24 червня, 2017
Неалкогольная жировая болезнь печени: что нового?
Э.Г. Манжалий
18-19 марта 2017 года в г. Вашингтоне состоялась научная конференция «Новые тенденции в изучении неалкогольной жировой болезни печени» (Emerging Trends in Non-alcoholic Fatty Liver Disease), организованная Американской ассоциацией по изучению печени (AASLD). В работе этого профессионального форума принимали участие преимущественно ученые-гепатологи и практикующие врачи из Соединенных Штатов Америки, а также Европы. В числе ключевых тем, активно обсуждавшихся на конференции, были клинико-эпидемиологические характеристики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на современном этапе, роль в развитии этого заболевания дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и кишечного дисбиоза, риск появления сердечно-сосудистых осложнений и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с НАЖБП, а также различные аспекты неинвазивной диагностики и современного комплексного лечения данного заболевания.
Украину на конференции представляла постоянный член AASLD, президент Украинской печеночной фундации (ULF), заведующая гастроэнтерологическим отделением медицинской компании Ilaya, кандидат медицинских наук (Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца) Элина Георгиевна Манжалий, которая любезно поделилась с нашими читателями эксклюзивной научной информацией и последними данными исследований, озвученных ведущими зарубежными экспертами в рамках этого интересного мероприятия.
Работу конференции торжественно открыли президент AASLD, доктор медицины Кит Линдор (Keith D. Lindor) и вице-президент по исследованиям Inova Health System Center for Integrated Research, магистр общественного здравоохранения, член AASLD, доктор медицины Зобаир Юносси (Zobair M. Younossi).
Затем Зобаир Юносси выступил с первым программным докладом, в котором были рассмотрены клинические, эпидемиологические, социальные и экономические аспекты НАЖБП у отдельных пациентов и в обществе в целом. Он подчеркнул, что в настоящее время НАЖБП признана одной из наиболее частых причин развития хронической патологии печени во всем мире. При этом у большинства пациентов НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и диагностируется случайно при обследовании по другому поводу. Эпидемиологические исследования, проводившиеся на протяжении последних 20 лет, предоставили значимые доказательства роста распространенности НАЖБП во всем мире, а также подчеркнули более весомую, чем считалось ранее, роль этого заболевания в развитии цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Так, в недавно выполненном под руководством докладчика метаанализе (Z.M. Younossi et al., 2016) было выявлено, что глобальная распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% доверительный интервал – ДИ – 22,10-28,65); при этом наиболее высокая распространенность заболевания отмечается в странах Ближнего Востока (32%) и Южной Америки (31%), а самая низкая – в Африке (14%). Кроме того, с НАЖБП стабильно ассоциирован ряд метаболических сопутствующих нарушений: в частности, данные этого метаанализа продемонстрировали высокую распространенность среди пациентов с НАЖБП ожирения (51,34%, 95% ДИ 41,38-61,20), сахарного диабета 2 типа (22,51%, 95% ДИ 17,92-27,89), гиперлипидемии (69,16%, 95% ДИ 49,91-83,46), гипертензии (39,34%, 95% ДИ 33,15-45,88) и метаболического синдрома (42,54%, 95% ДИ 30,06-56,05).
Особый интерес представляет наблюдение, что распространенность НАЖБП может варьировать в зависимости от этнической принадлежности, а также страны происхождения пациента. Так, выявлено, что в США НАЖБП более распространена у американцев мексиканского происхождения по сравнению с лицами европеоидной и негроидной расы (M. Lazo et al., 2013). Важно отметить, что внутри данной этнической группы также существуют различия в зависимости от страны происхождения (S. Saab et al., 2016; M.W. Fleischman et al., 2014): у латиноамериканцев мексиканского происхождения распространенность НАЖБП достоверно превышает таковую у латиноамериканцев из Доминиканской Республики и Пуэрто-Рико. Также большинство полученных к настоящему времени данных свидетельствуют о том, что наибольший риск прогрессирования НАЖБП имеют пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Тем не менее недавние данные указывают на то, что у некоторых пациентов с изначально имевшимся НАСГ и фиброзом заболевание может регрессировать, а у незначительной части пациентов c НАЖБП без НАСГ таковой может развиваться впоследствии (S. McPherson et al., 2015).
Недавний метаанализ показал, что общая скорость прогрессирования фиброза и средняя ежегодная скорость прогрессирования фиброза при НАСГ составляли 40,76% (95% ДИ 34,69-47,13) и 0,09 (95% ДИ 0,06-0,12) соответственно (Z.M. Younossi et al., 2016). Было также четко продемонстрировано, что у пациентов с ЦП, связанным с НАСГ, повышен риск развития ГЦК (Z.M. Younossi et al., 2015). Тот же метаанализ показал, что частота развития ГЦК среди пациентов с НАЖБП составила 0,44 на 1000 человеко-лет (диапазон 0,29-0,66). Интересно, что ряд последних данных свидетельствуют о том, что ГЦК может развиваться у пациентов с НАЖБП без цирроза (R.B. Perumpeil et al., 2015).
