24 червня, 2017
Персонализированная терапия метастатического колоректального рака: роль панитумумаба
Панитумумаб – таргетный противоопухолевый препарат, представляющий собой полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG2 против лигандсвязывающего домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В ведении метастатического колоректального рака (мКРР) таргетная терапия, включая панитумумаб, самостоятельно и в комбинации с традиционными химиопрепаратами применяется уже более 10 лет. Препараты, специфически воздействующие на EGFR и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), одобрены для ведения мКРР Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).
Колоректальный рак (КРР) остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, составляя около 10% всех новых случаев карцином. Значительная часть пациентов с КРР являются кандидатами для назначения таргетной терапии. Так, у 20-25% пациентов на момент установления диагноза уже присутствуют метастазы, у 20-35% больных происходит рецидив после потенциально излечивающей терапии КРР ранних стадий.
При применении 5-фторурацила в комбинации с лейковорином – первого режима химиотерапии, одобренного для лечения мКРР, – медиана общей выживаемости (ОВ) составляла 10-12 мес. В настоящее время этот показатель может достигать 30 мес и более. Улучшение выживаемости связано с несколькими факторами, прежде всего с более частым применением резекции метастатических очагов и других методов локальной терапии, а также с появлением новых препаратов для системной терапии, в том числе воздействующих на EGFR и VEGF. На сегодняшний день в США одобрены 11 антинеопластических препаратов для лечения мКРР: 5-фторурацил, иринотекан, капецитабин, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, зив-афлиберцепт, регорафениб, рамуцирумаб и трифлуридин/типирацил (рис. 1).
Цетуксимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело класса IgG1 анти-EGFR, был одобрен FDA для применения при мКРР в 2004 г. Панитумумаб по этому показанию в США применяется с 2006 г.; в последующие 2 года он получил одобрение Европейского агентства по лекарственным препаратам (ЕМА) и Министерства здравоохранения Канады. Оба препарата эффективны только в отношении опухолей, клетки которых имеют «дикий» (немутированный) тип онкогенов RAS.
Несмотря на значительное улучшение медианы ОВ, 5-летняя ОВ при мКРР составляет всего 13%, что требует разработки новых и оптимального использования существующих методов лечения. Онкологи должны правильно оценивать роль таргетной терапии в улучшении исходов мКРР с учетом потенциальных побочных реакций и экономической составляющей. В настоящей статье представлены рекомендации по надлежащему применению панитумумаба при мКРР.
Фармакокинетика и фармакодинамика
EGFR, также известный как HER1 и Erb-1, – трансмембранный рецептор тирозинкиназы, принадлежащий семейству рецепторов ErbB, – играет ключевую роль в пролиферации, выживании и дифференциации клеток при многих типах рака вследствие дисрегуляции EGFR. Помимо собственно эпидермального фактора роста (EGF), в активации EGFR принимают участие и другие лиганды, в том числе трансформирующий фактор роста альфа, амфирегулин, бетацеллюлин, эпиген, эпирегулин и гепарин-связывающий EGF. Эти лиганды могут связываться с внеклеточным доменом рецептора и запускать нисходящие механизмы, ответственные за развитие и пролиферацию опухоли. Активация EGFR ведет к нескольким сигнальным путям, включая RAS/RAF/MEK/ERK, PI3CK/AKT/mTOR, семейство киназ Src, STAT и PLCγ-PKC, что способствует выживанию опухолевых клеток во время роста, ангиогенеза, инвазии и миграции.
Избыточная экспрессия EGFR наблюдается у 60-80% пациентов с КРР, что делает ингибирование EGFR рациональным терапевтическим подходом. Цетуксимаб и панитумумаб конкурентно связываются с тем же доменом EGFR, что и вышеуказанные лиганды. В результате достигается ингибирование лиганд-индуцированной активации тирозинкиназы с последующими интернализацией и деградацией EGFR, прекращением роста и апоптозом опухолевых клеток.
EGFR имеет четыре внеклеточных связующих домена. С лигандами связываются домены I и III; оба анти-EGFR-препарата связываются с доменом III. Тем не менее механизмы действия цетуксимаба и панитумумаба несколько различаются. Панитумумаб обладает более высокой связующей аффинностью, чем цетуксимаб. В то же время цетуксимаб дополнительно вызывает иммуноопосредованный ответ с антителозависимой клеточной токсичностью, что обусловлено химерной структурой моноклональных антител IgG1 (содержат человеческий и мышиный компоненты). Несмотря на эти различия, клинически цетуксимаб и панитумумаб одинаково рекомендуются в лечении мКРР.
