночника, умеренную умственную отсталость. У 50-70% пациентов с СН отмечается низкорослость: средний рост взрослых лиц с этой патологией колеблется в диапазоне 145-162,5 см для мужчин и 135-151 см для женщин.
СН обусловлен мутациями в генах, которые кодируют белки сигнального пути RAS-MAPK. Около 30-60% случаев вызваны мутациями гена PTPN11, который кодирует тирозинфосфатазу SHP2. Также описаны мутации в генах KRAS, RAF1, SOS1, NRAS и SHOC2. Однако не все пациенты с СН имеют идентифицируемую мутацию. Низкий рост наиболее часто встречается у пациентов с мутациями в гене PTPN11. Это, вероятно, связано с тем фактом, что SHP2 участвует в передаче сигнала ГР-рецептора. В некоторых исследованиях отмечено ухудшение ответа на лечение ГР, а также более низкую сывороточную концентрацию ИФР‑1 у пациентов с мутацией PTPN11, тогда как другие показали увеличение роста после длительного лечения ГР у детей с СН с мутациями PTPN11 и без них.
Применение ГР у пациентов с СН было недавно одобрено Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA). Исследования показывают, что кратковременная терапия ГР у этой категории больных увеличивает скорость роста. Так, по данным J. Dahlgren (2009) увеличение роста при применении ГР у пациентов с СН составляло 0,6-2,0 SD. A.A. Romano и соавт. (2009) опубликовали результаты ретроспективного исследования с участием 65 пациентов с СН, получавших ГР (средняя доза – ​0,047 мг/кг ежедневно) в среднем в течение 5,6 года. Средний прирост по сравнению с прогнозируемым ростом составил 10,9±4,9 см для мужчин и 9,2±4,0 см для женщин.
В представленных исследованиях доза ГР у пациентов с СН варьировала в диапазоне 0,035-0,066 мг/кг/сут, а результат при этом коррелировал с дозой и продолжительностью лечения.
Не сообщалось о побочных эффектах, связанных с лечением. Однако контролируемых исследований по изучению применения ГР у пациентов с СН все еще не хватает.

Недостаточность SHOX
Ген SHOX (short stature homeobox gene) расположен в псевдоаутомосомальной области половых хромосом. Гаплонедостаточность или полная потеря функции SHOX определяют нетипичную пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, что вызывает замедленный рост трубчатых костей. Дефицит SHOX отмечен при ряде состояний, включая синдром Лери-Вейля, мезомелическую дисплазию Лангера, СТ, идиопатическую низкорослость.
В двухлетнем рандомизированном исследовании W.F. Blum и соавт. (2007) лечение ГР (0,05 мг/кг/сут) привело к ускорению роста у пациентов с дефицитом SHOX. Более недавнее исследование W.F. Blum и коллег (2013) показало, что 57% пациентов с дефицитом SHOX и 32% больных с СТ, получавших лечение ГР в течение 6-7 лет, достигли роста с отклонением меньше 2SD. Лечение не затрагивало полового созревания в пубертате, а также не сообщалось о других побочных эффектах, связанных с приемом ГР.