НАЖБП и ее осложнения могут также приводить к увеличению смертности, связанной с заболеваниями печени, а также общей смертности. Показатели смертности, связанной с заболеваниями печени, и общей смертности среди больных с НАЖБП составляли 0,77 на 1000 (диапазон 0,33-1,77) и 11,77 на 1000 человеко-лет (диапазон 7,10-19,53), среди пациентов с НАСГ – 15,44 на 1000 (диапазон 11,72-20,34) и 25,56 на 1000 человеко-лет (диапазон 6,29-103,80) соответственно.
Более того, ряд клинических и патологических характеристик, выявляемых при биопсии печени, позволяют прогнозировать долгосрочные исходы у пациентов с НАЖБП. Так, с клинической точки зрения, сахарный диабет 2 типа независимо ассоциируется со смертностью среди пациентов с НАЖБП (Z.M. Younossi et al., 2013; M. Stepanova et al., 2013; N. Hossain et al., 2009). Гистологически наличие значимого фиброза также независимо ассоциируется со смертностью у пациентов с НАЖБП (P.C. Dulai et al., 2017; M. Ekstedt et al., 2013; P. Angulo et al., 2013; Z.M. Younossi et al., 2011).
Наконец, важно помнить о том, что у пациентов с НАЖБП отмечается высокая распространенность метаболического синдрома, и развитие НАЖБП часто рассматривается как его клиническая манифестация со стороны печени. Фактически наличие метаболического синдрома у пациентов с НАЖБП является независимым предиктором смертности от всех причин, смертности, связанной с заболеваниями печени, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Что же касается исходов, о которых сообщают непосредственно пациенты, то было продемонстрировано, что НАЖБП приводит к значимому ухудшению качества жизни (в том числе связанного со здоровьем) по сравнению с другими хроническими заболеваниями печени (A. Afendy et al., 2009; K.S. Chawla et al., 2016; P. Golabi et al., 2016). Недавно созданная экономическая модель поэтапного развития НАЖБП показала, что это заболевание может иметь место более чем у 64 млн жителей США, а ежегодные прямые медицинские затраты на его лечение составляют примерно 103 млрд долларов США (1613 долларов на 1 пациента в год). В четырех странах Европы (Германия, Франция, Италия и Великобритания), согласно расчетам в рамках данной модели, проживает около 52 млн человек с НАЖБП, а ежегодные затраты на их лечение составляют около 35 млрд евро (от 354 до 1163 евро на 1 пациента). При этом наиболее высокие затраты на лечение характерны для пациентов с НАЖБП в возрасте 45-65 лет (Z.M. Younossi et al., 2016).
Член AASLD, руководитель Отдела гастроэнтерологии и гепатологии школы медицины Файнберга Северо-Западного университета (Чикаго), доктор медицины Мэри Ринелла (Mary E. Rinella) продолжила в своем докладе тему причин смертности пациентов с НАЖБП. Она подчеркнула, что для пациентов с НАЖБП характерны повышенные показатели общей смертности, при этом наиболее часто причинами смерти данной категории больных выступают сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные новообразования (M. Ekstedt et al., 2006; M. Stepanova et al., 2013). Наличие фиброза печени, подтвержденного данными биопсии, ассоциируется с наиболее высокими показателями смертности от заболеваний печени, и этот риск повышается по мере увеличения степени фиброза (P. Angulo et al., 2015; M. Ekstedt et al., 2015). Наличие метаболического синдрома также позволяет идентифицировать пациентов с более высоким риском общей и сердечно-сосудистой смертности (Z.M. Younossi et al., 2013; A.J. Karajamaki et al., 2017). НАСГ независимо ассоциирован с повышенной частотой развития атеросклероза, а также патологических структурно-функциональных изменений со стороны сердца, которые обусловлены атерогенной дислипидемией и провоспалительными процессами. Все больше доказательств свидетельствуют о том, что пациенты, которым была выполнена трансплантация печени по поводу НАСГ-ассоциированного ЦП, имеют повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний после операции независимо от традиционных факторов кардиального риска.
Злокачественные новообразования также являются важной причиной смертности пациентов с НАЖБП. Ежегодная частота развития ГЦК у пациентов с НАЖБП ниже, чем, например, у пациентов с вирусным гепатитом С, однако ввиду высокой распространенности НАЖБП в популяции сегодня это заболевание занимает 3-е место в этиологической структуре ГЦК в США. В большинстве случаев ГЦК развивается у пациентов с НАЖБП пожилого возраста и ассоциируется с низкой выживаемостью. Практикующим врачам важно понимать, что связанная с НАЖБП ГЦК может развиваться и при отсутствии ЦП (B. Mohamad et al., 2016). В настоящее время основные усилия направлены на разработку и тестирование эффективных фармакологических вмешательств, способных устранять НАЖБП или останавливать дальнейшее прогрессирование заболевания.