Панитумумаб вводится внутривенно в дозе 6 мг/кг в виде 60-90-минутной инфузии (длительность последней зависит от рассчитанной дозы) каждые 2 нед и демонстрирует нелинейную фармакокинетику с периодом полувыведения 7,5 дней. Как уже отмечалось, панитумумаб связывается с EGFR с последующей интернализацией последнего. Благодаря полностью человеческой структуре препарат можно назначать без премедикации. Аналогично другим моноклональным антителам и эндогенным иммуноглобулинам панитумумаб элиминируется ретикулоэндотелиальной системой, поэтому функция печени и почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата. Описаны случаи успешного лечения панитумумабом пациентов с печеночной дисфункцией и больных на гемодиализе. Данных по использованию препарата в период беременности нет, однако с учетом механизма действия оно не рекомендуется. Панитумумаб также применялся по альтернативной схеме дозирования – 9 мг/кг каждые 3 нед. Тем не менее при мКРР стандартной остается доза 6 мг/кг каждые 2 нед, поскольку панитумумаб часто назначается в комбинации с традиционной химиотерапией, которая применяется также с 2-недельными интервалами.
История применения и обновленные рекомендации при мКРР
Ранние исследования
На рисунке 2 проиллюстрирована хронология клинической разработки панитумумаба. В 2005 г. на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) Weiner и соавт. представили данные по применению четырех дозировок панитумумаба у 96 пациентов с солидными опухолями, из которых 40% составляли больные КРР. Препарат использовался в дозах от 0,01 мг/кг 1 р/нед до 9 мг/кг каждые 3 нед. Частичный ответ наблюдался у 12,8% пациентов с КРР, у 23% больных была достигнута стабилизация процесса. Исследование II фазы по оценке безопасности и эффективности (Malik et al., 2005) также дало многообещающие результаты. У пациентов с рефрактерным мКРР (n=148), разделенных на 4 подгруппы в зависимости от экспрессии EGFR, панитумумаб в монотерапии в дозе 2,5 мг/кг 1 р/нед обеспечил контроль заболевания в 46,5% случаев (10% – частичный ответ и 36,5% – стабилизация заболевания) при медиане ОВ 9,4 мес и времени до прогрессирования 2,5 мес.
Монотерапия при рефрактерном мКРР и одобрение FDA
Первичное одобрение панитумумаба FDA основывалось на результатах открытого рандомизированного многоцентрового исследования III фазы, в котором панитумумаб 6 мг/кг каждые 2 нед в сочетании с лучшим поддерживающим лечением (ЛПЛ) сравнивался с только ЛПЛ у пациентов c EGFR-положительным мКРР (Van Cutsem et al., 2007). Ранее у пациентов наблюдалось прогрессирование на фоне всех стандартных химиопрепаратов, включая фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин. Всего за период 2004-2005 гг. было включено 463 пациента (231 – в группу панитумумаб + ЛПЛ и 232 – в группу ЛПЛ) с оценкой по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) ≤2. Через 8 нед выживаемость без прогрессирования (ВБП; первичная конечная точка) была значительно лучше в группе панитумумаба + ЛПЛ по сравнению с группой ЛПЛ (49 vs 30% соответственно; относительный риск – ОР – 0,54; р=0,0001). Частичный ответ и стабилизация заболевания наблюдались, соответственно, у 10 и 27% пациентов группы панитумумаба + ЛПЛ по сравнению с 0 и 10% больных в группе ЛПЛ (р<0,0001). По ОВ группы не различались (ОР 1,0; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,82-1,22; р=0,81), однако это объясняется тем, что большое количество пациентов группы ЛПЛ (176 из 232) были переведены на лечение панитумумабом. На основании результатов этого исследования FDA одобрило применение панитумумаба в монотерапии у пациентов с EGFR-положительным мКРР, рефрактерным к фторпиримидинам, оксалиплатину и иринотекану.
Экспрессия EGFR на мембранах опухолевых клеток: влияет ли она на исходы?
Berlin и соавт. (2006) провели многоцентровое исследование II фазы, в котором панитумумаб в монотерапии назначался пациентам с оценкой ECOG ≤2 и рефрактерным мКРР (прогрессирование на фоне терапии фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом) с высокой мембранной экспрессией EGFR (≥10% по данным иммуногистохимии – ИГХ). Панитумумаб вводили в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед. В исследование включили 91 пациента. Частичный ответ наблюдался у 8%, стабилизация заболевания – у 21%.
