16 вересня, 2017
Новости гепатологии 2017
19-23 апреля в выставочном центре RAI Amsterdam (г. Амстердам, Нидерланды) состоялись Международный гепатологический конгресс и 52-е заседание Европейской ассоциации по изучению печени (EASL).
В работе конгресса приняли участие 9859 специалистов из 126 стран мира. Наиболее многочисленными были делегации из США (1294 участника), Великобритании (789 представителей), Федеративной Республики Германии (660 специалистов), Италии (537 гостей), Франции (504 участника). От Украины на конгрессе присутствовали 23 представителя медицинских вузов, академий последипломного образования, научно-исследовательских институтов, практического здравоохранения.
19-20 апреля участники конгресса прошли курс последипломного образования «Мультидисциплинарный подход к пациентам с заболеваниями печени», на сессионных заседаниях которого были рассмотрены вопросы декомпенсации цирроза печени (ЦП), алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), холестатических заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Из 2576 заявленных докладов научным комитетом конгресса было отобрано 1734, из них 184 устных и 1550 постерных.
Предлагаем вашему вниманию обзор наиболее интересных выступлений, прозвучавших в рамках научной программы этого масштабного мероприятия.
НАЖБП
А. Sanyal (США) в своем докладе, прозвучавшем на генеральной сессии и церемонии открытия конгресса, показал, что именно фиброз, а не показатель по Шкале оценки активности НАЖБП ассоциируется с прогрессированием выраженного неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
У больных с выраженным НАСГ главной причиной прогрессирования заболевания в ЦП является фиброз и его трансформация в динамике (следует принимать во внимание показатель гистологической активности по шкале Ishak выше 4, количество коллагена в печени и индекс фиброза ELF).
I. Pierantonelli (г. Анкона, Италия) представил доклад «Комбинированное влияние слизеразрушающих грамотрицательных бактерий и сниженного количества противомикробных пептидов на инициацию воспаления в жировой ткани и прогрессирование НАЖБП у мышей с дефицитом инфламмасомы NLRP3».
Дефицит инфламмасомы NLRP3 ассоциирован с развитием НАЖБП, однако этот механизм остается не до конца изученным. Было установлено, что комбинация слизеразрушающих грамотрицательных бактерий Akkermansia и снижения количества противомикробных пептидов запускает воспаление в жировой ткани и приводит к прогрессированию НАЖБП посредством бактериальной транслокации. В этом исследовании идентифицировали микробиоту, снижающую количество противомикробных пептидов (липополисахаридпродуцирующие протеобактерии рода Desulfovibrio), что может стать одним из принципов лечения НАЖБП. При этом наблюдалось снижение экспрессии протеинов зонулин-1 и Е-кадгерин. Оценка факторов, отвечающих за иммунный ответ против интестинальных микроорганизмов, показала наличие генотипзависимой редукции белка RELMβ, которая обеспечивает регуляцию синтеза слизи, в то время как экспрессия антибактериального пептида Ang-4 была ниже у лиц с недостаточностью NLRP3.
Стимулятор растворимой гуанилатциклазы IW-1973 на экспериментальной модели НАСГ у мышей препятствовал развитию стеатоза, воспаления и фиброза (Flores-Costa R., г. Барселона, Испания).
B. Wagner (г. Сан-Диего, США) показал, что агонисты фарнезоидных Х-рецепторов (FXR), характеризующиеся продолжительным системным, а не кратковременным действием в кишечнике, более эффективны при ожирении, индуцированном диетой, и НАСГ у мышей.
Как известно, FXR главным образом активируются природными лигандами, продуцируемыми преимущественно в печени и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). На экспериментальной модели НАСГ, индуцированного диетой и подтвержденного биопсией, терапия с использованием агонистов FXR с продолжительным системным действием оказалась более эффективна, чем лечение агонистами FXR, которые взаимодействуют преимущественно с FXR ЖКТ с кратковременной активностью в печени. Критериями эффективности агонистов FXR было снижение выраженности стеатоза, воспаления и баллонной дегенерации, а также фиброза.
E. Alchera (г. Новара, Италия) сообщил, что стимуляция рецепторов аденозина подтипа А2а предупреждает возникновение ряда процессов, приводящих к т. н. печеночной иммуно- и липотоксичности, а также блокирует развитие НАСГ у мышей, находящихся на метионин-холин дефицитной диете.
Применение агониста А2а-рецепторов CGS-21680 блокирует развитие НАСГ у мышей, содержащихся на метионин-холин дефицитной диете, посредством снижения интенсивности иммунного и воспалительного ответа, а также ингибирует JNK-зависимую липотоксичность, индуцированную интерлейкином (ИЛ)-17. Таким образом, цитопротекторный и иммуномодулирующий эффект агонистов А2а-рецепторов позволяет рассматривать их как перспективное направление в лечении НАСГ.
