17 липня, 2017
Современные подходы к коррекции тромбоцитопении во время гестации и в послеродовом периоде
Ю.В. ДавыдоваИммунная тромбоцитопения (ИТП) – приобретенное заболевание, проявляющееся геморрагическим синдромом петехиально-пятнистого типа, манифестирующее иммуноопосредованной тромбоцитопенией [1-3] при отсутствии каких-либо других существенных изменений в количественном и качественном составе крови. В США и Европе регистрируется около 50-100 новых случаев ИТП на 1 млн человек.
Заболевание приводит к выраженной психологической и социальной дезадаптации, ухудшению качества жизни, а при длительном снижении уровня тромбоцитов (≤30×109/л) – к существенному росту риска летального исхода. На сегодня известно, что ИТП может ассоциироваться с различными инфекционными агентами, среди которых наиболее актуален Helicоbacter pylori; инфицированность данным микроорганизмом взрослого населения колеблется от 50 до 80%. В этих условиях особое значение приобретает концепция молекулярной мимикрии CagА-белка H. pylori по причине сходства его с тромбоцитассоциированными IgG, которая подтверждается их перекрестным взаимодействием.
Чаще всего ИТП развивается у женщин во второй и третьей жизненной декаде. Обычно у больных в течение нескольких дней возникает петехиальная сыпь или пурпура, что сопровождается снижением количества тромбоцитов до 10-20×109/л. Спонтанные интракраниальные геморрагии или другие внутренние кровотечения при отсутствии глубокой тромбоцитопении (<5×109/л) возникают редко.
При уровне тромбоцитов 30-50×109/л может наблюдаться легкая кровоточивость, при количестве тромбоцитов выше 50×109/л снижение в сравнении с нормой, как правило, выявляется случайно. В некоторых случаях симптомы кровоточивости не соответствуют уровню тромбоцитов в крови, поскольку связанные с антителами тромбоциты нефункциональны.
Стоит подчеркнуть, что подходы к лечению ИТП вне и во время беременности значительно отличаются, так как побочные эффекты многих препаратов, применяемых для коррекции уровня тромбоцитов и лечения ИТП, оказывают отрицательное воздействие на развитие плода и гестационный процесс.
За последние два десятилетия были разработаны и апробированы новые подходы к лечению тромбоцитопении. Альтернативой переливанию тромбоконцентрата стали безопасные и эффективные препараты, способные значительно повышать уровень тромбоцитов, действуя как фактор роста тромбоцитов [1, 2, 3]. Тромбопоэтин (TPO), известный как лиганд c-Mpl и первичный естественный регулятор развития мегакариоцитов и тромбоцитов, был выделен в 1994 г. Две его формы – рекомбинантный человеческий ТРО (rhTPO) и пегилированный рекомбинантный фактор роста и развития мегакариоцитов человека (PEG-rHuMGDF) – уже прошли клинические исследования [1, 4]. Они продемонстрировали эффективность в различных гематологических протоколах, но не показали преимуществ в трансплантации стволовых клеток и в химиотерапии лейкоза [3, 4]. TPO-миметики (элтромбопаг и ромиплостим) широко применялись у женщин вне беременности, но данные по их использованию в группе беременных ограничены.
С конца 1990-х гг. отмечается стойкая тенденция к сохранению высокой (на уровне 7-14%) частоты гипертензивных нарушений при беременности. Преэклампсия – одна из ведущих причин в структуре материнской, а также неонатальной заболеваемости и смертности. В Украине гестационные гипертензивные расстройства занимают второе место среди причин материнской смертности, уступая лишь экстрагенитальной патологии. Грозным осложнением преэклампсии в акушерском и перинатальном аспекте является тромбоцитопения. Учитывая значительное повышение риска досрочного родоразрешения при тяжелой преэклампсии и, как следствие, увеличение частоты абдоминального родоразрешения, вероятности повреждения печени и почек, возникновения судорог, ДВС-синдрома, длительной госпитализации и смертельного исхода, своевременная диагностика и ранняя эффективная коррекция тромбоцитопении позволит значительно повысить шансы беременной на благоприятный исход гестации. Подходы к дифференциальной диагностике тромбоцитопений при беременности приведены в таблице 1.