В 2007 г. на конгрессе ASCO Mitchell и соавт. (2007) представили результаты исследования, подтверждающие, что панитумумаб проявляет противоопухолевую активность независимо от мембранной экспрессии EGFR. У пациентов с низкой экспрессией EGFR (1-9% ИГХ) и отрицательным EGFR-статусом (<1% ИГХ) частичный ответ наблюдался в 7-9% случаев и стабилизация заболевания – в 30-33% случаев. Таким образом, экспрессия EGFR на мембранах опухолевых клеток не является предиктором ответа на панитумумаб при мКРР.
Монотерапия рефрактерного мКРР: роль мутаций экзона 2 KRAS
Amado и соавт. (2008) повторно проанализировали данные, полученные ранее Van Cutsem и соавт. (2007) при изучении эффективности панитумумаба в монотерапии. В анализ, который проводился с целью оценки роли мутаций экзона 2 KRAS, включили 207 пациентов группы панитумумаба + ЛПЛ и 219 больных группы ЛПЛ (всего 92% от общей выборки). Мутации экзона 2 KRAS были идентифицированы в целом у 43% пациентов, которые примерно поровну распределились по группам терапии. У пациентов с «диким» типом KRAS панитумумаб значительно повышал медиану ВБП (12,3 нед vs 7,3 нед в группе ЛПЛ; ОР 0,45; 95% ДИ 0,34-0,59) в отличие от больных с мутациями экзона 2 KRAS (7,4 vs 7,3 нед; ОР 0,99; 95% ДИ 0,73-1,36). Ответ опухоли был получен у 17% пациентов с «диким» типом KRAS и у 0% больных с мутантным типом. После перевода пациентов группы ЛПЛ на терапию панитумумабом наблюдалась аналогичная зависимость от статуса KRAS: медиана ВБП составила 16,4 нед при «диком» и 7,9 нед – при мутантном типе KRAS; ОР 0,32; 95% ДИ 0,22-0,45). Таким образом, исследование Amado и соавт. позволило уточнить роль мутаций KRAS в анти-EGFR-терапии. В июле 2009 г. FDA одобрило внесение изменений в инструкцию по применению панитумумаба, отражающих роль мутаций экзона 2 KRAS как потенциальных биомаркеров эффективности препарата.
Панитумумаб vs цетуксимаб: монотерапия при рефрактерном мКРР
Впервые прямое сравнение двух моноклональных анти-EGFR-антител было проведено в исследовании ASPECT (A Study of Panitumumab Efficacy and Safety Compared to Cetuximab). В это открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы включали пациентов с оценкой ECOG <2 и мКРР, у которых заболевание прогрессировало на фоне схем на основе иринотекана, оксилиплатина и ингибитора тимидилатсинтетазы. Все больные имели опухоли без мутаций экзона 2 KRAS. Панитумумаб назначался по 6 мг/кг каждые 2 нед; цетуксимаб – по 250 мг/м2 еженедельно после нагрузочной дозы 400 мг/м2. Всего за период 2010-2012 гг. было включено 999 пациентов: 499 в группу панитумумаба и 500 – в группу цетуксимаба. Медиана ОВ (первичная конечная точка) составила 10,4 мес (95% ДИ 9,4-11,6) для панитумумаба и 10 мес (95% ДИ 9,3-11,0) для цетуксимаба (ОР 0,97; 95% ДИ 0,84-1,10), объективный ответ наблюдался у 22% (95% ДИ 18,4-26,0) и 19,8% (95% ДИ 16,3-23,6) пациентов соответственно (ОР 1,15; 95% ДИ 0,83-1,58). Эти результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности двух анти-EGFR-препаратов при рефрактерном мКРР.