Изучению механизмов иммунопатогенеза НАСГ у гуманизированных мышей было посвящено выступление Q. Chen (Сингапур). Гуманизация мышей проводилась путем пересадки гепатоцитов и функциональных единиц иммунной системы человека. После 20-недельного высококалорийного питания с употреблением фруктозосодержащей питьевой воды у животных были отмечены набор веса, стеатоз, баллонная дистрофия клеток печени, воспаление и фиброз. При анализе фенотипа иммунных клеток периферической крови и печени, а также плазматических цитокинов обнаружены повышение количества Т-клеток памяти (центральных и эффекторных), субпопуляции CD4+, а также доминантный Th1-опосредованный иммунный ответ. В условиях in vivo уменьшение количества Т-хелперов CD4+ препятствует развитию фиброза печени и продукции провоспалительных цитокинов, что указывает на роль субпопуляции CD4+ в развитии воспаления и фиброза печени, индуцированных диетой.
По данным E.J Lawitz (г. Сан-Антонио, США), пероральный прием ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы GS-0976 в дозе 20 мг/сут в течение 12 нед пациентами с НАСГ приводит к значительному уменьшению выраженности признаков стеатоза по данным магнитно-резонансной томографии и эластографии, а также снижению уровня неинвазивных маркеров фиброза. Уменьшение выраженности визуальных признаков стеатоза коррелировало с изменениями активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), γ-глутамилтрансферазы, показателя ELF. Препарат GS-0976 хорошо переносился пациентами, серьезных побочных эффектов зафиксировано не было.
Тема доклада A. M. Diehl, D. French, R. Xu и соавт. (США) звучала как «Лечение селонсертибом, ингибитором киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (АSК-1), экспрессия фосфорилирования протеинкиназы р38, маркеры гепатоцеллюлярного апоптоза и некроза у пациентов с НАСГ». Авторы изучали эффективность селонсертиба, ингибитора АSК-1, у пациентов с НАСГ, используя биомаркеры апоптоза, некроза и воспаления, а также определяли экспрессию фосфо-р38 в биоптатах печени. Выявлено, что селонсертиб снижает экспрессию фосфо-р38 и замедляет процессы апоптоза/воспаления у пациентов с НАСГ и фиброзом печени средней и тяжелой степени.
В ходе проведенного E. Buzzetti, A. Hall, M. Ekstedt и соавт. (Великобритания, Италия, Швеция, Греция) исследования было установлено, что пропорциональная площадь фиброза, определенная на основании уровня коллагена, является независимым предиктором отсроченного исхода у пациентов с НАЖБП. Представлен новый метод количественной оценки фиброза печени у таких пациентов путем определения пропорциональной площади коллагена в биоптатах печени. Доказано, что использование высокого увеличения при оценке пропорциональной площади фиброза на основе содержания коллагена позволяет обнаруживать перицеллюлярный фиброз. Данное исследование рекомендуется применять в рутинной практике у пациентов с НАЖБП для оценки возможных клинических исходов, связанных с патологией печени.
Продукты метилирования в крови отражают ускоренное, по сравнению с практически здоровыми лицами, эпигенетическое старение у пациентов с НАСГ, считают R. Loomba, Y. Gindin, Z. Jiang и соавт. (США). Выявление продуктов метилирования ДНК в крови участников указанного исследования свидетельствует о том, что при НАСГ наблюдается значительное ускорение эпигенетического старения, коррелирующее с содержанием коллагена в печени. Необходимы дальнейшие исследования для определения практической значимости продуктов метилирования ДНК и поиска путей терапевтической коррекции процесса ускоренного старения у пациентов с НАСГ.
Первичный склерозирующий холангит
C. Ponsioen (г. Амстердам, Нидерланды) представил результаты мультицентрового рандомизированного исследования, в котором сравнивалась эффективность краткосрочного стентирования (КС) и баллонной дилатации (БД) в лечении выраженных стриктур при первичном склерозирующем холангите (ПСХ).
Выраженные стриктуры желчных протоков встречаются примерно у 50% больных ПСХ. Ретроспективные исследования свидетельствуют о более длительном эффекте КС по сравнению с БД. Целью ученых было сравнить эффективность БД и КС у больных ПСХ без ЦП на основании наличия рецидивов на протяжении 2 лет, безопасности каждого из терапевтических подходов и уменьшения выраженности холестаза на протяжении 3 мес. Установлено, что при ПСХ КС не имеет преимуществ перед БД и чаще ассоциируется с такими тяжелыми осложнениями, как панкреатит вследствие проведения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии и гнойный холангит. БД должна рассматриваться как метод выбора лечения у больных ПСХ без предшествующей сфинктеротомии.
Как утверждает M. Peiseler (г. Гамбург, Германия), эндоскопическое лечение у пациентов с ПСХ и установленным ЦП не ассоциировано с увеличением риска развития таких осложнений, как постэндоскопический панкреатит, холангит, перфорация, кровотечение. Таким образом, наличие ЦП не должно исключать в случае необходимости использование эндоскопического вмешательства. Установлено, что именно оно позволяет достигнуть улучшения показателей щелочной фосфатазы и билирубина у больных без ЦП.
P. Shea (г. Нью-Йорк, США) представил новые данные о вероятной связи у больных ПСХ между изменениями в содержании коллагена в печени на протяжении 96 нед и частотой вариаций хромосомы 5 в области локуса GDNF, который ассоциирован с рядом хронических воспалительных и фибротических изменений. Дополнительная характеристика и функциональная оценка гена GDNF могут быть очень важны для изучения его роли в развитии ПСХ. Сделан вывод о том, что вариабельность глиального нейротрофного фактора связана с увеличением содержания коллагена в печени у больных ПСХ.