Доктор медицины из Университета Турина (Италия) Элизабетта Бугианези (Elisabetta Bugianesi) подробно раскрыла в своем докладе современные представления о развитии ГЦК у пациентов с НАЖБП. Она отметила, что в настоящее время ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени, и показатели заболеваемости этой онкологической патологией далеки от снижения, несмотря на достижения в терапии пациентов с вирусными гепатитами и алкогольной болезнью печени. Сегодня эти известные факторы риска замещаются другими факторами – в первую очередь такими, как ожирение, сахарный диабет 2 типа и НАЖБП. Все эти заболевания ассоциированы с повышенным риском развития первичного рака печени, в частности ГЦК. Ожирение вносит весомый вклад в общее бремя ГЦК как само по себе, так и в качестве кофактора, что убедительно подтверждается несколькими масштабными эпидемиологическими исследованиями (E.E. Calle et al., 2003; S.C. Larsson, A. Wolk, 2007). Помимо самого индекса массы тела (ИМТ) как такового, увеличение массы тела во взрослом возрасте способствует повышению риска развития ГЦК в 2,5 раза: он повышается на 17% для лиц с избыточной массой тела и на 89% для лиц с ожирением, при этом среднее повышение риска составляет 24% на каждые 5 кг/м2 увеличения ИМТ (S.C. Larsson, A. Wolk, 2007). Тот вклад, который вносит в повышение риска развития ГЦК сахарный диабет 2 типа, по-видимому, не зависит от наличия или отсутствия ожирения. У пациентов с сахарным диабетом риск развития ГЦК повышен в среднем в 2-3 раза. Поэтому большинство современных руководств поддерживают практику осуществления индивидуального онкологического наблюдения за пациентами с НАЖБП, в особенности за пациентами с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
Хотя снижение массы тела в целом может уменьшить риск развития осложнений, связанных с ожирением, неизвестно, способна ли эта мера предотвратить развитие ГЦК или остановить ее прогрессирование. Лучшее понимание молекулярных механизмов, приводящих к развитию НАСГ и ГЦК у пациентов с НАЖБП, очевидно, позволит обнаружить новые мишени для терапевтических и профилактических вмешательств. Между тем в настоящее время лучшим и, вероятно, единственным эффективным вмешательством, позволяющим решить эту растущую проблему, является первичная профилактика ожирения и НАЖБП посредством повышения общественной осведомленности о ней и реализации соответствующих просветительских программ.
Значительный интерес участников конференции вызвал доклад доктора медицины из Университета Болоньи (Италия) Джулио Марчесини (Giulio Marchesini), посвященный взаимосвязи НАЖБП и метаболического синдрома (МС). Он напомнил о том, что НАЖБП активно связывают с МС с момента первого описания данной патологии печени, и это подкрепляется эпидемиологическими данными и наличием общих патогенетических механизмов, в частности инсулинорезистентности. Для пациентов со стеатозом печени независимо от степени тяжести заболевания характерна высокая распространенность висцерального ожирения, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и гипертензии (G. Marchesini et al., 2003). Инсулинорезистентность при НАЖБП преимущественно носит периферический характер. Наличие инсулинорезистентности и нескольких характерных критериев МС повышает риск развития НАСГ и прогрессирования заболевания.
В ходе экспериментальных и клинических исследований последних лет была всесторонне изучена роль стеатоза печени в развитии метаболических заболеваний, и сейчас накопление жира в печени рассматривается как фактор, способствующий возникновению других нарушений метаболизма. Накопление жира в печени тесно связано с неполноценным угнетением продукции глюкозы в печени (печеночная инсулинорезистентность), что приводит к гипергликемии, стимулирует гиперинсулинемию и по сути является первым шагом к дальнейшему развитию сахарного диабета 2 типа. В недавно опубликованном обзоре литературы, оценивавшем ассоциацию между НАЖБП и характеристиками МС, было выявлено 28 лонгитудинальных исследований, результаты которых предоставили доказательства того, что НАЖБП является фактором риска развития сахарного диабета. Также было проанализировано 19 дополнительных долгосрочных исследований, которые свидетельствовали о том, что НАЖБП представляет собой фактор риска развития МС (A. Lonardo et al., 2015).
Таким образом, НАЖБП выступает специфическим предиктором метаболических нарушений и независимым предиктором инсулинорезистентности, т.е. является общей «почвой», ассоциированной с характерными признаками МС. При НАЖБП важным механизмом, способствующим развитию сахарного диабета, служит также накопление жира в поджелудочной железе, часто наблюдающееся у пациентов с МС и тесно связанное с инсулинорезистентностью (N.S. Patel, 2013). Отложение жира в нежировых тканях вызывает липотоксичность, также возникающую в островковых клетках (R.H. Unger, 2002); накопление жира в поджелудочной железе приводит к ухудшению функции бета-клеток, что является обязательным этапом при прогрессировании преддиабета в сахарный диабет. Независимо от первоначальной причины, запустившей развитие НАЖБП и/или МС, любая попытка предотвратить или излечить НАЖБП должна начинаться с модификации образа жизни, включая здоровые привычки питания и умеренную физическую активность, способствующие уменьшению инсулинорезистентности и/или ожирения.