Вторая линия лечения в комбинации с химиотерапией
В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы Peers и соавт. (2010) сравнивали комбинацию панитумумаб + FOLFIRI (5-фторурацил, лейковорин, иринотекан) и применением только FOLFIRI у пациентов с мКРР (ECOG <2), у которых заболевание прогрессировало после 1-й линии терапии. Панитумумаб назначался по 6 мг/кг каждые 2 нед. За период 2006-2008 гг. было включено 1186 пациентов, в том числе 551 в группу комбинированной терапии с панитумумабом и 595 – в группу FOLFIRI. Мутационный статус KRAS был подтвержден у 91% пациентов, при этом в 55% случаев он был мутантным. В группе с «диким» типом KRAS добавление панитумумаба к FOLFIRI значительно увеличивало ВБП (медиана ВБП 5,9 vs 3,9 мес в группе только FOLFIRI; ОР 0,73; 95% ДИ 0,59-0,90; р=0,004), а также ассоциировалось с тенденцией к улучшению ОВ (медиана ОВ 14,5 vs 12,5 мес; ОР 0,85; 95% ДИ 0,70-1,04; р=0,12) и более высокой частотой ответа (35 vs 10%). У пациентов с мутантным KRAS добавление панитумумаба к FOLFIRI не увеличивало ВБП (5,0 vs 4,9 мес; р=0,14), ОВ (11,8 vs 11,1 мес) и частоту ответа (13 vs 14%). Таким образом, это исследование подтвердило значимость статуса KRAS и показало, что панитумумаб в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFIRI может применяться во второй линии лечения у пациентов без мутаций в экзоне 2 KRAS.
Первая линия терапии в комбинации с химиотерапией
Hecht и соавт. (2009) в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы изучали роль двойной биологической терапии в комбинации с химиотерапией при мКРР. Пациенты получали бевацизумаб + FOLFOX (5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин) ± панитумумаб или бевацизумаб + FOLFIRI ± панитумумаб в качестве первой линии терапии. После промежуточного анализа исследование было остановлено вследствие значительно худшей ВБП в группе двойной биологической терапии в комбинации со схемой FOLFOX. Неблагоприятный эффект сочетания бевацизумаба с анти-EGFR-терапией также наблюдался в исследовании CAIRO2 с цетуксимабом.
В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы PRIME Douillard и соавт. (2010) изучали целесообразность добавления панитумумаба 6 мг/кг каждые 2 нед к схеме FOLFOX4. На момент включения пациенты имели оценку ECOG ≤2, определение экспрессии EGFR или статуса KRAS для участия не требовалось. Всего за период 2006-2008 гг. было включено 593 пациента в группу панитумумаба и 590 больных в контрольную группу. У 60% пациентов опухоли не имели мутации экзона 2 KRAS; у этих больных добавление панитумумаба к FOLFOX4 улучшало ВБП (9,6 мес; 95% ДИ 9,2-11,1) по сравнению с только FOLFOX4 (8 мес; 95% ДИ 7,5-11,1). У пациентов с «диким» типом KRAS, получавших панитумумаб, также наблюдалось увеличение ОВ на 4,2 мес, однако разница между группами не достигла статистической значимости (23,9 vs 19,7 меc; р=0,072). У больных с мутациями экзона 2 KRAS добавление панитумумаба к FOLFOX4, напротив, приводило к снижению ВБП до 7,3 мес (95% 6,3-8,0) по сравнению с назначением только FOLFOX4 (8,8 мес; 95% ДИ 7,7-9,4 мес), при этом отмечалась тенденция к худшей ОВ (15,5 vs 19,3 мес; р=0,068).
Обновленные данные исследования PRIME
Помимо KRAS, при КРР предиктивную ценность имеют мутации еще одного представителя семейства RAS – NRAS. Мутации экзона 2 KRAS являются негативным предиктивным маркером в отношении анти-EGFR-терапии и могут приводить к ухудшению исходов при назначении этих препаратов. Мутации экзона 2 присутствуют у 40% пациентов с КРР, при этом еще у 10-20% больных с «диким» типом экзона 2 KRAS (кодоны 12 и 13) обнаруживаются мутации экзона 3 KRAS (кодон 61), экзона 4 KRAS (кодоны 117 и 146), экзона 2 NRAS (кодоны 12 и 13), экзона 3 NRAS (кодон 61) или экзона 4 NRAS (кодоны 117 и 146).