Первичный билиарный холангит
s-Адеметионин улучшает качество жизни и биохимические показатели печени у 18 пациентов с ПБХ (проспективное одноцентровое исследование), которые принимали s-АМе в дозе 1200 мг 2 р/день на фоне базисной терапии в течение 6 мес. При этом у больных отмечалось значительное снижение концентрации билирубина и АсАТ, а также улучшалось качество жизни (Wunsch Е. et al., 2017.
Аутоиммунный гепатит
E. De Martin (г. Париж, Франция) подробно остановилась на вопросах лечения и прогноза у пациентов с острым тяжелым аутоиммунным гепатитом. Эта работа является наиболее крупным когортным исследованием с участием 104 пациентов с острым тяжелым аутоиммунным гепатитом, у которых, несмотря на тяжесть состояния, общая выживаемость составляла 90%. Однако ранняя трансплантация печени потребовалась 1/3 больных. Терапия кортикостероидами была эффективна у 66% больных, главным образом у участников с низким уровнем международного нормализованного отношения и лиц, у которых наблюдалось улучшение функций печени на протяжении первых 7 дней лечения.
Хронический вирусный гепатит В и D
H. Wedemeyer (г. Ганновер, Германия) представил результаты II фазы исследования по изучению повышения дозы комбинации лонафарниба с ритонавиром у больных хроническим гепатитом (ХГ) D. Лечение лонафарнибом приводит к снижению уровня рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита D у всех пациентов. Индивидуальный подбор дозы путем ее постепенного повышения позволяет существенно снизить риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов, которые часто возникают на фоне длительного перорального приема лонафарниба и ритонавира.
Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность CMX157 (сильнодействующее пролекарство тенофовира), назначаемого в высоких дозах здоровым добровольцам и больным вирусным гепатитом В, стали темой выступления J. Sullivan-Bolyai (г. Эдисон, США). CMX157 – безопасный и хорошо переносимый препарат. Его основной механизм действия осуществляется в печени. Системные эффекты CMX157 и его метаболитов оценивались исследователями как низкие, а концентрация действующего вещества в плазме была дозозависимой.
Результаты III фазы клинического исследования, в котором сравнивались эффективность и безопасность терапии тенофовиром алафенамидом (ТАФ) и тенофовира дизопроксила фумаратом (ТДФ) у больных HBeAg-негативным ХГВ на 96-й нед, были представлены в докладе M. Brunetto (г. Пиза, Италия).
ТАФ – современное пролекарство тенофовира, которое более стабильно в плазме и эффективнее осуществляет доставку тенофовира в гепатоциты по сравнению с ТДФ. На 96-й нед наблюдалась выраженная вирусологическая супрессия при использовании обоих веществ, что сопровождалось более существенным снижением уровня АЛТ при лечении ТАФ по сравнению с ТДФ. ТАФ также оказался более безопасным средством в отношении развития костных и ренальных симптомов по сравнению с ТДФ.
G. Papatheodoridis (г. Афины, Греция) познакомил присутствующих с результатами проспективного исследования DARING-B по приостановке эффективной терапии энтекавиром или тенофовиром у HBeAg-негативных больных ХГВ без развития ЦП.
Было продемонстрировано, что длительная (>4 лет) эффективная терапия энтекавиром и тенофовиром может быть приостановлена без риска для HBeAg-отрицательных больных без ЦП, которые остаются под длительным наблюдением. Несмотря на частые вирусологические рецидивы, большинство пациентов (в основном тех, у кого наблюдался фиброз легкой и средней тяжести до лечения) могут не получать терапию по крайней мере в течение первого года. Вероятность рецидива снижается с 6-го месяца после прекращения терапии.
А. Suslov (г. Базель, Швейцария) привел весьма любопытные данные, свидетельствующие о том, что вирус гепатита В не угнетает иммунный ответ печени. Интерфероны (ИФН) и ИФН-стимулированные гены не индуцируются в гепатоцитах при инфекции HBV. Однако они могут быть индуцированы посредством стимуляции поли(1:С) ex vivo, что демонстрирует неспособность HBV препятствовать работе сенсорных путей или сигнальной трансдукции. Эти результаты свидетельствуют о том, что HBV не оказывает влияния на иммунный ответ. Это согласуется с гипотезой, что HBV ведет себя как «хитрый» вирус, который не могут идентифицировать рецепторы опознавания паттерна.
L. Salimzadeh (США) представил доклад «Модификация вирусоспецифичных и общих популяций В-клеток при вирусном гепатите В». Был разработан протокол анализа HBsAg-специфичных и общих популяций В-клеток ex vivo. Продемонстрировано, что количество HBsAg / HBV ДНК влияет на фенотип общих и HBsAg-специфичных В-клеток, что может улучшить понимание механизмов развития ХГВ.
Анти-HBs были выявлены в супернатанте иммунных клеток субпопуляции CD19+, CD27+, HBsAg-DyLight 550+ и HBsAg-DyLight 650+. На общих и HBsAg-специфичных В-клетках у больных с высоким уровнем HBsAg /HBVДНК и нормальным уровнем АЛТ наблюдалась более высокая экспрессия маркера регуляции CD39 и более низкая экспрессия маркера активации CD38. Чаще встречались и атипичные В-клетки памяти CD21-CD27-.