Тему инсулинорезистентности при НАЖБП продолжил рассматривать член AASLD, доктор медицины из Университета Сент-Луиса (США) Брент Нойшвандер-Тетри (Brent A. Neuschwander-Tetri). Он отметил, что инсулинорезистентность не только часто ассоциируется с НАЖБП (а также с ожирением, сидячим образом жизни, нарушениями кишечной микробиоты и хроническим воспалением), но и является потенциальной терапевтической мишенью при лечении НАСГ. Инсулинорезистентность определяется как нарушение инсулин-опосредованной передачи сигналов на клеточном уровне, и последствия этого варьируют в зависимости от конкретной ткани и ее физиологического ответа на инсулин (S. Schenk et al., 2008). В исследованиях на животных и у людей было продемонстрировано, что инсулинорезистентность в жировой ткани, вероятно, является основным фактором, стимулирующим развитие НАСГ (R. Lomonaco et al., 2012). Здоровая жировая ткань отвечает на воздействие инсулина посредством ингибирования липолиза накопленных триглицеридов, и тем самым предотвращается высвобождение жирных кислот в кровоток в постпрандиальном периоде. При нарушении инсулин-опосредованной передачи сигналов в клетках жировой ткани липолиз не угнетается в полной мере, жирные кислоты высвобождаются в кровь и захватываются клетками печени, где они могут в дальнейшем способствовать формированию системной инсулинорезистентности и липотоксическому повреждению гепатоцитов.
Что же касается коррекции инсулинорезистентности, то в настоящее время четко установлено, что физические упражнения улучшают ответ на инсулин во всех тканях человеческого организма, и поэтому их регулярное выполнение остается основной рекомендацией по модификации образа жизни у пациентов с НАСГ и другими компонентами МС.
Активируемый пролифератором пероксисом рецептор-γ (PPARγ) был идентифицирован как мишень для лечения сахарного диабета. Лиганды PPARγ были оценены в нескольких клинических исследованиях при НАСГ. Они доказанно улучшают дифференцировку адипоцитов и повышают чувствительность к инсулину (R. Muniyappa et al., 2008). В этих исследованиях у пациентов с НАСГ отмечался гистологический эффект, однако при этом в качестве частого побочного явления наблюдалась прибавка массы тела, что, скорее всего, связано с усилением дифференциации адипоцитов. Печеночную резистентность к инсулину можно улучшить путем назначения метформина. Хотя этот подход имеет явные преимущества в контроле уровня глюкозы в крови, в контролируемых исследованиях не было показано, что препарат благоприятно влияет на течение НАСГ. Это свидетельствует о том, что резистентность к инсулину в печени, по-видимому, не является непосредственной причиной развития НАСГ.
Доктор медицины из Госпиталя Сент-Антуана (Франция) Лоуренс Серфати (Lawrence Serfaty) в своем выступлении акцентировал внимание на том, что наряду с другими компонентами МС у пациентов с НАЖБП часто имеют место нарушения липидного обмена. Дислипидемия у пациентов с НАЖБП является атерогенной и характеризуется увеличением уровней сывороточных триглицеридов, аполипопротеина B и липопротеинов низкой плотности, тогда как уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке снижается (E.K. Speliotes et al., 2010; A.P. Defilippis et al., 2013). Патогенез дислипидемии при НАЖБП связан с гиперпродукцией в печени липопротеинов очень низкой плотности и дисрегулированным клиренсом липопротеинов из кровотока (M.R. Taskinen et al., 2011). Связанный с инсулинорезистентностью чрезмерный печеночный липогенез способствует развитию гипертриглицеридемии и снижению уровня липопротеинов высокой плотности, которые ассоциированы с высоким содержанием жира в печени (R.M. Krauss et al., 2004; M. Adiels et al., 2006). В случае с НАЖБП существует дисбаланс в сторону повышения уровня свободных жирных кислот, обусловленный избыточным потреблением жиров, усилением липогенеза de novo и липолиза с последующим высвобождением свободных жирных кислот. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенной причиной смерти пациентов с НАЖБП, лечение дислипидемии играет ключевую роль в ведении данной категории больных. Помимо изменений образа жизни, пациентам с дислипидемией, ассоциированной с НАЖБП, рекомендуется назначение гиполипидемических препаратов. При этом препаратами первой линии являются статины; они не характеризуются повышенным риском серьезной гепатотоксичности у пациентов с НАЖБП в сравнении с пациентами без данной патологии. На сегодняшний день единственным статином, который продемонстрировал способность снижать сердечно-сосудистую смертность у пациентов с НАЖБП, является аторвастатин (V.G. Athyros et al., 2010). Для лечения гипертриглицеридемии целесообразно назначать фибраты и омега-3 жирные кислоты, при этом последние характеризуются хорошей переносимостью и потенциальной способностью улучшать течение заболевания печени.
Доктор медицины из Университетского госпиталя Женевы (Швейцария) Франческо Негро (Francesco Negro) рассмотрел в своем докладе аспекты тесной взаимосвязи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и НАЖБП. Он напомнил, что для пациентов с НАЖБП характерен высокий риск наличия одного или более критериев МС – т.е. сахарного диабета 2 типа (22%), артериальной гипертензии (39%), ожирения (51%) и гиперлипидемии (69%) (Z.M. Younossi et al., 2016). Метаанализ, в ходе которого было оценено 27 перекрестных исследований, продемонстрировал, что НАЖБП ассоциируется с несколькими сердечно-сосудистыми патологическими изменениями, включающими увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, повышенную артериальную жесткость и повышенную кальцификацию коронарных артерий (E.T. Oni et al., 2013). Эти результаты согласуются с данными хорошо известного Фремингемского исследования: НАЖБП ассоциирована с субликлиническими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, независимо от других метаболических изменений. Что же касается долгосрочных исходов, то анализ естественного течения НАЖБП показывает, что пациенты умирают преимущественно от сердечно-сосудистых осложнений, нескольких форм рака, и лишь за ними в структуре причин смертности следуют непосредственно заболевания печени, такие как ГЦК и декомпенсированный ЦП (A. Lonardo et al., 2016). При этом основным предиктором повышенной смертности является фиброз печени (P. Angulo et al., 2015; D. Kim et al., 2013), а не сам по себе факт обнаружения НАЖБП при УЗИ. У таких пациентов весьма полезным для прогнозирования риска смерти (преимущественно от сердечно-сосудистых событий) оказывается определение неинвазивных маркеров фиброза.