Чтобы оценить значимость этих мутаций, Douillard и соавт. (2013) провели проспективно-ретроспективный анализ исследования PRIME. У 17% пациентов были обнаружены мутации RAS, не затрагивающие экзон 2 KRAS. Расширенное тестирование выявило более низкие показатели выживаемости в когорте больных с мутациями RAS при назначении панитумумаба (медиана ВБП 7,3 vs 8,7 мес, р=0,008; медиана ОВ 15,5 vs 18,7 мес, р=0,04). В то же время обновленный анализ когорты с «диким» типом RAS показал еще более выраженное увеличение выживаемости при добавлении панитумумаба к FOLFOX4 (ВБП 10,1 vs 7,9 мес, р=0,004; ОВ 26,0 vs 20,2 мес, р=0,04). Впоследствии аналогичные результаты расширенного тестирования RAS были получены при обновленном анализе данных исследования FIRE-3 с трастузумабом. В 2015 г. FDA одобрило соответствующие изменения в инструкции по применению панитумумаба и трастузумаба.
Экономический эффект расширенного тестирования RAS
На сегодняшний день онкология является одной из наиболее затратоемких отраслей медицины. По прогнозам, в ближайшие десятилетия затраты на лечение рака вырастут еще больше вследствие увеличения продолжительности жизни и внедрения в клиническую практику инновационных препаратов с высокой стоимостью. Ожидается, что в США к 2020 г. затраты на лечение КРР удвоятся и будут составлять 5,19 млрд долларов в первой фазе лечения (в первые 12 мес после установления диагноза), 3,57 млрд долларов в поддерживающей фазе и 5,27 млрд долларов в последней фазе (последние 12 мес жизни). В значительной степени такие огромные расходы обусловлены высокой стоимостью 11 противоопухолевых препаратов, использующихся в лечении КРР. Высокая стоимость, возможное ухудшение исходов и потенциальная токсичность таргетной терапии требуют четкого определения ее роли и целевой группы пациентов. Убедительно продемонстрировано, что расширенное тестирование RAS позволяет более точно выбрать стратегию лечения мКРР. Недавно проведенный фармакоэкономический анализ показал, что расширенное тестирование RAS в США позволит ежегодно экономить 184 млн долларов. В пользу такого тестирования также свидетельствует то, что стоимость определения статуса RAS в лаборатории (например, KRAS – около 200 долларов) значительно ниже стоимости анти-EGFR-терапии с учетом ее потенциально большой продолжительности.
Локализация первичной опухоли и таргетная терапия
Метастатический КРР является в высокой степени гетерогенным заболеванием, на что указывает множество факторов, включая эпидемиологию, клиническую картину, очень агрессивное течение в ряде случаев, возраст и мутационные характеристики, коррелирующие с прогнозом и ответом на лечение. В двух недавно проведенных ретроспективных исследованиях было установлено, что одним из таких факторов является локализация первичной опухоли. Tejpar и соавт. проанализировали данные пациентов с «диким» типом RAS – участников исследований CRYSTAL и FIRE-3, в которых использовался цетуксимаб в комбинации с FOLFIRI в первой линии терапии мКРР. Левосторонняя локализация первичной опухоли (селезеночный изгиб, нисходящий отдел ободочной кишки или прямая кишка) ассоциировалась с лучшими показателями ВБП и ОВ по сравнению с правосторонней локализацией (аппендикс, слепая кишка, восходящий и поперечный отделы ободочной кишки, печеночный изгиб).
В 2016 г. на ежегодном конгрессе ASCO Venook и соавт. представили ретроспективный анализ данных, полученных в исследовании CALGB/SWOG 80405. В этом клиническом испытании у пациентов с мКРР изучали эффективность добавления цетуксимаба к схемам FOLFOX или FOLFIRI в первой линии терапии. Локализацию опухоли в слепой кишке или в печеночном изгибе классифицировали как правостороннюю, от селезеночного изгиба до прямой кишки – как левостороннюю. У пациентов с левосторонней локализацией первичной опухоли ОВ была значительно выше по сравнению с больными, у которых первичная опухоль располагалась в правой части толстой кишки (34,2 vs 19,4; ОР 1,56; 95% ДИ 1,32-1,84). В группе цетуксимаба при левосторонней локализации ОВ составила 37,5 мес по сравнению с 16,4 мес при правосторонней локализации (ОР 1,97; 95% ДИ 1,56-2,48). В группе бевацизумаба (препарат сравнения, назначавшийся в комбинации с FOLFIRI в исследовании FIRE-3) ОВ при лево- и правосторонней локализации первичной опухоли составила 32,1 vs 24,5 мес соответственно (ОР 1,26; 95% ДИ 1,0-1,58). Учитывая такую значительную зависимость между локализацией первичной опухоли и результатами анти-EGFR-терапии, в национальных руководствах появилась рекомендация назначать такое лечение в первой линии только при левосторонней локализации и «диком» типе RAS.