A. Schuch (г. Фрайбург, Германия) акцентировал внимание на том, что реактивность HBV-специфических CD8+ T-клеток в блокаде ингибиторных рецепторов (PD1) связана с экспрессией TCF1. Хронические вирусные инфекции приводят к прогрессивному снижению эффекторных функций вирусоспецифических CD8+ T-клеток. Этот феномен получил название «истощение Т-клеток» и характеризуется дисрегуляцией функционирования ингибиторных рецепторов (например, PD1). Определено, что истощенные эпитопспецифические CD8+ Т-клетки при хронической HBV- и HCV-инфекции являются гетерогенными. У хронических носителей HBsAg наблюдается недостаточность терминальных истощенных субъединиц и высокая экспрессия TCF1. Это коррелирует с расширением блокады PD1 пути, делая TCF1 предикторным маркером ответа на блокаду пути PD1 во время иммунотерапии.
S. G. Lim, W. L. Yang, J. Ngu и соавт. (Сингапур) представили доклад «Терапия переключения (swich) и добавления (add-on) пегинтерферона у пациентов с ХГВ, получающих лечение нуклеозидными аналогами (исследование SWAP)». Ученые представили результаты мультицентрового рандомизированного контролируемого испытания SWAP, где сравнивалась эффективность длительного приема нуклеозидного аналога (НА) и пегинтерферонотерапии (в дополнение к или вместо НА) у пациентов с ХГВ. В группе переключения с НА на пегинтерферон наблюдалась клинически значимая повышенная частота реактивации вируса. Лучшей стратегией лечения указанной когорты пациентов является терапия НА с добавлением пегилированного ИФН.
Результаты проведенного J. Lim, I. Liou и соавт. (США) популяционного когортного исследования продемонстрировали, что распространенность остеопороза и переломов у больных ХГВ в 2 раза выше, чем у пациентов без ХГВ, и за период с 2006 по 2015 год обнаружило тенденцию к росту. Авторы подчеркивают, что ведение указанной когорты пациентов должно включать терапию и других, непеченочных, сопутствующих заболеваний.
Хронический вирусный гепатит С
S. O. Sekyere (г. Ганновер, Германия) были представлены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что безинтерфероновая терапия вирусного гепатита С оказывает влияние на растворимые воспалительные компоненты, которые, в свою очередь, могут влиять на иммунный надзор, осуществляемый клетками субпопуляции CD8+ при ГЦК у больных ЦП. Считается, что противовирусная безинтерфероновая терапия HCV улучшает результаты лечения, но не влияет или даже повышает риск развития ГЦК. Специфические для ГЦК Т-клетки определялись в плазме как у пациентов с ЦП, у которых развилась ГЦК, так и у тех, у кого она не возникла, что свидетельствует об активном иммунном противоопухолевом надзоре при ЦП. Клиренс HCV в результате лечения, вероятно, снизил силу ответа ГЦК-специфичных клеток CD8+, но не CD4+. Больным с HCV рекомендуется проведение скрининговых исследований на наличие ГЦК, несмотря на клиренс HCV.
Вопросам эффективности и безопасности лечения ХГС, вызванного HCV генотипов 1, 2, 4, 5 и 6, и компенсированного ЦП глекапревиром/пибрентасвиром у взрослых уделил внимание X. Forns (г. Барселона, Испания). Несмотря на эффективность первого поколения противовирусных препаратов в лечении инфекции HCV, не на все генотипы вируса они действуют одинаково успешно. Для повышения эффективности лечения или сокращения его длительности может потребоваться назначение рибавирина. Устойчивый вирусологический ответ к 12-й нед после комбинированной пероральной терапии ингибитором протеаз глекапревиром и ингибитором протеазы NS5A пибрентасвиром был достигнут у 99,3% больных гепатитом, вызванным HCV генотипов 1, 2, 4, 5 и 6, и компенсированным ЦП, что подтверждает генотипическую эффективность лечения. Терапия больными переносилась хорошо. Побочные эффекты в виде общей слабости и головной боли были слабо выраженными и развивались редко.
V. Barili (г. Парма, Италия) проинформировал о том, что метаболические признаки развития ХГС обнаружены с помощью транскриптомного профилирования вирусоспецифических CD8-клеток в разные стадии HCV. В острой стадии развивающейся хронической инфекции HCV-специфические клетки субпопуляции CD8+ не способны полноценно покрывать биоэнергетические запросы эффекторных Т-клеток и потенцировать митохондриальную активность для компенсации гликолитических нарушений. Для полностью истощенной субпопуляции CD8+ характерен широкий круг транскрипторных дисрегуляций, которые могут возникать вследствие эпигенетического покоя. Таким образом, метаболические и функциональные дефекты Т-клеток отражают истощение субпопуляции CD8+ вследствие хронической HCV-инфекции, а некоторые из них могут стать потенциальной целью коррекции терапевтической стратегии.