При проведении терапии инфузией тромбоцитов (ТИТ) во время беременности необходимо строго соблюдать меры предосторожности. Мы рассматриваем два основных протокола для ТИТ в гестационном и послеродовом периоде: острые (после кровотечений, массивных акушерских кровотечений, послеоперационная кровопотеря) и повторные (у пациенток с сопутствующими заболеваниями – лейкемией, системной красной волчанкой, ИТП, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, гемолитическим уремическим синдромом и т. д.). Во второй ситуации нужно учитывать возможную рефрактерность и аллоиммунизацию. Кроме того, во всех ситуациях необходимо предполагать возможность передачи инфекционных агентов (вирусы гепатита В, С, ВИЧ) и трансфузионные реакции. Еще один важный лимитирующий фактор – недостаточная обеспеченность препаратами и их высокая стоимость. Основные подходы к ведению беременных с ИТП описаны в таблице 2.
В таблице 3 представлены данные о применении ТИТ и рекомбинантного TPO во время беременности и после родов.
В современной медицине одним из методов лечения ИТП является спленэктомия. При этом рецидив заболевания наблюдается в 25-40% случаев, особенно высок данный показатель в первый год после операции. По результатам ретроспективного анализа, включавшего данные опроса специалистов в 6 странах Европы и опубликованного в 2008 г., 74% респондентов готовы отложить спленэктомию или отказаться от нее при опасениях больного или наличии противопоказаний. Получение рекомбинантных форм ТРО существенно расширяет возможности терапии ИТП.
Первый в Украине rhTPO – Эмаплаг (Emaplug) – представлен на рынке фармацевтической компанией «Юрия-Фарм». Основное действие Эмаплага заключается в специфической стимуляции пролиферации и дифференциации мегакариоцитов. Препарат способствует образованию и высвобождению тромбоцитов периферической крови и нормализации количества лейкоцитов. Это объясняется способностью Эмаплага связываться со специфическим рецептором ТРО, в результате чего запускается ряд молекулярных реакций, стимулирующих увеличение образования тромбоцитов.
Клинический случай ведения беременности при рефрактерной ИТП
У пациентки Ч., 25 лет, диагностирована ИТП на 26 неделе гестации, количество тромбоцитов во время исследования – 20 000/мкл. Иные нарушения костного мозга исключены последующей биопсией. Госпитализирована в отделение экстрагенитальной патологии на 28 неделе беременности. Терапия на региональном уровне началась с назначения пероральных кортикостероидов (табл. 4).
Ведение рефрактерной ИТП во время беременности
Диагноз рефрактерной ИТП устанавливается при наличии следующих критериев: невозможность получения адекватного ответа после применения кортикостероидов, иммуноглобулинов, химиотерапии и выполнения спленэктомии. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации гематологов, рефрактерность ИТП определяется отсутствием клинического эффекта после спленэктомии и не может быть диагностирована до нее. Рефрактерная ИТП характеризуется тяжелым течением, высоким риском развития или наличием кровотечений, постоянной потребностью в специфической терапии. Во время беременности наиболее оптимально осуществлять удаление селезенки на сроке 18-20 недель. Сохранение или усугубление тромбоцитопении в третьем триместре и непосредственно перед родоразрешением требует интенсификации программ терапии. В этой связи возможность применения нового препарата Эмаплаг («Юрия-Фарм»), который представляет собой rhТРО, существенно расширяет возможности терапии ИТП.
Выводы
Рефрактерная ИТП является редким заболеванием. В ряде случаев ее можно контролировать во время беременности путем интенсификации и модификации медикаментозного сопровождения, но геморрагические осложнения могут быть чрезвычайно опасными как для матери, так и для ребенка. Это требует досрочного родоразрешения, которое также ассоциировано с высоким риском появления и усугубления гематологических и акушерских осложнений. Ведение беременных с рефрактерной ИТП должно выполняться в соответствии с международными рекомендациями по лечению тромбоцитопении, с использованием всех разрешенных лекарственных средств.
Положительный результат в описанном клиническом случае был достигнут за счет использования всего арсенала препаратов, правильной тактики, щадящего проведения родоразрешения с профилактикой кровотечения – использование стратегии 4Т и адекватных доз транексамовой кислоты (Сангера) и rhTPO (Эмаплаг). Это была первая практика использования в Украине rhTPO Эмаплаг («Юрия-Фарм») для подкожного введения в послеродовом периоде у женщины с рефрактерной ИТП.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (408-409), червень 2017 р.