6 лютого, 2017
Селен и эндокринная система
Среди биологических ролей селена (Se) хорошо известен профилактический эффект в отношении рака, сердечно-сосудистых заболеваний и вирусных мутаций. Кроме того, этот микроэлемент необходим для оптимального функционирования эндокринной и иммунной систем, а также принимает участие в модуляции воспалительного ответа.
Биологические эффекты Se опосредуются преимущественно через экспрессию селенопротеинов, которых сегодня обнаружено по крайней мере 30. О значимости Se для эндокринной системы свидетельствует тот факт, что многие эндокринные ткани обладают природной способностью поддерживать относительно высокую концентрацию этого микроэлемента даже при наличии тяжелого алиментарного селенодефицита. В этом обзоре рассмотрены механизмы, посредством которых Se влияет на функцию щитовидной железы (ЩЖ) и фертильность.
Рекомендуемое в настоящее время диетическое потребление селена для человека составляет от 55 до 75 мкг/сут. Такое количество Se обеспечивает максимальную активность глутатионпероксидазы в плазме и эритроцитах. В то же время противораковые свойства Se обнаруживаются при потреблении примерно 200 мкг/сут, что, возможно, указывает на целесообразность пересмотра текущих диетических рекомендаций. Как бы там ни было, даже с учетом сегодняшних норм во многих регионах мира отмечается недостаточное потребление селена населением.
Селенопротеины
Se включается в селенопротеины ко-трансляционно в виде остатка селеноцистеина, который при физиологических значениях рН полностью ионизирован и действует как очень эффективный окислительно-восстановительный катализатор.
К настоящему времени идентифицированы примерно 30 селенопротеинов, среди которых наиболее известными являются глутатионпероксидазы (GPXs), дейодиназы (DIs) и тиоредоксинредуктазы (TRs). В плазме крови наиболее высока концентрация селенопротеина P, который одновременно выполняет транспортную и антиоксидантную функции.
За счет включения в селенопротеины Se принимает участие в многочисленных биохимических реакциях и в первую очередь в поддержании окислительно-восстановительного баланса и обмене гормонов ЩЖ. Интересно, что в условиях ограниченного или недостаточного обеспечения Se отмечается четкая иерархия экспрессии селенопротеинов. Так, среди разных тканей и органов приоритет при селенодефиците отдается эндокринной системе, которая обеспечивается этим микроэлементом в первую очередь. В пределах одной ткани нормальная экспрессия таких селепротеинов как DIs, GPX4 и TRs в условиях недостатка селена поддерживается за счет уменьшения образования GPX1, уровень которой быстро снижается.
Селен и тиреоидная функция
Щитовидная железа содержит больше Se на грамм ткани, чем любой другой орган. Наряду с йодом Se играет важнейшую роль в функционировании ЩЖ, в частности в секреции ее гормонов.
Рис. TSH – тиреотропный гормон, ТТГ; TPO – тиреопероксидаза, ТПО;
GPX (1, 3, 4) – глутатионпероксидазы; H2O2 – перекись водорода;
H2O – вода; T3 – трийодтиронин; T4 – тироксин; DIT – дийодтиронин;
MIT – монойодтиронин; D1/D2 – дейодиназы;
TR1 – тиреоредуксинредуктаза 1 типа; I – молекулярный йод;
I – ионы йода; Cy AMP – циклическая аденозинмонофосфатаза,
цАМФ; Ca++/Pi – ионы кальция и органический фосфор
Для синтеза тиреоидных гормонов необходим процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина, хранящегося в просвете фолликулов ЩЖ. Процесс йодирования катализируется тиреопероксидазой и требует наличия высокой концентрации перекиси водорода (H2O2), которая потенциально опасна для тироцитов. Образование H2O2, вероятно, является одним из механизмов ограничения синтеза гормонов ЩЖ и регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) через сложную систему вторичных мессенджеров.
Йодирование тиреоглобулина и образование H2O2 происходит на полостной поверхности апикальной мембраны тироцитов (со стороны фолликула). Образовавшаяся на поверхности тироцитов H2O2 быстро используется в реакциях йодирования, в то время как диффундировавшая внутрь клеток H2O2 разрушается внутриклеточными антиоксидантными ферментами, такими как GPXs, TRs и каталазы (рис.).
Одним из ключевых модуляторов синтеза тиреоидных гормонов, опосредующих эффект ТТГ, считается глутатионпероксидаза‑3 (GPX3), которая регулирует концентрацию H2O2 в фолликулярном просвете. Так, при отсутствии ТТГ на апикальном полюсе тироцитов происходит секреция GPX3 в фолликулярный просвет, где она уменьшает количество доступной для реакций йодирования H2O2. И наоборот, под воздействием ТТГ одновременно с усилением образования H2O2 снижается секреция GPX3 в фолликулярный просвет, что уменьшает деградацию H2O2, необходимой для процесса йодирования тиреоглобулина. В результате уменьшения секреции вовне концентрация GPX3 внутри тироцитов возрастает. Это усиливает защиту от H2O2, которая образуется и диффундирует в клетку из фолликулярного просвета в большем количестве, чем в базальном состоянии.