Результаты работы, проделанной S. Mauss, A. Pathil и соавт. (Германия), нашли отражение в докладе «Долгосрочное наблюдение после терапии HСV-ассоциированного ЦП, не содержащей интерфероны: продолжительное улучшение функции печени – выводы из немецкого регистра гепатита С». Авторы провели масштабный когортный анализ среди пациентов с HСV-ассоциированным ЦП, который показал, что используемая противовирусная терапия эффективна как на стадии компенсации, так и при декомпенсированном течении заболевания. Улучшение функциональных печеночных показателей и уменьшение портальной гипертензии оправдывает назначение противовирусной терапии даже на стадии развития ЦП.
Цирроз печени
M. C. Reichert (г. Хомбург, Германия) представил доклад «Повышенная распространенность вариантов гена NOD2, являющихся фактором риска бактериальных инфекций у больных с ЦП, в исследовании INCA».
У пациентов с ЦП распространенность вариантов гена NOD2, увеличивающих риск бактериальной инфекции, в два раза выше, чем у здоровых лиц, что указывает на то, что патологическая бактериальная транслокация может рассматриваться как пусковой фактор прогрессирования ЦП. Такие варианты гена NOD2 ассоциировались с пульмональными и другими бактериальными инфекциями. Наиболее частыми из них были p.R702W и p.G908R. Таким образом, варианты гена NOD2 могут предрасполагать к возрастанию вероятности широкого спектра бактериальных инфекций на фоне ЦП.
J. H. Sohn (г. Гури, Южная Корея) рассказал о проведенном промежуточном анализе результатов проспективного рандомизированного мультицентрового исследования IIIb фазы, в котором оценивалась эффективность лечения терлипрессином и альбумином у пациентов с ЦП, асцитом, острым повреждением почек и уровнем креатинина крови в пределах 1,5-2,5 мг/дл.
Комбинированное лечение – внутривенное введение терлипрессина в дозе 4 мг/сут (с повышением суточной дозы до 8 мг при уровне креатинина 1,5 мг/дл через 3 дня лечения) и альбумина в дозе 20 г/сут – более эффективно по сравнению с монотерапией альбумином у пациентов с ЦП, асцитом, острым повреждением почек и уровнем креатинина крови в пределах 1,5-2,5 мг/дл. Уровень сывороточного креатинина 1,5 мг/дл может рассматриваться в качестве достоверного маркера для начала комбинированной терапии вазоконстриктором и альбумином.
E. Sola (г. Барселона, Испания) сообщил о результатах рандомизированного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Оно показало, что у пациентов с ЦП, ожидающих проведения трансплантации, лечение мидодрином в дозе 15-30 мг/сут и альбумином в дозе 40 г/сут в течение 15 дней приводит к незначительному угнетению работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, однако не предупреждает развитие осложнений ЦП и не уменьшает смертность.
Острая печеночная недостаточность
M. Nishikawa (г. Канадзава, Япония) представил результаты наблюдения больных с острой печеночной недостаточностью (ОПН), рандомизированных на 2 группы. 56-дневная выживаемость у пациентов, которым проводился длительный плазмодиализ, была выше, чем у тех, кто находился на традиционном лечении. Однако 28-дневная выживаемость у пациентов обеих групп была сопоставимой.
Метод плазмодиафильтрации имеет преимущества за счет высокого уровня 56-дневной выживаемости больных, простой техники проведения, минимального количества свежезамороженной плазмы по сравнению с традиционной терапией. При этом преимуществ одного метода над другим по результатам улучшения функционального состояния печени отмечено не было.
F. S. Cardoso (г. Лиссабон, Португалия) доложил о результатах мультицентрового когортного исследования пациентов с ОПН, которое проводилось группой по изучению острой печеночной недостаточности США с 1998 по 2016 год. Гипераммониемия была ассоциирована с более высокой вероятностью развития выраженной печеночной энцефалопатии и наступления смерти вследствие неврологических причин. Длительный курс заместительной почечной терапии значительно снижал уровень аммиака в сыворотке крови по сравнению с таковым у больных ОПН, которым он не назначался. Длительная заместительная почечная терапия может быть эффективным дополнением к лечению пациентов с ОПН, гипераммониемией и высоким риском развития внутричерепной гипертензии.
H. Lu (г. Базилдон, Великобритания) подчеркнул, что дисфункция нейтрофилов является предиктором летальности и полиорганной недостаточности при острой декомпенсации ЦП и ОПН на фоне хронической печеночной недостаточности (Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF). Дисфункция нейтрофилов манифестирует в виде повышенной продукции активных форм кислорода, недостаточного фагоцитоза и повышения количества стареющих форм нейтрофилов. Такие показатели являются предикторами полиорганной недостаточности и снижения выживаемости. Нейтрофилы могут рассматриваться как биомаркер для определения риска ухудшения состояния пациента.
Хроническая печеночная недостаточность
Z. Cao (г. Шанхай, Китай) показал, что уровень биомаркеров, свидетельствующих о разрушении гепатоцитов, коррелирует с тяжестью поражения и является предиктором ранней смерти у больных с острой декомпенсацией при наличии/отсутствии ACLF. Наблюдалась достоверная корреляция между уровнями сывороточных маркеров М30 или М65, отражающих выраженность деструкции гепатоцитов, и следующими критериями: тяжестью заболевания печени, наличием выраженной печеночной дисфункции, печеночной или полиорганной недостаточностью, преждевременной смертью. Четкая связь между М30/М65 и преждевременной смертью показывает, что интенсивность лизиса гепатоцитов провоцирует инициацию и прогрессирование ACLF.
