Метформін: неглікемічні ефекти і потенційні нові показання

Стаття у форматі PDF.

За останні 10 років препарат класу бігуанідів метформін став першою лінією терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Американська діабетична асоціація (ADA), Європейська асоціація з вивчення діабету (EASD) і Американська асоціація клінічних ендокринологів (AACE) у своїх консенсусних настановах наголошують на важливій ролі препарату при ЦД.

Головна причина того, що метформін зайняв провідну позицію в лікуванні ЦД 2 типу, полягає в отриманні доказів зниження кардіоваскулярного ризику при його застосуванні. Це є важливим з огляду на те, що в більшості пацієнтів із ЦД 2 типу саме кардіоваскулярні події є причиною смерті.

У дослідженні UKPDS метформін значно знижував кардіоваскулярний ризик порівняно з інсуліном і похідними сульфонілсечовини. У проспективному дослідженні за участю 20 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу лікування метформіном асоціювалося зі зниженням загальної смертності (Roussel R. et al., 2010). У ретроспективному дослідженні більше ніж у 250 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу метформін порівняно з похідними сульфонілсечовини на 40% знижував ризик смерті, госпіталізації з приводу інфаркту міокарда або інсульту (Roumie C. L. et al., 2012). В іншому ретроспективному дослідженні при спостереженні за 15 тис. пацієнтів з діабетом встановлено, що протягом 4 років ризик інсульту був на 60% нижчим при застосуванні метформіну.

За даними ще більш масштабнішого дослідження (більше ніж 600 тис. пацієнтів з діабетом), метформін на 20% знижує ризик фібриляції передсердь. Важливо, що механізм, завдяки якому метформін знижує ризик кардіоваскулярних подій, не залежить від контролю глікемії. У багатьох дослідженнях було продемонстровано, що метформін чинить позитивні ефекти на ліпіди – знижує рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності і тригліцеридів та підвищує концентрацію холестерину ліпопротеїнів високої щільності як у пацієнтів з діабетом, так і в осіб з нормальним обміном глюкози. Інші плейотропні ефекти метформіну включають покращення ендотеліальної функції, ймовірно, шляхом активації AMP-кінази і посилення дії інсуліну, а також нормалізацію протромботичного стану, який часто супроводжує ЦД, завдяки зниженню рівня фіброногену, активації РАI-1 і пригніченню запалення.

Вплив на енергетичний баланс Навіть після нетривалого лікування метформін викликає помірне зниження маси тіла, а за умови тривалого застосування попереджує збільшення ваги. Спочатку цей феномен пояснювали можливим зниженням всмоктування і/або підвищенням витрат енергії. Але наступні дослідження спростували це. На сьогодні вважається, що зниження ваги під дією метформіном відбувається завдяки підвищенню ситості і, відповідно, зниженню надходження калорій з їжею (приблизно на 250-300 ккал/добу).

У проспективному дослідженні за участю 5 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу зменшення маси тіла асоціювалося зі зниженням кардіоваскулярної смертності на 28% (Williamson D. F. et al., 2000). Проте невідомо, чим обумовлений цей ефект: зниженням ваги або прямою дією метформіну.

Вплив на артеріальний тиск У дослідженні DPP, у якому 70% пацієнтів були нормотензивними, метформін суттєво не впливав на артеріальний тиск (АТ). Проте в більшості досліджень за участю пацієнтів із середнім АТ >107 мм рт. ст. (відповідає АТ >140/90 мм рт. ст.) метформін проявляв виражений гіпотензивний ефект. Ці результати свідчать, що метформін знижує АТ лише тоді, коли він підвищений, і не змінює нормальний АТ.

Метформін також порівнювався з похідними сульфонілсечовини (ПСС) щодо впливу на АТ. У ретроспективному дослідженні в 3,5 тис. пацієнтів із ЦД 2 типу після 1 року лікування АТ був нижчим у групі метформіну порівняно з ПСС (Roumie C. L. et al., 2012). Такі самі дані були отримані в проспективних дослідженнях метформіну порівняно з глібенкламідом. Проте неможливо встановити, чи зумовлені ці результати гіпотензивним впливом метформіну, гіпертензивною дією глібенкламіду або поєднанням цих ефектів.

Механізм, завдяки якому метформін може селективно знижувати підвищений АТ, може полягати в зменшенні активності симпатичної нервової системи, на що вказує значне зниження рівня норадреналіну в крові у відповідь на лікування метформіном. Крім того, метформін може значно знижувати варіабельність інтервалу R-R, що відбувається в умовах зниженого кардіального симпатичного тонусу. Також терапія метформіном знижує навантаження на серце й окислення ліпідів у міокарді, що супроводжується зменшенням потреби міокарда в кисні і зниженням симпатичної активності серця.

Метформін у пацієнтів із хворобою нирок 

Майже 100% метформіну, абсорбованого з гастроінтестинального тракту, екскретується в незміненому вигляді із сечею. Через це рівні препарату в крові залежать від ниркової функції.