Некоторые недавно выявленные генетические факторы, по-видимому, также влияют на риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП. Однако, несмотря на огромное количество исследований по этой теме, отсутствует четкое понимание патогенетической связи между НАЖБП и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Было высказано предположение, что тяжесть НАЖБП, специфические сывороточные липидные профили, повышенное производство активных форм кислорода, резистентность к инсулину и хронический, провоспалительный, фиброгенный и тромбофильный статус играют роль в патогенезе сосудистых изменений, происходящих у пациентов с НАЖБП. С целью снижения кардиоваскулярного риска у пациентов с НАЖБП международные руководства рекомендуют им в первую очередь кардинально изменить образ жизни, т.е. снизить массу тела, изменить макронутриентный состав рациона и повысить физическую активность. Поскольку фиброз печени выступает предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НАЖБП, у определенных популяций пациентов могут иметь место благоприятные эффекты от принятых мер, способствующих уменьшению фиброза, в частности бариатрических операций и интенсивных физических нагрузок. Вместе с тем клиническое ведение пациентов с НАЖБП и высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы должно учитывать все сопутствующие классические факторы риска и осуществляться в рамках интегральной мультидисциплинарной программы.
О роли жировой ткани в развитии НАЖБП рассказал в своем выступлении доктор медицины из Института кардиометаболизма и питания (ICAN, Париж) Влад Ратциу (Vlad Ratziu). Ожирение является установленным фактором риска развития многочисленных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, НАЖБП и рак. При этом важной детерминантой риска является анатомическое распределение жировых отложений. Французский физиолог Жан Вагю (Jean Vague) впервые ввел различие между андроидным ожирением, при котором жировая ткань накапливается преимущественно в области туловища и верхней части тела, и гиноидным ожирением, при котором жировые отложения локализованы в основном в нижней части туловища и на бедрах. Андроидное ожирение ассоциировано с высоким кардиометаболическим риском, а гиноидное, напротив, характеризуется гораздо меньшим риском осложнений. У пациентов с андроидным ожирением отмечается избыточное накопление висцеральной жировой ткани и подкожного жира в области туловища. Одним из объяснений связи между висцеральным ожирением и кардиометаболическими осложнениями (в частности, инсулинорезистентностью) является так называемая портальная гипотеза, которая базируется на демонстрации повышенной липолитической активности адипоцитов висцеральной жировой ткани с прямой доставкой свободных жирных кислот в печень через портальную вену. Другая, не взаимоисключающая гипотеза отводит основную роль воспалительному состоянию, ассоциированному с накоплением висцерального жира и преимущественно обусловленному воспалительной клеточной инфильтрацией и секрецией адипоцитокинов (S.P. Weisberg et al., 2003). Многие исследования пришли к заключению о том, что воспаление жировой ткани в основном обусловлено активацией макрофагов, являющейся условием развития НАСГ (C. Duval et al., 2010). Роль жировой ткани в патогенезе НАЖБП была документально зафиксирована у пациентов с ожирением, а также у лиц с НАЖБП, но без ожирения и сахарного диабета. Резистентность к инсулину в жировой ткани стойко ассоциирована с увеличением содержания жира в печени, дислипидемией и повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а также с усилением фиброза печени. Динамические исследования показали, что в ответ на употребление пищи с высоким содержанием жиров у пациентов с НАСГ отмечается формирование более проатерогенного липопротеинового профиля, более выраженная провоспалительная адипоцитокиновая реакция и более значительное повышение уровня суррогатных маркеров апоптоза гепатоцитов, чем у пациентов с простым стеатозом печени. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция жировой ткани характеризуется неадекватной реакцией адипоцитокина на потребление жира, которая может играть ключевую роль в повреждении печени и развитии кардиометаболических осложнений. Современная парадигма заключается в том, что при НАЖБП метаболический эффект ожирения в большей мере связан с тяжестью дисфункции жировой ткани, чем с выраженностью самого ожирения. Это подтверждается данными о том, что ослабление резистентности к инсулину в жировой ткани с помощью пиоглитазона тесно связано с гистологическим улучшением при НАСГ.
Доктор медицины Кэтлин Кори (Kathleen E. Corey) из Массачусетского госпиталя (Бостон, США) осветила в своем докладе вопрос о взаимосвязи между изменениями микробиома кишечника и НАЖБП. Она сообщила, что в настоящее время в желудочно-кишечном тракте человека обнаружено свыше 100 трлн микробов более чем 28 таксономических типов и 1000 видов. Кишечная микробиота выполняет множество важнейших функций, в том числе отвечает за синтез витаминов, ферментацию пищи, поддержание функционирования иммунной системы и защиту от патогенов, а также метаболизм лекарственных средств.
