Секнидокс в амбулаторной практике лечения урогенитальных инфекций

Статья в формате PDF.

В микробиоме влагалища женщины репродуктивного возраста выявлено 282 филотипа микроорганизмов (J. Ravel et al., 2011). Филотипы индигенной флоры (постоянно присутствующей в организме человека) неидентичны у разных индивидуумов и представителей различных этнических групп. Микробиота влагалища сохраняет стабильность в условиях разнородных химических и корпускулярных потоков, пронизывающих муцин вдоль и поперек (при половой жизни, использовании интравагинальных средств, беременности и т.д.). Такая организация обеспечивает ее физиологическую и функциональную стабильность, колонизационную резистентность и, следовательно, является залогом конкурентного выживания в экологической нише.

Количественный состав микроорганизмов в микробиоценозе влагалища в норме динамично изменяется в течение менструального цикла (S. Srinivasan et al., 2010).

Избыточное размножение облигатных вагинальных анаэробов ассо­циировано с бактериальным ваги­нозом (БВ).

БВ (по определению CDC, 2015) – ​это полимикробный клинический синдром, который развивается в результате замены нормальных, про­дуцирующих перекись водорода, Lactobacillus spр. во влагалище на ­анаэробные бактерии, например, Prevotella spp. и Mobiluncus spp., G. vaginalis, Ureaplasma, Mycoplasma и многочисленные труднокультивируе­мые или некультивируемые анаэробы. Наиболее распространенным маркерным микроорганизмом БВ является G. vaginalis. Это не только самый распространенный, но и самый патогенный из всех ассоциированных с БВ микроорганизмов ввиду возможности образования биопленок, способности к адгезии, продукции цитотоксинов (в том числе вагинолизина), угнетающих лейкоциты. Развитие БВ не сопровождается увеличением количества лейкоцитов во влагалищной среде.

Начиная с 1960-х гг. и по сегодняшний день для лечения анаэробной инфекции наиболее часто применяют препараты группы 5-нитроимидазолов – ​синтетических низкомолекулярных соединений, содер­жащих ­нитрогруппу (NO2) в положении 5-го имидазольного цикла.

Имидазолы проявляют активность в отношении Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenica, Fusobacte­rium spp., Pеptococcus spp., Peptostrepto­coccus spp., Clostridium spp., Clostridium difficile, Eubacterium spp., G. vaginalis, Helicobacter pylori. Кроме того, ими­дазолы ока­зывают действие на простейших (Trichomonas vaginalis, Enta­moeba hysto­litica, Lamblia, Leishmania). Дейст­вующее вещество имидазолов достигает очага возбудителя, не вредит палочке Додерлейна и неак­тивно по отношению к Candida albicans.

Подробное изучение биологических и антимикробных свойств 5-нитроимидазолов установило их высокую активность в отношении облигатных анаэробов.

Наибольшее значение имеет их ак­тив­ность в отношении бактероидов, в первую очередь, в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp.

Вместе с тем высокая биодоступность и оптимальное распределение в организме позволяют успешно применять 5-нитроимидазолы перорально с целью системного действия.

Нитроимидазолы проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-нитроимидазолов, которые оказывают бактерицидное действие и влияют на цистные формы микроорганизмов. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клеток и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Аналогичное действие оказывает и препарат последнего поко­ления 5-нитроимидазолов – ​секни­дазол (рис. 1).

Компания World Medicine (Велико­британия) представила на рынок Украины препарат секнидазола – ​Секнидокс, который отличается от других 5-нитроимидазолов тем, что: Секнидокс – ​противопротозойный препарат с антибактериальным и бак­терицидным действием; одна таблетка препарата содержит 1 г секнида­зола; таблетки покрыты оболочкой. Секнидазол – ​первый из нитроимидазолов, обеспечивающий 3-дневную активность после однократного приема.

Обладая более длительным периодом полураспада, Секнидокс демонстрирует клиническую эффективность и повышает приверженность пациента к терапии ввиду короткого курса лечения.

Секнидокс проявляет активность в отношении анаэробных бактерий и простейших (рис. 2).

Секнидокс быстро всасывается после перорального приема. Его биодоступность составляет 80%. Метабо­лизируется препарат в печени. Макси­мальный уровень в плазме достигается после 3 ч (t max) после пер­орального приема 2 г препарата Секнидокс.

Период полувыведения из плазмы составляет 20-25 ч. Большая часть препарата выводится с мочой (50% примененной дозы выводится в течение 120 ч). Выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер.

Фармакокинетика Секнидокса демонстрирует самый длительный период полураспада из всех 5-нитро­имидазолов, обеспечивая 72-часовую терапевтическую концентрацию в крови после однократного приема 2 г препарата.

Благодаря ограниченному и однократному приему не развивается резистентность к препарату Секнидокс по сравнению с избыточным приемом других 5-нитроимидазолов.