Роль панитумумаба в лечении мКРР
В руководствах Национальной онкологической сети США (NCCN), ASCO и Европейского общества медицинских онкологов (ESMO)* расширенное тестирование мутационного статуса RAS является рекомендованным или обязательным для всех пациентов с мКРР с учетом того, что наличие мутаций RAS представляет собой негативный предиктивный маркер для анти-EGFR-терапии. В случаях, когда такая терапия показана, цетуксимаб и панитумумаб одинаково рекомендуются, т.е. не отдается предпочтение тому или иному препарату. В первой линии терапии панитумумаб и цетуксимаб могут назначаться в комбинации со схемами FOLFOX или FOLFIRI пациентам с «диким» типом RAS с учетом локализации первичной опухоли. Если в первой линии терапии анти-EGFR-препарат не назначался, во второй линии терапии цетуксимаб или панитумумаб могут использоваться в комбинации с FOLFIRI или иринотеканом. Если же анти-EGFR-препараты не применялись ни в первой, ни во второй линии терапии, они могут назначаться в третьей линии лечения в монотерапии или в комбинации с иринотеканом. Следует напомнить, что независимо от линии терапии цетуксимаб и панитумумаб показаны только пациентам с «диким» типом RAS.
Побочные эффекты
Побочные эффекты таргетных препаратов отличаются от таковых традиционных химиотерапевтических средств, что требует специфических подходов к профилактике и ведению проявлений токсичности. EGFR присутствуют в здоровых тканях гастроинтестинального тракта, кожного эпителия, волосяных фолликулах, что определяет профиль побочных эффектов анти-EGFR-препаратов. Методы профилактики и ведения токсичности ингибиторов EGFR представлены в таблице.
Токсичность со стороны кожи
Кожные проявления токсичности, включая сыпь, ксероз, фоточувствительность, паронихии и трещины, являются наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов EGFR. Папулопустулезная сыпь, наблюдающаяся на фоне терапии у 50-95% пациентов, является самым ранним проявлением токсичности; обычно она появляется через 2 дня от начала лечения и достигает максимальной выраженности на второй неделе лечения. В отличие от акне при акнеформной сыпи, вызванной ингибиторами EGFR, комедоны часто отсутствуют. Первыми симптомами являются отек и покраснение, которые прогрессируют в папулы, узелки и пустулы на лице, шее, груди, спине, скальпе и проксимальных участках верхних конечностей. Эволюция кожных элементов обычно завершается формированием корочек через 4 нед. Сыпь часто сопровождается зудом, отеком и болью.
EGFR присутствуют в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса, внешних слоях волосяного фолликула и сальных железах. При ингибировании EGFR в эпителии и волосяных фолликулах нарушается дифференциация кератиноцитов, что приводит к обструкции, воспалению и бактериальной суперинфекции. Кожные проявления токсичности на фоне терапии цетуксимабом или панитумумабом являются довольно обременительными для пациентов вследствие стойкого и зачастую волнообразного характера симптомов, что требует проактивного подхода к их профилактике и ведению. Проходит сыпь примерно через 8 нед после завершения анти-EGFR-терапии.
Исследование II фазы STEPP (Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab) послужило основой для разработки превентивного подхода к контролю акнеформной сыпи. Задачей этого исследования с участием 95 пациентов было установить, можно ли уменьшить кожную токсичность ≥2 степени, если использовать превентивную стратегию вместо реактивной. Превентивный режим начинался за 1 нед до введения первой дозы панитумумаба и продолжался 6 нед. Он включал нанесение увлажняющего средства на кожу лица, кистей, стоп, шеи, спины и груди 1 раз в день утром, солнцезащитного средства на открытые участки тела, топических стероидов (1% крем гидрокортизона) и доксициклина перорально 100 мг 2 раза в день. В результате было показано убедительное преимущество превентивной стратегии: частота кожной токсичности ≥2 степени в этой группе составила 29% по сравнению с 62% в группе реактивной стратегии. После публикации исследования STEPP был предложен ряд других стратегий профилактики кожной токсичности (табл.).