Дети, рожденные малыми для гестационного возраста
Дети, родившиеся малыми для гестационного возраста, то есть с дефицитом веса/роста >2 SD, имеют повышенный риск низкорослости во взрослом возрасте. Хотя большинство из них сможет догнать сверстников в первые 2-3 года жизни, около 10% из них все же будут иметь устойчивое отставание в росте.
Был опубликован ряд исследований по лечению ГР у этой категории детей, на основании результатов которых в 2001 году FDA одобрило соответствующее показание для применения ГР (в дозе 0,07 мг/кг/сут у детей, которые родились малыми для гестационного возраста и не смогли наверстать упущенное до 2-летнего возраста). Еще через год такое лечение было одобрено и в Европе (в дозе 0,035 мг/кг/сут с 4 лет).
До настоящего времени опубликовано более 30 исследований по изучению применения ГР у детей, рожденных малыми для гестационного возраста, из которых 4 были контролируемыми. Так, в рандомизированном исследовании Y. van Pareren и соавт. (2003) лечили две группы мальчиков в возрасте до 8 лет ГР в дозе 0,033 или 0,067 мг/кг/сут в течение 7,5-7,9 лет. В результате их рост во взрослом возрасте был на 1,2 и 1,4 SD больше, чем в контрольной группе, соответственно. J.C. Carel и коллеги (2003) лечили 102 пациентов в возрасте в среднем 12,7 лет ГР в дозе 0,067 мг/кг/сут в течение в среднем 2,7 года. Их рост во взрослом возрасте оказался на 1,1 SD больше, чем у лиц из контрольной группы. В исследовании J. Dahlgren и соавт. (2005) 77 пациентов в возрасте в среднем 10,7 года получали ГР в дозе 0,033 мг/кг/сут в течение 5,5-8,8 лет. В итоге средний конечный рост у них был на 0,6 SD больше, чем у нелеченных пациентов. В то же время эти авторы показали, что конечный рост был значительно больше (на 0,4 SD) у пациентов, у которых лечение ГР началось более чем за 2 года до наступления пубертата. M. van Dijk и соавт. (2007) лечили 37 пациентов в возрасте в среднем 8,5 лет ГР в дозе 0,033-0,06 мг/кг/сут в течение в среднем 7,3 года. И снова же, конечный рост у леченных пациентов был на 1,2 SD больше, чем в контрольной группе. A. Maiorana и S. Cianfarani (2009) в своем метаанализе, объединившем 4 контролируемых исследования и 391 пациента, пришли к выводу, что лечение ГР у детей, рожденных малыми для гестационного возраста, приводит к увеличению роста во взрослом возрасте на 0,9 SD по сравнению с контрольной группой без существенных различий между двумя дозами ГР. По данным M.B. Ranke и соавт. (2003), ответ на лечение ГР у данной категории пациентов зависит от дозы, а также от возраста в начале терапии, исходной конституции тела и роста родителей. Показано также, что лечение ГР оказывает положительное влияние на конституцию тела, минеральную плотность костей и мышечную функцию.
До сих пор не было зарегистрировано неблагоприятных эффектов при применении ГР у детей, родившихся малыми для гестационного возраста.
Поскольку есть данные о том, что начало лечения ГР в период пубертата ассоциируется с меньшей эффективностью, A.J. Lem и коллеги (2012) изучили эффективность комбинированной терапии аналогом ГР и аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона в рандомизированном исследовании. Они пришли к выводу, что у детей, родившихся малыми для гестационного возраста и имеющих низкий рост в начале пубертата, такое комбинированное лечение может давать преимущества.

Идиопатическая низкорослость
Согласно недавнему консенсусу (Growth Hormone Research Society, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society и European Society for Paediatric Endocrinology, 2008) идиопатическая низкорослость определяется как состояние, при котором рост индивидуума отстает более чем на 2SD от среднего роста для данного возраста, пола и популяционной группы, без признаков системной, эндокринной, алиментарной и хромосомной патологии. Дети с идиопатической низкорослостью имеют нормальный вес при рождении. В целом этим термином описывают гетерогенную группу детей с отставанием в росте по неизвестным сегодня причинам, включая конституциональную задержку роста и полового созревания, а также семейную форму низкорослости.
В ряде исследований показано, что кратковременный курс лечения ГР (6-12 месяцев) увеличивает скорость роста у подавляющего большинства детей с идиопатической низкорослостью. Ответ на терапию в течение первого года положительно коррелирует с дозой ГР и частотой введения и отрицательно коррелирует со скоростью роста до лечения. На сегодняшний день эффективность ГР у этой категории детей изучена более чем в 20 исследованиях, из которых 3 являются рандомизированными контролируемыми. Так, E.S. McCaughey и соавт. (1998) сообщили о результатах рандомизированного исследования с участием 10 девочек в возрасте 6,2±0,4 года с небольшим ростом, которых лечили ГР в дозе 0,06 мг/кг/сут в течение в среднем 6,2 года. Средний конечный рост у них оказался на 7 см больше, чем в контрольной группе, причем все пациентки в группе лечения достигли своей генетической цели по сравнению с 38% в контрольной группе. E.W. Leshek и соавт. (2004) сообщили, что средний конечный рост у 22 детей с идио­патической низкорослостью (возраст на момент начала лечения – ​12,5±1,6 года), получавших ГР в дозе 0,22 мг/кг/нед (разделенную на три инъекции) в течение в среднем 4,4±1,6 года, был на 0,5 SD больше, чем в контрольной группе. В исследовании K. Albertsson-Wikland и др. (2008) средний конечный рост 49 детей с идиопатической низкорослостью (возраст на момент начала лечения – ​11,5±1,3 года), получавших ГР в дозе 0,033-0,067 мг/кг/нед, был на 0,6 SD больше, чем в контрольной группе.
Во всех исследованиях наблюдалась большая индивидуальная вариабельность ответа на лечение. Был определен ряд факторов, влияющих на конечный результат: возраст начала лечения (чем моложе, тем лучше), рост в начале лечения (чем выше, тем лучше), ответ в течение первого года, доза ГР и средний рост родителей.
Контролируемые исследования по оценке эффективности ГР у детей с идиопатической низкорослостью были недавно проанализированы в метаанализе (A. Deodati, S. Cianfarani, 2011), показавшем увеличение конечного роста на 0,65 SD (около 4 см) по сравнению с контрольной группой.
В целом лечение ГР при идиопатической низкорослости характеризуется благоприятным профилем безопасности, сходным с таковым у пациентов с дефицитом ГР.