В микробиоте кишечника человека доминируют четыре таксономических типа (Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes) и три подтипа – так называемые энтеротипы, включающие Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus. Энтеротипы не зависят от многих демографических факторов (в том числе от пола и ИМТ) и определяются в основном составом рациона, включая содержание белка или животного жира. Дисбиоз определяется как дисбаланс микробиоты кишечника, который может способствовать развитию ряда патологических состояний, включая воспалительные заболевания кишечника, а также кардиометаболические патологические состояния, такие как ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и НАЖБП.
Дисбиоз может способствовать развитию НАЖБП посредством нескольких механизмов.
- Дисбиоз может приводить к более высокой степени абсорбции моносахаридов, способствуя синтезу de novo свободных жирных кислот и продукции триглицеридов в печени.
- Микробная ферментация может привести к эндогенной выработке алкоголя.
- Микробные эндотоксины могут вызывать хроническое воспаление (посредством передачи сигналов CD14-TLR4) и приводить к активации клеток Купфера.
- Модуляция метаболизма желчных кислот микроорганизмами кишечника также может способствовать развитию НАЖБП.
Исследования по изучению НАЖБП у людей предоставили значительный объем новых данных о роли микробиома в развитии НАЖБП. Так, несколько исследований продемонстрировали, что синдром избыточного бактериального роста более распространен у пациентов с НАСГ, что, возможно, обусловлено повышенными уровнями фактора некроза опухоли, эндотоксемией, повышенной продукцией эндогенного алкоголя и повышенной кишечной проницаемостью с разрывом плотных межклеточных контактов. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания механизмов развития НАЖБП и потенциальной роли пре- и пробиотиков в ее лечении.
О новых данных в отношении фиброгенеза при НАЖБП доложил член AASLD, доктор медицины из Нью-Йорка Скотт Фридман (Scott L. Friedman). Он отметил, что фиброз печени представляет собой динамический процесс, характеризующийся накоплением экстрацеллюлярного матрикса в результате хронического повреждения печени любой этиологии, включая вирусную инфекцию, алкогольную болезнь печени, а также НАСГ. В настоящее время основным фактором развития фиброза, роль которого была установлена в экспериментальных моделях и у пациентов с поражением печени (включая НАСГ), является активация звездчатых клеток печени – трансдифференциация неактивных, накапливающих витамин А клеток в пролиферативные, фиброгенные миофибробласты (A. Lade et al., 2014). Тем не менее продолжающееся открытие новых путей и медиаторов выявляет возрастающую сложность механизмов активации печеночных звездчатых клеток, включая аутофагию, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс, ретиноловый и холестериновый обмен, эпигенетику и рецептор-опосредованные сигналы. В целом большинство путей активации печеночных звездчатых клеток и фиброгенеза, вероятно, будут иметь место при различных этиологических типах хронического поражения печени. Вместе с тем при НАСГ более важную роль могут играть некоторые специфические нарушения, такие как:
- влияние свободного холестерина;
- нарушение передачи сигналов от NK-клеток;
- повышенная активность остеопонтина;
- адипокиновая дисрегуляция (например, ожирение ассоциируется с повышенными уровнями лептина, обладающего фиброгенным потенциалом, и снижением уровня адипонектина, характеризующегося антифибротической активностью);
- нарушения со стороны каннабиоидной сигнальной системы;
- особенности врожденного иммунного ответа и провоспалительная активация, в частности связанная с повышенной кишечной проницаемостью и измененным, фиброгенным микробиомом;
- изменения микроРНК, эпигенетические изменения и др.
В совокупности эти данные подчеркивают сложность и пластичность процессов активации звездчатых клеток печени, а также значимость четкого понимания особенностей их регуляции с целью последующей разработки инновационных подходов к антифибротической терапии при НАСГ.
Член AASLD, доктор медицины из Университета Дьюка (США) Анна Мэй Дайл (Anna Mae Diehl) рассказала о значении для клинической медицины экспериментальных моделей НАСГ, подчеркнув сложность и неоднородность этой патологии. Экспериментальные исследования на животных являются важнейшими инструментами для разработки новых подходов к диагностике и лечению НАСГ у людей, поскольку они дают возможность быстро и доступно с точки зрения затрат оценить глубинные патогенетические механизмы развития данного заболевания. Это позволяет сузить спектр потенциальных терапевтических мишеней, воздействие на которые затем должно будет изучаться в исследованиях у людей. Идеальная модель НАСГ у животных должна максимально точно имитировать данную патологию у человека, воспроизводиться в пределах различных лабораторий, а также быть эффективной и доступной. Животные, на которых проводят данные экспериментальные исследования, могут иметь генетические дефекты, предрасполагающие к развитию метаболического синдрома и/или стеатогепатита, либо данные патологические состояния могут быть индуцированы у грызунов при помощи специальных диет. Полученная в ходе экспериментальных исследований информация может использоваться для создания усовершенствованных моделей на животных, которые позволят определить пути, приводящие к НАЖБП и/или фиброзу печени. Эти знания в свою очередь станут основой для разработки инновационных диагностических и терапевтических вмешательств для пациентов с НАЖБП.