Как уже отмечалось, мутации RAS являются предиктивным биомаркером неэффективности ингибиторов EGFR. Некоторые исследования с панитумумабом и цетуксимабом, указывают на то, что клиническим маркером ответа на эти препараты может быть тяжесть сыпи. В частности, в исследовании EVEREST оценивали эффективность повышения дозы у пациентов с легкой кожной реакцией или ее отсутствием после 3 нед терапии стандартной дозой. Несмотря на перспективность кожной токсичности как клинического маркера ответа на лечение, онкологам при обсуждении данного вопроса с пациентами следует проявлять осторожность, чтобы не вызвать излишнего пессимизма или оптимизма. Кроме того, в современных руководствах ответ на терапию ингибиторами EGFR рекомендуется оценивать по результатам визуализирующих исследований, не полагаясь не выраженность сыпи.
Влияние кожной токсичности на качество жизни
В недавнем обзоре R. Koukakis и соавт. (2016) проанализировали влияние кожной токсичности панитумумаба на качество жизни пациентов при использовании препарата в монотерапии при рефрактерном мКРР, в комбинации с FOLFIRI во второй линии и в комбинации с FOLFIRI в первой линии терапии. Качество жизни оценивали с помощью опросника EuroQoL-5 и шкалы OHR. EuroQoL-5 включает 5 доменов: подвижность, уход за собой, повседневную активность, боль/дискомфорт и тревогу/депрессию; итоговый балл может составлять от –0,594 до 1, при этом более высокая оценка означает лучшее качество жизни, связанное со здоровьем. OHR представляет собой визуальную аналоговую шкалу от 0 до 100 (0 = наихудшее, 100 = наилучшее состояние здоровья, которое можно представить). В результате было продемонстрировано, что от момента начала лечения до его завершения статистически значимые различия между группами панитумумаба и контроля отсутствовали. Кожная токсичность независимо от степени тяжести одинаково влияла на качество жизни.
Thaler и соавт. (2012) оценивали связь между качеством жизни и кожной токсичностью в исследовании II фазы, в котором панитумумаб назначался в первой линии терапии в комбинации с FOLFIRI. Для оценки качества жизни использовали опросники EuroQoL-5 и QLQ-30, охватывающие множество факторов (соматические, психические, эмоциональные и социальные; усталость, боль, тошнота/рвота, общее состояние здоровья, финансовая составляющая и др.). После 8 нед терапии качество жизни не отличалось от такового до лечения.
В исследовании STEPP качество жизни оценивали с помощью индекса DLQI через 2-7 и 13-14 нед от начала лечения. Этот индекс состоит из 10 вопросов со шкалой от 0 до 30, при этом более высокая оценка означает более выраженное ухудшение качества жизни. Вопросы касаются симптомов, эмоций, продуктивности на работе, социальной жизни и др. Результаты показали менее выраженное нарушение качества жизни при использовании превентивной стратегии по сравнению с реактивной (+1,3 vs +4,2 балла). Таким образом, панитумумаб оказывает минимальное влияние на качество жизни, и его можно уменьшить еще с помощью превентивной стратегии контроля кожной токсичности.
Паронихия
Воспаление околоногтевого валика (паронихия) пальцев рук и ног, чаще больших пальцев, обычно развивается через 2-6 мес после начала анти-EGFR-терапии. Ингибирование EGFR непосредственно подавляет кератиноциты в ногтевой матрице, что и приводит к этой побочной реакции. По сравнению с кожной токсичностью паронихия при лечении цетуксимабом или панитумумабом встречается значительно реже (примерно у 20% больных). Изменения ногтей поначалу могут быть легкими и бессимптомными, однако паронихия может вызывать симптомные, болезненные и тяжелые осложнения, включая бактериальную и грибковую суперинфекцию, пиогенную гранулему и вросший ноготь.
Ограниченная доказательная база не позволяет сформировать четких рекомендаций по профилактике и лечению паронихии. Превентивные стратегии основываются на мнении экспертов и включают консультирование пациентов относительно значимости ношения комфортной обуви, гигиенических мероприятий, ношения перчаток для защиты рук и т.д. (табл.). Для снижения риска развития суперинфекции можно ежедневно использовать антисептические ванночки (например, 1 часть уксуса на 10 частей воды); при воспалении без инфекции рекомендуются топические кортикостероиды (слабые или средней силы). Инфекция Staphylococcus aureus, как правило, развивается остро, тогда как хронические суперинфекции чаще ассоциируются с Candida albicans. Также могут выявляться Pseudomonas и Enterococcus. В случае явной суперинфекции, например при выделении гноя, показано культуральное исследование с последующим назначением соответствующего антимикробного препарата. Из антибиотиков часто применяются топический мупироцин, антистафилококковый пенициллин, цефалоспорин первого поколения или доксициклин перорально. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, может потребоваться назначение клиндамицина и амоксициллина/клавуланата; при выявлении метицилинрезистентного S. aureus может использоваться триметоприм/сульфаметоксазол.