Не рекомендуется одновременный прием секнидазола с дисульфирамом в связи с риском развития состояний потери ориентации и параноидальных реакций. Применение секнидазола вместе с варфарином требует тщательного наблюдения, так как он усиливает действие оральных антикоагулянтов и может спровоцировать крово­течение.

! Эффективность секнидазола в дозе 2 г однократно равна эффективности метронидазола при режиме дозирования 500 мг в течение 7 дней.

J.M. Bohbot и соавт. (2010) провели двойное слепое плацебо-контро­лируемое исследование, в котором ­сравнили эффективность секнидазола (2 г, однократно) с эффективностью метронидазола (500 мг 2 р/день, курс – ​7 дней). В общей сложности были рандомизированы 577 пациенток. Резуль­та­ты продемонстрировали, что однократная доза секнидазола по меньшей мере столь же эффективна, как и прием нескольких доз метронидазола (60,1 vs 59,5%). Профили безопасности были сопоставимы в обеих группах. Авторы сделали вывод о том, что применение секнидазола в дозе 2 г однократно является эффективной и удобной терапевтической альтернативой, которую клиницисты должны учитывать в обычной практике.

! Высокая комплаентность одно­кратного приема наряду с хорошей переносимостью и эффективностью делает секнидазол препаратом выбора в классе нитроимидазолов для терапии БВ и инфекций, вызванных простейшими.

J.C. Gillisand и L.R. Wiseman (1996) провели обзор литературы по антимикробной активности, фармако­кинетическим свойствам и терапевтическому использованию секнидазола при лечении протозойных инфекций и БВ. Авторы отмечают, что после введения единственной дозы секнидазола эрадикация возбудителя была достигнута у 92-100% пациентов с урогенитальным трихомониазом. Пациенты с БВ реагируют на однодозовый прием секнидазола тинидазола или 7-дневный курс терапии метронидазолом. Клини­ческое улуч­шение и/или микробиологическое излечение было достигнуто у 59-96% пациентов. В рассмотренных клинических исследованиях указывается хорошая переносимость секнидазола. Боль­шинство побочных эффектов отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта и не требовали вмешательства в лечение или отмены терапии. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что секнидазол столь же эф­фективен, как и другие препараты 5-нитроимидазола, при лечении БВ и протозойных инфекций. Удобство и простота применения, связанные с однодозовой терапией, в сочетании с хоро­шим профилем переносимости делают секнидазол оптимальной альтернативой схемам терапии другими препаратами этого класса с множественным дозированием.

! Даже однодозовый прием секнидазола (1 г) характеризуется высокими показателями эффективности при лечении БВ, вызванного G. vaginalis.

С целью определить, можно ли ­вылечить БВ с помощью однократной пероральной дозы секнидазола 1 г, J.T. Nuez и G. Gomez (2005) провели исследование с участием 80 женщин в амбулаторной гинекологической клинике больницы Мануэля Норь­еги, г. Маракайбо, Венесуэла. Диагноз был основан на критериях Амселя. Участницы были рандомизированы в 2 группы. Пациентки 1-й группы (n=44) получили пер­оральную дозу секнидазола 1 г однократно, ­второй группы (n=32) – ​пер­оральную дозу секнидазола 2 г однократно. Кли­ническое излечение определяли как отсутствие характерных клини­ческих симптомов (неприятный запах и обиль­ные влагалищные выделения) и по меньшей мере двух из следующих: вагинальный рН <4,5, отсутствие запаха рыбы при ­добавлении KOH и ­отсутствие G. vaginalis или ключевых клеток при экспертизе влажных биоптатов.

Клиническое излечение наблюдалось у 95,5% женщин, получивших пероральную дозу секнидазола 1 г, и у 97,4% женщин, получивших пер­оральную дозу 2 г. Не установлено существенной разницы между группами в клиническом разрешении БВ. После лечения результат бактериоскопии у 94,7% женщин показал отсутствие G. vaginalis. В 1-й группе 41 женщина (93,2%), а во 2-й группе 31 женщина (96,9%), по данным микроскопии влагалищных мазков, имели под­тверж­денную бактериологическую эффективность препарата. Мазок по Папа­ни­колау выявил G. vaginalis у 3 женщин в 1-й группе и у 1 женщины во 2-й группе (р=0,47). 27 женщин (35,5%) сооб­щили о слабых побочных эффектах. Боль­шее количество побочных эффектов зарегистрировано у пациенток 1-й группы (n=16), чем 2-й (n=11), но эта разница не была статистически значимой. Таким образом, результаты проведенного клинического исследо­вания показали, что однократная пероральная доза секнидазола 1 г эффективна для лечения БВ, ассоциированного с G. vaginalis.

