20 липня, 2017

Дозы и фазы действия лекарственных препаратов. Часть 1

Автори:

В.В. Корпачев, д.м.н., профессор, руководитель отдела фармакотерапии эндокринных заболеваний Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины

Дозы и фазы действия лекарственных препаратов. Часть 1

До змiсту номера

Закономерности проявления лекарственных свойств в зависимости от дозы, а также от фазы действия – один из самых важных вопросов фармакологии, фармакотерапии, а возможно, и всей медицины. Знание этих закономерностей может значительно расширить возможности лечения многих заболеваний, сделать его более целенаправленным и физиологичным. Зависимость силы действия лекарственного средства от его дозы всегда привлекала внимание врачей. Еще Ибн-Сина во второй книге «Канона» писал: «Если десять человек переносят за один день ношу на расстояние в один фарсах, из этого не следует, что пять человек могут перенести ее на какое-либо расстояние, а тем более на расстояние в полфарсаха. Из этого не следует также и того, что половину этой ноши можно отделить, чтобы эти пятеро, получив ее отдельно, могли ее нести… Поэтому не всякий раз, как уменьшается масса лекарства и убавляется его сила, ты видишь, что его воздействие во столько же раз становится меньше. Отнюдь не обязательно также, чтобы само это лекарство оказывало действие, соответствующее его малой величине, на то, что поддается воздействию большого количества лекарства».

На заре развития медицины было установлено, что с увеличением дозы увеличивается и сила действия лекарства. Сейчас это известно не только фармакологам, но и каждому врачу-клиницисту. Но в какой степени идет это увеличение? И существует ли какая-либо закономерность вообще, т. е. сопровождается ли увеличение дозы в определенных отношениях таким же правильным нарастанием силы его действия или все обстоит как-то иначе?
Проведя серию исследований на эритроцитах аквариумных рыбок с некоторыми наркотиками, исследователь Джакуфф еще в прошлом веке вывел закон, который гласил, что нарастание силы действия яда не пропорционально нарастанию дозы – оно идет значительно быстрее последнего. Он установил, что с увеличением дозы в два раза сила действия увеличивается не вдвое, а в 11, 14, 15, 30, 50 раз. Но когда в лаборатории Н.П. Кравкова его сотрудник А.М. Лаговский проводил исследования на изолированном сердце с алкалоидами, это не подтвердилось. В защищенной в 1911 г. диссертации на степень доктора медицины «О зависимости силы действия ядов от дозы» он продемонстрировал пропорциональность в большинстве случаев силы действия испытуемого вещества его дозе.
И все-таки в дальнейшем исследователи подтвердили выводы Джакуффа. Было установлено, что непропорциональность выражена четче при малых дозах, чем больших.
Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты.
Для терапевтических целей обычно пользуются первым действием. Различают дозы троякого рода: малые, средние и большие. За терапевтическими дозами идут токсическая и смертельная, которые угрожают жизни или даже прерывают ее. Для многих веществ токсическая и смертельная дозы гораздо выше терапевтической, у некоторых же они разнятся от последней очень незначительно. С целью предотвратить отравления в терапевтических руководствах и учебниках по фармакологии указываются высшие разовые и суточные дозы. Изречение Парацельса «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным» подтвердилось на практике. Многие яды нашли применение в современной медицине при использовании их в нетоксичных дозах. Пример – яды пчел и змей. Даже боевые отравляющие вещества можно использовать с лечебной целью. Известно боевое отравляющее вещество иприт (дихлордиэтилсульфид), ядовитые свойства которого испытал на себе знаменитый химик Н. Зелинский, одним из первых синтезировавший его. Сегодня азотистые иприты – высокоэффективные противоопухолевые препараты.
Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества (рис. 1). Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического.

В 1887 г. первая часть этой закономерности была сформулирована как правило Арндт-Шульца, согласно которому «малые дозы лекарственных веществ возбуждают, средние усиливают, большие угнетают, а очень большие парализуют деятельность живых элементов». Это правило распространяется не на все лекарственные вещества. Диапазон всех доз для одного и того же средства также довольно широк. Поэтому многие исследователи чаще всего изучали закономерности показателя доза–эффект в определенном диапазоне доз, чаще всего в области терапевтических или токсических.
Можно выделить три закономерности:
• cила действия увеличивается пропорционально нарастанию дозы, например у наркозных веществ жирного ряда (хлороформа, эфира, алкоголей);
• увеличение фармакологической активности наблюдается при небольшом увеличении начальных пороговых концентраций, а в дальнейшем возрастание дозы вызывает лишь слабое усиление эффекта (такую закономерность, например, проявляют морфин, пилокарпин и гистамин);
• с возрастанием дозы фармакологический эффект вначале повышается незначительно, а затем сильнее.
Эти закономерности изображены на рисунке 2. Как видно из приведенных на нем кривых, фармакологическая реакция не всегда возрастает пропорционально дозе. В некоторых случаях эффект увеличивается в большей степени или меньшей. S-образная форма кривой чаще всего встречается при исследовании токсических и смертельных доз, в диапазоне терапевтических доз она встречается редко. Необходимо отметить, что кривые, изображенные на рисунке 2, являются частью графика, приведенного на рисунке 1.