Гепатоцеллюлярная карцинома
Темой доклада R. Pinyol (г. Барселона, Испания) стали «Молекулярные предикторы рецидива при профилактике сорафенибом в качестве дополнительной терапии в лечении ГЦК: изучение биомаркеров в исследовании STORM, III фаза».
В испытании BIOSTORM более высокое количество гепатоцитов pERK+ и микрососудистая инвазия оказались независимыми прогностическими факторами развития рецидива. Не наблюдалось мутаций, амплификации генов или ранее установленных предикторов рецидивов, в т. ч. при профилактике сорафенибом. Требуется дальнейшее изучение взаимосвязи более высокой безрецидивной выживаемости на фоне применения сорафениба с новыми мультигенными факторами.
Концепция терапевтической последовательности у больных ГЦК по результатам мультицентрового когортного исследования была изложена в докладе А. Vitale (г. Падуя, Италия).
На основании анализа выживаемости в большом популяционном испытании, проведенном в 2002-2015 гг. среди населения Италии (n=4627) и Тайваня (n=2651), была разработана концепция терапевтической последовательности для каждой стадии ГЦК в рамках прогностической системы ITA.LI.CA.
У пациентов с низкой функциональной активностью по шкале ITA.LI.CA оценка склонности была отрицательной для применения таких методов, как резекция, абляция или трансплантация печени. Только пациенты с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью или PST>2, или показателем по шкале Чайлд-Пью 8-9 баллов и PST=1-2 подходили для проведения трансплантации печени или оптимальной поддерживающей терапии. На всех других стадиях развития опухоли по шкале ITA.LI.CA (0, A, B1, B2, B3) на фоне сохраненной функции печени (функциональный индекс ≤2) наблюдалось четкое распределение длительности средней выживаемости: трансплантация печени (≥120 мес) → резекция печени (24-102 мес) → абляция печени (40-77 мес) → внутриартериальная терапия (18-64 мес) → использование сорафениба (15-25 мес) → оптимальная поддерживающая терапия (5-7 мес).
О проблемах развития и валидизации определения выживаемости для больных ГЦК, которым проводится трансплантация печени (модель Metroticket 2.0), рассказал C. Sposito (г. Милан, Италия).
Для определения возможного исхода онкопатологии после проведения трансплантации печени на фоне ГЦК могут использоваться различные параметры. Критерий соотношения концентрации α-фетопротеина к размеру ГЦК является наилучшим для уточнения посттрансплантационных последствий у больных, проживающих в странах Западной Европы и Ближнего Востока. Калькулятор риска доступен на сайте:
http://www.hcc-olt-metroticket.org.
В докладе G. Han (Китай) шла речь об оптимальных критериях прогнозирования выживаемости пациентов со средней стадией ГЦК, которым проводилось лечение методом трансартериальной хемоэмболизации.
Как известно, риск наступления смерти у больных с ГЦК прямо коррелирует с размерами опухолей и их количеством, в то время как только количество графически приближается к плато. Ранее для оценки прогноза после проведения трансартериальной хемоэмболизации у пациентов с ГЦК использовались т. н. up-to-seven критерии. Затем были разработаны критерии «2 и 7» (Тwo-and-Seven), согласно которым больные с ГЦК средней стадии классифицируются на субгруппы (субстадии): B1 (количество опухолей (КО) ≤2, размер опухоли (РО) ≤7 см), B2 (КО ≤2, РО >7 см или КО >2, РО ≤7см, но выходящие за пределы Миланских критериев) и B3 (КО >2, РО >7 см) со статистически значимой разницей в периодах выживаемости между пациентами этих групп.
Иммунология печени
P. Hedge, E. Weiss, J. Wan и соавт. (Франция) показали, что функциональные нарушения инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистыми оболочками (MAIT-клеток), при хронических заболеваниях печени приводят к развитию фиброза. Персистирующее воспаление при хронических заболеваниях печени обусловливает возникновение фиброза вследствие профиброгенной активности MAIT-клеток путем их прямого взаимодействия с миофибробластами. Это было доказано авторами при анализе мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с алкогольным и НАСГ-ассоциированным ЦП, а также в эксперименте на мышах.
Выделение и изучение печеночных клеток-предшественников (HPCs) из печени пациентов с алкогольной болезнью печени позволило A. Ceulemans, S. Verhulst, M. Van Haele и соавт. (Бельгия) определить важную роль ИЛ-17A в патогенезе заболевания. Проведя исследование эксплантатов печени пациентов с алкогольным стеатогепатитом, авторы показали, что ИЛ-17A играет важную роль в активации HPCs, повышении интенсивности процессов фиброгенеза и воспаления.
Блокирование рецепторов компонента комплемента 5a (С5AR) у мышей линии C3H/HeJ с мутацией в гене TLR4 значительно замедляет процесс регенерации печени, утверждают R. Faiyaz, B. Mallard (г. Галвей, Ирландия). Известно, что после резекции в печени происходит активация сигнальных путей TLR4 и комплемента, что приводит к запуску процесса регенерации органа. Авторы провели экспериментальные исследования на мышах линии C3H/HeJ с мутацией в гене TLR4 для изучения механизмов, влияющих на процессы регенерации клеток печени, с помощью использования блокаторов С5AR. Результаты исследования показали, что одновременная недостаточность функции TLR4 и комплементарного сигнального пути значительно тормозит регенерацию печени. Таким образом, TLR4 и система комплемента в равной степени влияют на изучаемые процессы.