В США M.A.B. Petrina и соавт. (2017) провели исследование восприим­чивости вагиноз-ассоциированных бак­терий к секнидазолу по сравнению с метронидазолом, ­тинидазолом и клин­дамицином. В общей сложности 605 уникальных бактерий, ассоциированных с БВ, и 108 изолятов лактобацилл, выделенных из влагалища, у женщин в ­течение 2009-2015 гг., были про­тестированы на антимикробную ­восприимчивость для определения мини­­мальной ингибирующей концен­трации (МИК). MИК90 (мкг/мл) для секнидазола была схожа с таковой для метронидазола и тинидазола в случае дифференцирования Anaerococcus tetradius (секнидазол: MИК90 2; метронидазол: MИК90 2; тинидазол: MИК90 4), Atopobium vaginae (32; >128; 128), видов Bacteroides (2; 2; 2), Finegoldia magna (2; 2; 4), G. vaginalis (128; 64; 32), Mageeibacillus indolicus (2; 2; 2), Megasphaera-подобных бактерий (0,5; 0,25; 0,5), Mobiluncus curtisii (128; >128; >128) и Mobiluncus mulieris (>128; >128; >128), Peptoniphilus lacrimalis (4; 4; 4) и Peptoniphilus harei (2; 2; 4), виды Porphyromonas (0,25; 0,5; 0,25), Prevotella bivia (8; 8; 8), Prevotella amnii (2; 1; 2) и Prevotella timonensis (2; 2; 2). В этой оценке 14 (40%) из 35 P. bivia, 5 (14%) из 35 P. amnii и 21 (58%) из 36 штаммов P. timonensis были устойчивы к клиндамицину с величинами MИК >128 мкг/мл. Активность секнидазола, как и метронидазола, превосходила таковую клиндамицина в отношении Prevotella spp., Bacteroides spp., Peptoniphilus spp., Anaerococcus tetradius и Finegoldia magna. Клин­дамицин имел большую активность против Atopobium vaginae, G. vaginalis и Mobiluncus spp. по сравнению с ­нитроимидазолами. Все 27 Lacto­­­bacillus crispatus, 26 (96%) из 27 L. jense­nii, 5 (19%) из 27 L. gasseri и 18 (67%) изолятов 27 L. iners были воспри­имчивы к клиндамицину (MИК ≤2), тогда как величины MИК90 для всех тес­тируемых лактобацилл составляли >128 мкг/мл для секнидазола, метронидазола и тинидазола.

Авторы пришли к выводу о том, что секнидазол обладает аналогичной активностью in vitro против ряда микроорганизмов, ассоциированных с БВ, по сравнению с метронидазолом или тинидазолом. Кроме того, секнидазол сохраняет лактобациллы, что характерно для препаратов, используемых в лечении БВ. При неосложненных формах воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), вызванных смешанной аэробно-анаэробной инфекцией в сочетании с Mycoplasma hominis, Ureaplasma (urealyticum + parvum), Chlamidia trachomatis, Tricho­monas vaginalis, эффективно применение комбинации препаратов левофлоксацина и секнидазола.

Нами проведено изучение клинической эффективности и переносимости перорального приема комбинации препаратов Левоксимед и Секнидокс при неосложненных формах ВЗОМТ (Е.Н. Носенко, 2016). В исследование были включены 30 пациенток репродуктивного возраста с неосложненными формами ВЗОМТ. Терапию ВЗОМТ проводили препаратами Левоксимед в форме ­таблеток в дозе 500 мг (1 таб­летка) в сутки в течение 14 дней и Секнидокс – ​в однократной дозе 2 г (2 таблетки). ­Оце­нивали клинические показатели, эрадикацию воз­бу­дителей, перено­симость препа­ра­тов и их безо­пас­ность. Прове­ден­ное ­лечение привело к элиминации болевого синдрома у 96,67% паци­енток; дизурических явлений – ​у 46,67%; патологических выделений из половых путей – ​у 86,67%; субфебрильной температуры – ​у 36,67%. После проведенного лечения была отмечена полная эрадикация облигатных патогенов и элиминация условно-патогенных микроорганизмов в диагностически значимых количествах.

Переносимость комбинации препаратов Левоксимед и Секнидокс была признана отличной у 76,67%, хорошей – ​у 16,67%, удовлетворительной – у 6,67% пациенток. Таким образом, исходя из результатов проведенного исследования, был сделан вывод о высокой клинической эффективности, широком спектре антимикробной активности пре­паратов, проявляющих синергизм действия, отличной переносимости и безо­пасности, что поз­воляет рекомен­довать комбинацию препаратов Левоксимед + Секнидокс для эмпирической терапии неосложненных форм ВЗОМТ в амбулаторных условиях.

Выводы

В амбулаторной практике лечения урогенитальных инфекций Секнидокс является препаратом выбора для терапии БВ, специфического трихомонадного вульвовагинита и неосложненных форм ВЗОМТ. Его рекомендуется применять как в качестве монотерапии, так и в комплексе с левофлок­сацином.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (26), червень-липень 2017 р.