Гипомагниемия
Еще одним частым побочным эффектом при лечении ингибиторами EGFR является гипомагниемия, что объясняется участием EGFR в регуляции функции дистальных канальцев нефрона. В частности, EGFR влияют на работу TRPM6 – ионного канала подсемейства меластина, который обеспечивает активную реабсорбцию магния в дистальных канальцах. Ингибирование EGFR снижает функцию TRPM6, что приводит к повышенным потерям магния с мочой. В отличие от кожной токсичности, ассоциированной с анти-EGFR-терапией, гипомагниемия не имеет четкой хронологии и может развиваться в первые дни или спустя несколько месяцев после начала лечения. Снижение уровней магния в крови имеет прогрессирующий характер, усугубляясь по мере продолжения терапии.
Гипомагниемия обычно никак не проявляется, однако для профилактики тяжелых осложнений, таких как сердечные аритмии и нейрокогнитивные нарушения, рекомендуется мониторировать уровень магния во время анти-EGFR-терапии и по крайней мере на протяжении 8 нед после ее окончания. Особое внимание следует уделять пациентам с мышечной слабостью или спазмами, диареей, при большой продолжительности лечения (>6 мес), пожилым больным и пациентам с сопутствующей кардиальной патологией.
По сравнению с другими побочными эффектами рекомендации по ведению гипомагниемии разработаны в меньшей степени, основным подходом является терапия препаратами магния. К недостаткам пероральных препаратов магния относятся низкая абсорбция и высокая частота диареи. В свою очередь, внутривенная магнийзаместительная терапия ассоциируется с неудобством для пациентов и дополнительными затратами.
Побочные реакции, связанные с инфузией
Инфузионные реакции при лечении панитумумабом наблюдаются значительно реже (3%), чем при назначении цетуксимаба (15-21%), что обусловлено различиями их структурной основы (человеческая vs химерная). Панитумумаб вводится с одинаковой скоростью инфузии и без премедикации; при введении цетуксимаба за 30 мин необходима премедикация Н1-антагонистом (дифенгидрамином), и в первом цикле инфузия должна быть пролонгированной. Гиперчувствительность к цетуксимабу может быть обусловлена наличием у некоторых пациентов антител класса IgE к галактозо-α-I-3-галактозе – компоненту, который вводится в структуру препарата во время химеризации.
В целом побочные эффекты моноклональных антител против EGFR схожи с таковыми ингибиторов тирозинкиназ. До начала терапии с каждым пациентом следует обсудить стратегии профилактики и ведения акнеформной сыпи. В динамике лечения необходимы регулярные контрольные визиты, во время которых проводится определение уровня магния и физикальный осмотр, в том числе обследование ногтевого ложа на наличие паронихий.
Заключение
Включение биологических препаратов, в частности панитумумаба, в схемы лечения мКРР позволило кардинально улучшить ОВ, которая уже превысила 30 мес. Тем не менее 5-летняя выживаемость пациентов все еще остается на низком уровне, что создает потенциал для усовершенствования ведения этого заболевания. Перспективными направлениями являются дальнейшее изучение гетерогенности опухоли и механизмов ее резистентности к имеющимся препаратам. В настоящее время анализируется роль других, более редких мутаций RAS, а также мутаций BRAF, PIK3CA, утраты PTEN и амплификации HER2. При изучении паттернов резистентности часто используются комбинации таргетных препаратов, воздействующих на PI3K-mTOR, BRAF, MEK и EGFR. Кроме того, заслуживает уточнения предиктивная локализации первичной опухоли. Продолжаются исследования поддерживающей монотерапии ингибиторами EGFR, которая позволяет избежать побочных эффектов хронической традиционной химиотерапии – усталости, миелосупрессии и нейропатии. Эффективным подходом для улучшения переносимости анти-EGFR-терапии является проактивная стратегия профилактики и ведения кожных реакций, электролитных нарушений, острых и хронических паронихиальных инфекций.
Список литературы находится в редакции.
Rogers J.E. Patient considerations
in metastatic colorectal cancer – role of panitumumab.
Onco Targets Ther. 2017 Apr 7; 10: 2033-2044.
Перевел с англ. Алексей Терещенко