Член AASLD, доктор медицины из Университета Вирджинии Арун Саньял (Arun J. Sanyal) уделил особое внимание рассмотрению региональных и этнических различий при НАЖБП. Клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что распространенность этого заболевания и степень его тяжести значительно варьируют у представителей различных рас и этнических групп. НАЖБП реже встречается у афроамериканцев, в то время как у лиц латиноамериканского происхождения отмечается более высокая распространенность и более тяжелое течение этого заболевания. Генетический вариант PNPLA3 I148M ассоциирован с большей степенью тяжести НАЖБП, а также с развитием ГЦК. Именно эта мутация очень часто встречается у латиноамериканцев. В ходе международного перекрестного клинического исследования с участием пациентов из разных стран с гистологически подтвержденной НАЖБП было показано, что фенотип НАЖБП у лиц с нормальным ИМТ варьирует в зависимости от региона, а некоторые пациенты с НАЖБП и ожирением чувствительны к инсулину. Авторы исследования выдвинули гипотезу о том, что эти различия могут объясняться генетическими факторами, особенностями кишечного микробиома, рационом питания, образом жизни и влиянием окружающей среды.
Член AASLD, доктор медицины из Колледжа врачей и хирургов г. Колумбия (Нью-Йорк, США) Джоэл Лавин (Joel E. Lavine) представил очень интересный доклад о НАЖБП у детей. Он напомнил, что именно НАЖБП является наиболее распространенной формой заболевания печени у детей из развитых стран мира. Однако эпидемиологические исследования по оценке распространенности НАЖБП в педиатрических популяциях в основном базируются на данных УЗИ печени и повышении уровней аланинаминотрансферазы. Эти методы имеют ограниченную чувствительность, однако золотой стандарт верификации диагноза НАЖБП – биопсия печени – является инвазивным и не может быть использован в качестве популяционного скринингового инструмента. В связи с этим значительный интерес представляют данные аутопсий, выполненных у внезапно умерших детей. Согласно данным таких исследований, проведенных в Сан-Диего (США) и процитированных докладчиком, распространенность НАЖБП у детей в возрасте 2-19 лет составляла 13%, при этом более высокая частота обнаружения заболевания отмечалась у детей с избыточной массой тела и ожирением, у подростков, мальчиков и детей латиноамериканского происхождения. Аналогичные исследования, проведенные в Польше и Турции, предоставили данные о том, что распространенность НАЖБП у детей составляет 5,3 и 6% соответственно. Клинические исследования при НАЖБП у детей в целом ориентированы на изучение возможностей воздействия на такие патогенетические механизмы, как инсулинорезистентность и оксидативный стресс. В частности, показана эффективность длительного применения витамина Е у детей с НАЖБП и НАСГ.
Доктор медицины из г. Лилль (Франция) Филипп Матурин (Philippe Mathurin) акцентировал внимание на тех возможностях, которые открывает сегодня бариатрическая хирургия в плане уменьшения фиброза печени и снижения активности некровоспалительных процессов, что в итоге может замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить развитие ЦП и его осложнений. Согласно современным рекомендациям, проведение бариатрических операций рекомендовано пациентам с ИМТ >40 кг/м2 и стойкой мотивацией к снижению массы тела, а также может быть рассмотрено у пациентов с ИМТ 35-40 кг/м2 с сопутствующими заболеваниями высокого риска. Доказано, что бариатрическая хирургия обеспечивает долгосрочное снижение массы тела, а также снижение смертности, в частности от сахарного диабета, заболеваний сердца и рака (T.D. Adams et al., 2007; L. Sjorstrom et al., 2007). У пациентов, которым была выполнена бариатрическая операция, отмечается более низкая распространенность сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами контрольной группы (L. Sjorstrom et al., 2012). Два демаскированных рандомизированных контролируемых исследования показали, что пациенты, которые перенесли бариатрическую операцию, чаще достигают гликемического контроля, чем пациенты, получающие только медикаментозное лечение (G. Mingrone et al., 2012; P.R. Schauer et al., 2012). Данные предварительных исследований свидетельствуют о том, что НАСГ разрешился примерно у 85-90% пациентов, которым было выполнено бандажирование или шунтирование желудка (J.B. Dixon et al., 2004). Недавнее проспективное исследование, в ходе которого были проанализированы данные последовательных биопсий печени у 109 пациентов с гистологически подтвержденным НАСГ, также продемонстрировали его исчезновение через 1 год после бариатрической операции. При этом проведение бариатрической операции позволило значимо уменьшить выраженность всех гистологических составляющих НАСГ, в том числе фиброза печени – его регресс был отмечен примерно в 30% случаев (G. Lassailly et al., 2015). Интересной сферой для последующих клинических исследований в этой области является изучение вопроса о том, насколько эффективна бариатрическая хирургия у пациентов с тяжелым ожирением, которые являются кандидатами на проведение трансплантации печени.