Поширена думка, що метформін може безпечно використовуватися лише за нормальної ниркової функції, значною мірою обумовлена побоюваннями щодо підвищення ризику лактатацидозу. Слід наголосити, що лактатацидоз може розвиватися під час лікування метформіном, проте переважна більшість таких випадків супроводжуються гіпоксією (лактатацидоз типу А) і, відповідно, не вважаються викликаними безпосередньо препаратом (метформін-асоційований лактатацидоз). Випадки метформін-індукованого лактатацидозу (лактатацидоз типу В, або нормоксичний) є дуже рідкісними і зазвичай пов’язані з передозуванням. Докази підвищеного ризику лактатацидозу у великих популяціях пацієнтів, які приймають метформін (>100 тис. пацієнто-років), відсутні. Пояснення надзвичайно изької вірогідності лактатацидозу при лікуванні метформіном, на відміну від ситуації з фенформіном, полягає у відмінностях у хімічних властивостях препаратів. Фенформін – ліпофільна сполука, зв’язується з мембранами мітохондрій і гідроксилюється в печінці, тоді як метформін є гідрофільним, не зв’язується авідно з мітохондріями і не метаболізується жодною тканиною.

Існують вагомі підстави для більш широкого використання метформіну в пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) 3 стадії. Такі хворі мають високий кардіоваскулярний ризик і, отже, можуть отримувати таку саму користь від лікування препаратом, як і пацієнти з нормальною нирковою функцією. Дослідження, проведене у Швеції, показало, що в пацієнтів із ХХН 3 стадії метформін добре переноситься і знижує загальну смертність на 13%. Більш того, лікування метформіном значно знижує вірогідність погіршення ниркової функції порівняно з похідними сульфонілсечовини.

ADA та EASD уже наголосили на доцільності поширення застосування метформіну на пацієнтів із ХХН 3 стадії. В Управлінні з контролю безпеки продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) на розгляді перебувають дві пропозиції щодо використання метформіну в пацієнтів з легким і помірним зниженням ниркової функції.

Метформін у пацієнтів із серцевою недостатністю

Розповсюдженість серцевої недостатності (СН) у пацієнтів із ЦД 2 типу збільшується з віком.

Більшість хворих із СН страждають на ожиріння, і більш ніж половина мають порушену толерантність до глюкози або діабет. У цілому в пацієнтів із ЦД ризик розвитку СН у 2,5 раза вищий порівняно з особами без діабету.

У низці досліджень вивчався можливий зв’язок між використанням протидіабетичних препаратів і ризиком СН. G. A. Nichols і співавт. (2004) встановили, що початок інсулінотерапії майже подвоює вірогідність розвитку СН. Значне підвищення ризику, ймовірно внаслідок затримки натрію, також зафіксоване в разі застосування тіазолідиндіонів.

Невдовзі після реєстрації метформіну в США серцева недостатність була вказана в переліку протипоказань до застосування метформіну. Проте після отримання нових даних стосовно безпеки метформіну в пацієнтів із СН це протипоказання було виключено FDA. Так, у дослідженнях було продемонстровано, що в пацієнтів із ЦД 2 типу лікування метформіном знижує ризик розвитку СН і смертність від СН майже на третину.

Позитивні ефекти метформіну в пацієнтів із СН може забезпечуватися покращенням функції лівого шлуночка зі збільшенням фракції викиду, зниженням потреби міокарда в кисні, пригніченням окислення ліпідів в міокарді і нормалізацією підвищеного симпатичного тонусу.

Механізми дії

Метформін знижує рівень глюкози в крові шляхом пригнічення глюконеогенезу. У разі тривалого використання також покращує чутливість тканин до інсуліну і зменшує рівні інсуліну. Зниження глюконеогенезу в печінці під дією інсуліну забезпечується інгібуванням комплексу 1 дихального ланцюга мітохондрій, що активує сигнальний шлях AMPK-FOX03, знижує окислення жирних кислот й утворення активних форм кисню. Як наслідок, підвищується біодоступність оксиду азоту, покращуються ендотеліальна функція і кровообіг.

Хоча метформін, який всмоктується в кров, чинить важливі ефекти на метаболізм глюкози, це не пояснює втрату ваги під час терапії препаратом. Вважається, що приблизно половина прийнятої дози метформіну ніколи не досягає кровотоку; замість цього вона потрапляє в клубову кишку, де викликає мальабсорбцію жовчних кислот.

Неабсорбовані жовчні кислоти стимулюють вивільнення інкретинів L-клітинами, які у великій кількості сконцентровані в прямій кишці; це може затримувати спорожнення шлунка і знижувати акомодацію шлунка, що в результаті підвищує ситість. Цей механізм може пояснювати зменшення надходження калорій і зниження ваги в пацієнтів, які приймають метформін.

У США метформін зазвичай призначається двічі на день, максимальна ефективна доза для контролю глікемії становить 2000 мг/добу. У проспективному рандомізованому дослідженні, в якому були продемонстровані чіткі кардіоваскулярні переваги, метформін використовувався в добовій дозі 2550 мг, розділеній на три прийоми.

Висновки

Метформін посідає провідне місце в лікуванні ЦД 2 типу завдяки потужним захисним ефектам стосовно кардіоваскулярного ризику. Механізми, відповідальні за ці корисні ефекти, остаточно не з’ясовані, проте можуть включати покращення ліпідного профілю і зниження АТ (лише в пацієнтів з артеріальною гіпертензією), які, у свою чергу, можуть бути частково пов’язані зі зменшенням надходження калорій і помірним зниженням маси тіла. Наявні докази свідчать, що метформін є безпечним у пацієнтів із ХХН 3 стадії і більш широке його використання в таких хворих є виправданим.

У пацієнтів із СН лікування метформіном не лише є безпечним, а може навіть покращувати серцеву функцію та прогноз.

Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Anabtawi A., Miles J. M. Metformin: non-glycemic effects and potential
novel indications. Endocr Pract. 2016 May 23. [Epub ahead of print]

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (403), березень 2017 р.