Таким образом, тироциты постоянно подвергаются воздействию потенциально токсичных концентраций H2O2 и гидроперекисей липидов. Очень высокая концентрация Н2О2 вызывает некроз клеток ЩЖ, а высокая, но недостаточная для некроза – каспазо‑3-опосредованный апоптоз. В условиях дефицита Se апоптоз тироцитов в ответ на H2O2 увеличивается, в то время как при достаточном потреблении этого микроэлемента адекватная внутриклеточная активность GPXs и TRs способна защитить клетки от оксидативного стресса. При йодной недостаточности или болезни Грейвса, когда уровень ТТГ повышен и образование Н2О2 повышено, потребность в антиоксидантной защите и, соответственно, Se возрастает.
Также к селенопротеинам относятся дейодиназы, которые отвечают за локальную активацию гормонов ЩЖ – превращение тироксина (Т 4) в трийодтиронин (Т 3) и реверсивный Т 3 (рТ 3), а также Т 3 в рТ 3 и дийодтиронин (Т 2). Содержание селена влияет на активность DIs и, следовательно, тиреоидных гормонов.
Селен и дефицит йода
Многих исследователей интересовали вопросы, как селеновый статус может влиять на последствия дефицита йода и какую роль играет в патогенезе эндемического микседематозного кретинизма. Это состояние характеризуется тяжелым гипотиреозом, инволюцией ЩЖ и задержкой роста. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что усиленное образование H2O2 на фоне высокого уровня ТТГ, сопровождающего дефицит йода, вместе со снижением активности глутатионпероксидазы, обусловленной дефицитом Se, приводят к атрофии ЩЖ, которая отмечается при микседематозном кретинизме. При достаточном поступлении Se разрушение ЩЖ может быть предотвращено за счет поддержания адекватной активности GPXs и TRs.
Селен и аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Связь между дефицитом Se, нарушением функций иммунной системы и воспалением подтолкнула исследователей к изучению влияния селена на продукцию аутоантител у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Gartner и соавт. (2002, 2003) ежедневный прием 200 мкг селенита привел к достоверному снижению титра антител к тиреопероксидазе (TPOAb), а также улучшению ультразвуковой картины ЩЖ у некоторых пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Этот эффект Se был продемонстрирован не только в регионе с дефицитом йода и селена, как в упомянутом выше исследовании, но и в популяции с близким к нормальному обеспечением этими микроэлементами (Duntas et al., 2003).
В исследовании Vrca и соавт. (2004) применение Se способствовало снижению титра антител к рецептору ТТГ у пациентов с другим аутоиммунным заболеванием ЩЖ – болезнью Грейвса (Vrca и др. 2004).
Селен и фертильность
В яичках также содержится высокая концентрация Se, а эксперименты, проведенные на мышах с нокаутированным геном селенопротеина Р, указывают на важную роль этого микроэлемента в функционировании мужской половой системы. Снижение количества и качества спермы было отмечено как у животных, так и у людей с селенодефицитом. Вероятно, связь между Se, качеством спермы и мужской фертильностью обеспечивает селеносодержащий фермент GPX4. В развивающихся сперматозоидах GPX4 обеспечивает антиоксидантную защиту, однако по мере созревания спермы этот энзим берет на себя структурную роль и отвечает за правильное строение шейки сперматозоида. У многих пациентов с бесплодием, обусловленным низким количеством сперматозоидов и качеством спермы, было отмечено уменьшение концентрации полимеризованной GPX4 в сперме. Снижение уровня GPX4 было особенно заметно в олигоастенозооспермических образцах (Foresta et al., 2002). В исследовании, проведенном в Шотландии (где потребление селена низкое и находится на уровне 30-40 мкг/сут), качество спермы и фертильность пациентов улучшились после приема селена (Scott et al., 1998).
Что касается женщин, то в фолликулярной жидкости пациенток с бесплодием неясного генеза было отмечено существенное снижение уровня Se (Paszkowski et al., 1995). Уменьшение концентрации Se в сыворотке крови обычно наблюдается при нормальной беременности, однако у женщин с выкидышем в первом триместре была обнаружена значительно более низкая концентрация Se, чем у женщин с сохранной беременностью (Barrington et al., 1996). В исследовании in vitro с использованием коровьих зернистых клеток, полученных из фолликулов разного размера, было установлено, что Se стимулирует пролиферацию клеток мелких фолликулов, усиливает стимулирующее влияние гонадотропинов на них, а также повышает продукцию эстрадиола (Basini и Tamanini, 2000).
В настоящее время установлена роль Se в этиологии ряда заболеваний, а также некоторые механизмы участия этого микроэлемента в функционировании эндокринной системы. В то же время на сегодняшний день уже известно, что селенопротеины играют также многочисленные роли в клеточных сигнальных системах, модификации иммунного ответа, росте и выживаемости клеток. Это позволяет ожидать в ближайшем будущем обнаружения и других механизмов участия Se в работе эндокринной системы. В частности, этот микроэлемент может играть определенную роль в лечении гормон-зависимых злокачественных новообразований, например рака простаты (Dong et al., 2003, 2004).
Реферативный перевод с англ. Натальи Мищенко
Journal of Endocrinology (2005) 184, 455-465