Результаты исследования D. Blaya, B. Aguilar-Bravo и соавт. (г. Барселона, Испания) позволили сделать вывод, что экспрессия микроРНК-155 в воспалительных клетках определяет степень поражения печени. Авторы изучили роль микроРНК-155 при остром и подостром поражении печени алкогольного, вирусного и аутоиммунного генеза, а также смоделировали медикаментозное поражение печени у мышей. Была обнаружена взаимосвязь между уровнем экспрессии миркоРНК-155 в гемопоэтических клетках и степенью поражения печени; она может стать потенциальной терапевтической мишенью для предупреждения острого повреждения гепатоцитов.
Трансплантация печени
А. Hofer, M. Verboom, M. Hallensleben и соавт. (г. Бирмингем, Великобритания) установили, что донорспецифические антитела связаны с повышенной воспалительной активностью, массивным фиброзом и повышенной экспрессией транскриптов отторжения при аллотрансплантациях печени с субклиническим отторжением. Во время проведения биопсии часто обнаруживают субклиническое отторжение трансплантата после аллогенной трансплантации печени, которая в большинстве случаев не требует медикаментозного вмешательства. Однако авторы показали, что наличие у таких реципиентов донорспецифических антител способствует развитию воспаления и фиброза в тканях печени. Использование этого маркера позволит выявлять пациентов, нуждающихся в коррекции иммуносупрессивной терапии.
А. Kwong (г. Стенфорд, США) проинформировал, что в США использование трансплантатов печени, полученных у доноров со стеатозом, ежегодно увеличивается, при этом частота развития реакций отторжения минимальна. Окончательное объяснение данной тенденции все еще не найдено, но текущая практика отбора доноров позволяет минимизировать возможные побочные реакции трансплантации пораженной стеатозом печени.
S. Gitto, F. D. Denedetto, N. D. Maria и соавт. (Италия) установили, что первичный НАСГ у реципиентов печени связан с повышением уровня отдаленной 5-летней смертности. Обследовав 194 пациента, авторы выявили, что посттрансплантационное увеличение массы тела и развитие метаболического синдрома ассоциированы с первичными НАСГ и НАЖБП. НАЖБП, в свою очередь, является фактором риска развития атеросклероза, а также внепеченочных злокачественных новообразований. Таким образом, пациентам, перенесшим трансплантацию печени, рекомендуется строгий контроль массы тела с целью профилактики развития НАСГ и НАЖБП.
Группа ученых L. Nevi, G. Carpino, V. Cardinale и соавт. (Италия – США) представила новую стратегию улучшения приживления стволовых клеток – предшественников эпителия желчных протоков путем покрытия клеток гиалуроновой кислотой. Эта простая и дешевая процедура повышает эффективность трансплантации стволовых клеток у пациентов с ЦП.
Фиброз и регенерация
R. Bansal, B. Nagorniewicz, G. Storm и соавт. (Нидерланды) разработали новый подход к диагностике и лечению фиброза печени с применением суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, покрытых релаксином. В указанном исследовании представлена новая методика доставки релаксина непосредственно к звездчатым клеткам печени, отвечающим за фиброгенез, с помощью суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, что может быть использовано как для диагностики, так и для лечения фиброза печени.
Вопросы визуализации кинетики гепатоцеллюлярных аминокислот с помощью масс-спектрометрии стабильных изотопов (Mass Spectrometry Imaging of Stable Isotopes) стали темой выступления M. Arts, Z. Soons, L. J. Dubois и соавт. (г. Маастрихт, Нидерланды). Авторы презентовали масс-спектрометрию стабильных изотопов как новый метод исследования распределения и метаболизма гепатоцеллюлярных аминокислот, в частности фенилаланина, в печени.
F. Van Dijk, N. Teekamp, L. Beljaars и соавт. (Нидерланды – Германия – США) представили доклад «Будущее клинического применения таргетной терапии при фиброзе печени: разработка препарата с замедленным высвобождением белковых компонентов». Авторы разработали новую систему доставки лекарственного вещества – полимерные микросферы, содержащие переносчик pPB-HAS и обеспечивающие постепенное высвобождение препарата в течение как минимум 7 дней. Данное испытание открывает реальные перспективы для продолжительного лечения хронических заболеваний печени, таких как фиброз.
Пуринергический рецептор Р2Х4 регулирует активность фиброгенеза в печени – к такому выводу пришли C. L. Guilcher, I. Garcin, A. Tebbi (г. Париж, Франция). Известно, что Р2Х4-рецепторы представлены как на гепатоцитах, так и на клетках Купфера и миофибробластах. Авторы изучили влияние Р2Х4-рецепторов на патофизиологию фиброгенеза. Выявлено, что их инактивация защищает печень при хроническом ее поражении, что может стать новой терапевтической целью при фибротических изменениях органа.