Советский фармаколог А.Н. Кудрин доказал существование ступенеобразной зависимости фармакологического эффекта от дозы, когда переход от одной величины реакции к другой иногда происходит скачкообразно, а иногда постепенно. Такая закономерность характерна для терапевтических доз.
Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. На основе анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды разделили на две группы: хроноконцентрационные и концентрационные. Эффект последних зависит от их концентрации и не определяется временем действия (таковы летучие наркотики и местноанестезирующие вещества – кокаин, кураре). Токсический эффект хроноконцентрационных ядов существенно зависит от времени их действия. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на обмен веществ и на некоторые ферментные системы.
На основе экспериментальных данных удалось значительно расширить номенклатуру используемых доз.

Различают такие виды доз:
• субпороговая – не вызывающая физиологического эффекта по избранному показателю;
• пороговая – вызывающая начальные проявления физиологического действия по регистрируемому показателю;
• терапевтическая – диапазон доз, вызывающих лечебный эффект в условиях экспериментальной терапии;
• токсическая – вызывающая отравление (резкое нарушение функций и структуры организма);
• максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая отравление без смертельных исходов;
• эффективная (ЕД) – вызывающая программируемый эффект в определенном (заданном) проценте случаев;
• ЛД50 – вызывающая гибель 50% подопытных животных;
• ЛД100 – вызывающая гибель 100% подопытных животных.

Известно, что одни и те же вещества могут не оказывать действия на здоровый организм или орган и, наоборот, проявлять выраженный физиологический эффект в отношении больного. Например, здоровое сердце не реагирует так на дигиталис, как больное. Малые дозы некоторых гормональных веществ оказывают выраженное действие на больной организм, не проявляя активности на здоровом.
Объяснить подобное явление, вероятно, можно исходя из учения Н.Е. Введенского:
при действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). Аналогичная закономерность наблюдалась не только при действии физических факторов, но также многих лекарственных веществ. Парадоксальная фаза характеризуется еще и значительным снижением способности к ответу на более сильные воздействия. В механизме действия лекарств это явление также, вероятно, имеет важное практическое значение.
В конце прошлого столетия немецкие фармакологи Г. Нотнагель и М. Россбах в «Руководстве к фармакологии» (1885) писали, что в кураризованном состоянии в некоторых стадиях отравления при легчайшем прикосновении к коже, например при слабом проведении по ней пальцем, при дуновении на нее ртом, наблюдалось продолжительное повышение давления крови; зато сильнейшие болезненные вмешательства на тех же местах (прижигание горчичным спиртом, концентрированными кислотами, каленым железом и т. п.) не оказывали ни малейшего повышающего кровяное давление действия – мало того, изредка наблюдалось даже понижение давления. Они также отмечали, что у здоровых неотравленных животных ни легкие тактильные раздражения кожи, ни даже сильнейшие болезненные вмешательства не влияли на кровяное давление; ни электрические, ни химические или «каустические» раздражения не давали ожидаемых эффектов.
Итак, повышение дозы лекарственного вещества усиливает его фармакологический эффект в диапазоне как терапевтических, так и токсических доз. Если лекарство стимулирует функцию, то в диапазоне токсических доз наблюдается обратный эффект – угнетение. На фоне измененной реактивности организма могут наблюдаться извращенные реакции на введение малых и больших доз лекарственных веществ.
Но не только величина дозы определяет фармакологический эффект. Оказалось, что
лекарственное вещество проявляет неоднозначное действие – угнетение функции или усиление ее, оно вызывает фармакологическую реакцию, которая во времени состоит из нескольких фаз. Понятие о фазах действия лекарств сформулировано еще в начале века, когда изучалось влияние мускарина на изолированное сердце. После погружения сердца в раствор мускарина оно вначале останавливалось в фазе расслабления (диастолы), а затем опять начинало сокращаться. После промывания в чистой питательной среде (когда ткань отмывалась от яда) отмечалось вторичное ослабление сердечной деятельности. Исследователи пришли к выводу, что момент выхода яда – это также фармакологически активная фаза.
Впоследствии было доказано, что подобная реакция наблюдается также при воздействии других веществ (пилокарпина, ареколина, адреналина) и на другие изолированные органы.
В 1911 г. Н.П. Кравков писал, что подобно тому, как при изучении действия электрического тока на нерв приходится считаться с моментом его замыкания и размыкания, так и при изучении действия яда необходимо принимать во внимание не только момент вхождения его в ткани и их насыщения, но и выход из них. В лаборатории Н.П. Кравкова позже было установлено, что не всегда исследуемое вещество дает одинаковый эффект в «фазе вхождения» и в «фазе выхождения». Например, вератрин и стрихнин суживают сосуды изолированного уха кролика в «фазе вхождения» и расширяют в «фазе выхождения». Алкоголь суживает сосуды в «фазе вхождения» и расширяет их в «фазе выхождения». При однозначном действии в обеих фазах часто эффект в «фазе выхождения» был значительно выше. В одной из своих работ Кравков писал, что при изучении действия какого-либо яда следует различать фазу его вхождения в ткани, фазу насыщения тканей (или пребывания в них) и, наконец, фазу выхождения из них. Заметим, что эти результаты были получены на изолированных органах и, значит, их нельзя полностью переносить на целостный организм. В настоящее время трудно ответить, будут ли подобные закономерности проявляться, например, при насыщении организма каким-либо фармакологическим препаратом. Гипотеза Кравкова имеет лишь историческое значение.