Член AASLD, доктор медицины из Сиднейского университета (Австралия) Джейкоб Джордж (Jacob George) поднял в своем выступлении вопрос о снижении массы тела и физических упражнениях при НАЖБП. Известно, что снижение массы тела является наилучшим предиктором уменьшения количества жира в печени и уровня аминотрансфераз (C. Thoma et al., 2012). При этом степень снижения массы тела выступает детерминантой гистологического улучшения при поражении печении и фиброзе. Даже незначительное снижение массы тела (на 3-5% от исходной) уменьшает выраженность стеатоза и улучшает ассоциированные с ним метаболические параметры, при этом чем больше снижается масса тела (≥10%), тем более выражено улучшение гистологической картины (E. Vilar-Gomez et al., 2015). К сожалению, половина пациентов с НАЖБП физически неактивны, при этом около трети из них вообще не выполняют никаких физических упражнений (C.P. Wen et al., 2011). Между тем эффективность физических упражнений в плане снижения содержания жира в печени в настоящее время общепризнанна, поэтому их выполнение является рутинной рекомендацией по ведению НАЖБП. Выполнение физических упражнений уменьшает выраженность стеатоза печени, уровень печеночных ферментов и инсулинорезистентность (C. Thoma et al., 2012). Недавно завершенное крупное когортное исследование, включавшее 169 347 мужчин и женщин, продемонстрировало стойкую ассоциацию между выполнением физических упражнений и разрешением НАЖБП в течение в среднем 5 лет последующего наблюдения (K.C. Sung et al., 2014).
Каков оптимальный «тип» физической активности и являются ли силовые тренировки столь же эффективными в снижении содержания жира в печени, как и аэробные упражнения, пока неясно. Несколько недавних исследований были направлены на решение некоторых открытых вопросов, касающихся роли физических упражнений при НАЖБП, таких как их оптимальный тип, интенсивность и частота выполнения. В недавнем отчете не было обнаружено различий в эффективности снижения содержания жира в печени в зависимости от дозирования аэробной физической нагрузки или ее интенсивности (S.E. Keating et al., 2015). Интересно, что сокращение жира в печени за счет аэробных упражнений имело место даже без клинически значимого снижения массы тела.
Недавний систематический обзор продемонстрировал, что аэробные и силовые физические нагрузки уменьшают стеатоз печени при аналогичной частоте, длительности и периоде выполнения. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что силовые упражнения должны дополнять, а не заменять аэробные нагрузки (R. Hashida et al., 2017). Это соответствует клиническим рекомендациям по выполнению силовых физических упражнений с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Взаимосвязь между снижением массы тела и физическими нагрузками выражается в улучшении течения НАЖБП/НАСГ и их исходов.
Примерно половина пациентов, участвовавших в программе метаболического фитнеса (MetFit), которая в первую очередь предназначена для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имели характерные признаки НАЖБП. Но только четверть этих пациентов были направлены на лечение к гастроэнтерологу/гепатологу. У пациентов с НАЖБП имели место более выраженные метаболические нарушения на исходном уровне, но они также более интенсивно снижали свой ИМТ. В целом программа MetFit была эффективной в достижении снижения массы тела и уменьшении проявлений метаболического синдрома среди пациентов с НАЖБП и без таковой, хотя только 5% достигли цели – снижения массы тела на 10%. Необходимо постоянное исследование методов оптимизации программ улучшения образа жизни для пациентов с НАЖБП для снижения стеатоза печени и фиброза.
Доктор медицины из Дании Майкл Фей (Michael Feigh) сообщил о результатах экспериментального исследования на модели НАСГ у мышей (Gubra DIO-NASH), в ходе которого проводилось сравнение метаболических, гистопатологических и молекулярных эффектов лираглутида (агонист рецепторов ГПП-1), элафибранора (агонист PPAR α/δ) и обетихолевой кислоты (агонист фарнезоидных Х-рецепторов). Лираглутид и элафибранор индуцировали снижение массы тела примерно на 10%, в то время как лечение обетихолевой кислотой не влияло на массу тела. Примечательно, что в то время как лираглутид и обетихолевая кислота снижали массу печени на 37 и 26% соответственно, элафибранор уменьшал размеры органа. Лечение лираглутидом снижало плазменные уровни аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы. При этом только элафибранор обеспечивал значимый регресс фиброза печени.
Доктор медицины Трейси Саймон (Tracey G. Simon) из Массачусетского госпиталя (Бостон, США) представила вниманию участников конференции результаты собственного ретроспективного исследования с участием 65 пациентов с ожирением, в ходе которого оценивалось наличие прямой ассоциации между прогрессирующим НАСГ и усугублением диастолической дисфункции и ремоделирования сердца. Было показано, что у пациентов с ожирением, которым была выполнена бариатрическая операция, НАСГ коррелировал с прогрессированием диастолической дисфункции и увеличением индекса массы левого желудочка.
Таким образом, в мировой гепатологии существует достаточно много нерешенных вопросов касательно патогенеза, диагностики, а главное, лечения и профилактики эпидемии нашего века – НАЖБП. Однако последние научные достижения в изучении НАЖБП позволили гораздо глубже понять сложный этиопатогенез развития и прогрессирования данного заболевания. Эти сведения дают все основания для того, чтобы уже в обозримом будущем ожидать разработки инновационных подходов к его лечению, в том числе к медикаментозной терапии.
Подготовила Елена Терещенко