Портальная гипертензия и печеночная энцефалопатия
G.L.-H. Wong, R. Kwok, A. J. Hui и соавт. (г. Гонконг, Китай) ознакомили присутствующих с результатами рандомизированного контролируемого исследования по разработке новой стратегии скрининга варикозного расширения вен у пациентов с ЦП с помощью измерения жесткости тканей печени и селезенки. Неинвазивное исследование эластичности печени и селезенки (Liver and Spleen Stiffness Measurement, LSSM) с помощью транзиентной эластографии помогает определить наличие варикоза и не уступает по диагностической ценности инвазивным эндоскопическим методикам. Авторы рекомендуют использовать именно LSSM у пациентов с ЦП для выявления клинически значимого варикозного расширения вен.
На экспериментальной модели R. Maeso-Diaz, M. Ortega-Ribera, A. Fernandez-Iglesias и соавт. (Испания) доказали положительный эффект симвастатина при синусоидальных нарушениях микроциркуляции – он уменьшает фиброз и портальную гипертензию у престарелых мышей. Авторы предполагают, что данный препарат может иметь потенциальный терапевтический эффект у возрастных пациентов, страдающих ЦП.
Терапия, подавляющая активность плацентарного фактора роста (Placental growth factor, PIGF), позволяет уменьшить выраженность гепатопульмонального синдрома, индуцированного в эксперименте на животных, – к такому выводу пришли S. Raevens, A. Paridaens, S. Lefere и соавт. (Бельгия) в результате исследования, в котором изучалась эффективность применения анти-PIGF терапии в лечении индуцированного у мышей гепатопульмонального синдрома. Было доказано, что анти-PIGF терапия реализует противовоспалительный и антиангиогенный эффекты, а также демонстрирует благоприятный профиль безопасности и может стать эффективной стратегией в лечении гепатопульмонального синдрома у людей.
F.H. de La Tijera, A. I. Servin-Caamano, J. M. Abdo-Francis и соавт. (г. Мехико, Мексика) изучили результаты рандомизированного двойного слепого клинического исследования, в ходе которого оценивалась эффективность лактулозы, L-орнитина-L-аспартата и рифаксимина по сравнению с плацебо в качестве первичной профилактики печеночной энцефалопатии у пациентов с ЦП и кровотечением из варикозно расширенных вен. В ходе испытания были доказаны эффективность и безопасность приема L-орнитина-L-аспартата и рифаксимина с целью профилактики развития печеночной энцефалопатии у пациентов с ЦП, осложненным варикозным кровотечением.
Здоровье общества
Повышенный интерес вызвала у гостей и участников конгресса работа секции, представленной Европейским альянсом здоровья общества. Здесь обсуждались актуальные вопросы, касающиеся проблем формирования в обществе правильного представления о полезных и вредных привычках, в частности влияния факторов риска на здоровье популяции.
Трудно переоценить ту роль, которую в формировании здорового образа жизни нации играют СМИ. Основные вопросы, которые рассматривались на секции, касались ограничения употребления алкоголя и доступа к нему несовершеннолетних, уменьшения в рационе пищи с высоким содержанием жиров, сахара и соли. Были отмечены важность влияния рекламы на выбор качественных продуктов питания, ее роль в демонстрации здорового образа жизни как наиболее целесообразного и правильного для развития современного общества. Подчеркивалось, что необходимо серьезно ограничить не только телевизионную, но и городскую рекламу алкоголя, сладких газированных напитков, чипсов и фаст-фуда. В качестве доказательств положительного влияния ограничения употребления крепких спиртных напитков были приведены статистические данные о снижении числа случаев дорожно-транспортных происшествий.
Одним из способов формирования «общества здоровых привычек» является увеличение финансирования спортивных мероприятий, борьба с ожирением, убежден профессор D. O’Shea. В качестве основы рационального питания рекомендована т. н. средиземноморская диета. Был предложен алгоритм решения маркетинговых вопросов в отношении формирования здоровья общества при поддержке правительства, как это принято в странах с высоким уровнем дохода (модель линейной политики).
Также в рамках форума были представлены следующие интересные факты. L. Hubers (г. Амстердам, Нидерланды) показал, что IgG4 и IgG1 против аннексина А11 могут играть важную роль в инициации и/или поддержании иммунного ответа в IgG4-опосредованных заболеваний билиарного тракта и ПЖ.
O. Murillo-Sauca (г. Наварро, Испания) коснулся вопросов улучшения генной терапии болезни Вильсона. Использование в эксперименте на животных рекомбинантного вектора аденоассоциированного вируса (AAV), несущего на себе разные укороченные белки (варианты Т1 и Т2 с элиминацией разных фрагментов), под контролем специфического печеночного промоутера болезни Вильсона у мышей, продемонстрировало, что оба фактора уменьшали поражение печени, содержание меди в моче и печени, подтверждая рациональность их использования. Однако если вариант Т2 был так же эффективен, как полный белок АТР7В, то Т1 продемонстрировал лишь частичный результат. Таким образом, Т2 характеризовался более высоким терапевтическим эффектом в сравнении с «диким» типом белка АТР7В.
На конгрессе были представлены рекомендации EASL по лечению острой (фульминантной) печеночной недостаточности, вирусного гепатита В, а также по диагностике и лечению первичного билиарного холангита. EASL и Европейской ассоциацией по гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) подготовлены и представлены клинические рекомендации относительно роли эндоскопии при ПСХ.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (410-411), липень 2017 р.