Выводы
Лечение ГР показано не только пациентам с соматотропной недостаточностью, но и при ряде других патологических состояний, проявляющихся низкорослостью (синдром Тернера, хроническая почечная недостаточность, синдром Прадера-Вилли, синдром Нунана, дефицит SHOX, идиопатическая низкорослость, рождение с весом и/или ростом, малыми для гестационного возраста). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение ГР полезно при всех этих состояниях, поскольку оно увеличивает конечный рост, а также оказывает положительное влияние на конституцию тела и метаболизм костной ткани.
Поскольку ответ на терапию ГР демонстрирует значительную межиндивидуальную вариабельность, перед принятием решения в каждом отдельном случае следует тщательно рассмотреть клинические, ауксологические и психосоциальные факторы. В целом ответ на терапию ГР заметно коррелирует с возрастом в начале лечения и дозой препарата.
Почти 30-летний опыт использования рекомбинантных препаратов ГР показал, что такое лечение в целом безопасно и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений.

По материалам Loche S., Carta L., Ibba A., Guzzetti C. Growth hormone treatment in non-growth hormone-deficient children. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2014; 19(1): 1-7.
Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана
при поддержке компании Pfizer

Перевод с англ. Натальи Мищенко
WUKGTR0317008

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

13.01.2021 Ендокринологія Контроль глікемії та зниження маси тіла – ключові складові лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Зростання поширеності ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2 типу – провідні загрози для громадського здоров’я у всьому світі. На долю ожиріння припадає 80-85% ризику розвитку ЦД 2 типу (Medical Research Council, 2015). З метою означення комбінації ожиріння, інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та ЦД доктором Francine Kaufman було навіть запропоновано окремий термін – diabesity, що поєднує поняття діабету (diabetes) та ожиріння (obesity) (Chauhan H., 2012)....

13.01.2021 Ендокринологія Цукровий діабет: два обличчя одного захворювання?

Незважаючи на вагомий арсенал цукрознижувальних препаратів, більшість пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу так і не досягають контролю захворювання. Звісно, що ризик ускладнень діабету за такого його перебігу значно зростає. Зі збільшенням тривалості ЦД 2 типу та подальшим його прогресуванням ситуація тільки погіршується, оскільки ефективність дії пероральних цукрознижувальних препаратів починає знижуватися. Виходом із цієї ситуації є своєчасне призначення інсулінотерапії, однак на цьому етапі з’являються значні труднощі. Про сучасні можливості інтенсифікації цукрознижувальної терапії розповіла на черговому засіданні «Школи ендокринолога» завідувачка кафедри ендокринології Львівського медичного університету ім. Данила Галицького, доктор медичних наук, професор Аліна Мечиславівна Урбанович....

05.01.2021 Ендокринологія Досягнення компенсації ЦД 2 типу: як подолати терапевтичну інертність?

До діабетологічних стаціонарів часто надходять пацієнти з тривалим анамнезом цукрового діабету (ЦД) 2 типу та високими рівнями глюкози крові. Цікаво, що багато з них знають про погані показники глікемії та впевнені, що такий стан є абсолютно нормальним, адже вони мають діабет. Загалом ситуація з контролем ЦД 2 типу у світі та в Україні невтішна, незважаючи на широкий арсенал сучасних цукрознижувальних препаратів. Чому лікарі не інтенсифікують своєчасно цукрознижувальну терапію в таких хворих? Спробуємо розібратися в причинах терапевтичної інертності при ЦД 2 типу та визначити основні шляхи подолання цієї проблеми....

28.12.2020 Ендокринологія Роль альфа-ліпоєвої кислоти в комплексній терапії цукрового діабету

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК, Alpha Lipoic Acid, ALA) при пероральному прийомі або внутрішньовенному введенні позитивно впливає на різні стани, в яких задіяні окислювальні та запальні процеси. Найбільш вивченим вважається вплив екзогенної АЛК при цукровому діабеті (ЦД). На тлі ЦД окислення призводить до розвитку гіперглікемії, яка, своєю чергою, зумовлює ще більш виражені окисні процеси, що в результаті стає причиною розвитку порочного патофізіологічного кола. АЛК, пригнічуючи окислення, здатна це коло розірвати, і це робить її перспективним засобом у лікуванні предіабету і ЦД. Є мінімум 8 механізмів, які пояснюють благоприємний вплив AЛК при різних захворюваннях. Розуміння структури AЛК і її використання в якості екзогенного препарату, більш зіставного з ліками, ніж із нутрієнтом, дає можливість у цьому огляді розглянути АЛК в терапії діабету й діабетичної периферичної нейропатії (ДПН). ...