22 липня, 2017
Киевские дерматологические дни: акцент на меланоме
7-8 апреля в г. Киеве состоялась ведущая профессиональная конференция дерматовенерологов «XII Киевские дерматологические дни: весенний симпозиум». Особым событием конференции стал семинар Национального института рака (НИР) «Злокачественные новообразования кожи. Современные взгляды на диагностику и лечение», на котором обсуждались самые последние научные данные в области диагностики и лечения злокачественных новообразований кожи с акцентом на меланому.
Многие годы «Киевские дерматологические дни» являются мощной платформой для профессионального развития украинских дерматовенерологов, и их объединение с онкологами далеко не случайно.Как отметил на правах организатора доктор медицинских наук, профессор Александр Иванович Литус в официальном обращении к коллегам, проблема злокачественных новообразований кожи является камнем преткновения для значительной части специалистов.Поэтому объединение усилий дерматологов и онкологов в решении этой проблемы очень важно и является значимым шагом на пути преодоления текущих проблем.
Семинар начался с обсуждения эпидемиологических аспектов меланомы кожи. Заместитель директора по научной работе и заведующий научно-исследовательским отделением опухолей кожи и мягких тканей НИР, доктор медицинских наук Сергей Игоревич Коровин напомнил, что заболеваемость меланомой увеличивается, особенно в течение последних 30 лет. Меланома развивается преимущественно у представителей европеоидной расы, поэтому заболеваемость значительно варьирует в разных странах. Рост заболеваемости меланомой – прямой результат социального прогресса в сочетании с модой на загорелую кожу (УФ-излучение признано ведущим фактором риска развития меланомы). Заболеваемость меланомой повышается у лиц старше 50 лет и увеличивается с возрастом. Первое место по частоте выявления меланомы кожи среди европейских стран занимает Швейцария, Украина находится на 33-м. Средний ежегодный прирост заболеваемости в Украине составляет 5,4%, однако в период с 1997 по 2002 г. для меланомы кожи наблюдался наибольший ежегодный прирост среди всех других видов рака, который достигал 7,3%; по распространенности новых случаев заболевания лидировали южные регионы нашей страны и Крым. Со временем информирование населения о проблеме и более аккуратное отношение к пребыванию на солнце привели к снижению темпов прироста заболеваемости, также наблюдается некоторое улучшение ранней диагностики.
По данным за 2000-2008 гг., в Украине на первой стадии выявлялись только 41,8% случаев меланомы. Около 26% больных впервые обращались за медицинской помощью на поздних стадиях развития меланомы (при наличии регионарных или отдаленных метастазов). В 2009 г. на государственном уровне было принято решение о проведении Всеукраинской недели диагностики рака кожи. Выявление меланомы на ранних стадиях – ключевой фактор, способствующий снижению смертности от данного заболевания. В результате за последние годы эффективность лечения пациентов с меланомой кожи достоверно улучшилась, показатель летальности (case fatality ratio – CFR) пациентов снизился с 41,8 в 2009 до 34,0 в 2013 г.
Меланома на ранних стадиях успешно поддается хирургическому лечению, основную проблему составляют распространенные и неоперабельные опухоли. Кроме того, несмотря на успехи в лечении локализованных форм, согласно данным статистики, около 20% всех первичных меланом будут прогрессировать после хирургического лечения.На поздних этапах опухоль метастазирует, поражая костную ткань, лимфатические узлы, а также внутренние органы – наиболее часто – печень, легкое, головной мозг.
Говоря о возможностях лечения метастатической меланомы кожи, С.И. Коровин напомнил: терапия метастатической меланомы является одной из самых сложных проблем онкологии, до недавнего времени варианты лечения таких больных были ограниченны. Метаанализ результатов 42 исследований II фазы, проводившихся в 1975-2000 гг., показал, что для больных с IV стадией меланомы кожи медиана общей выживаемости (ОВ) не превышала 6,2 мес, а выживаемость в течение года была 25,5% (включая больных с метастазами в головном мозге). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 1,7 мес.
Начиная с 1971 г. в лечении распространенной мела- номы кожи использовался дакарбазин, в 1990-х гг. добавилась терапия цитокинами. В 2011 г. произошел прорыв в лечении меланомы, появилась таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ (BRAF и МЕК), а также иммунотерапия (ингибиторы рецепторов CTLA-4 и PD-1). Все это привело к существенному улучшению выживаемости больных: в настоящее время в исследованиях III фазы показатель ОВ в течение года у пациентов с метастатической меланомой, получающих инновационную терапию, составляет 56-74
Главный эксперт МЗ Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, профессор Алексей Алексеевич Ковалев обсудил современные принципы терапии диссеминированной меланомы кожи. Он рассказал об истории развития подходов к лечению меланомы кожи, напомнив, что это заболевание известно человечеству с глубокой древности. Понимание биологических свойств меланомы было достигнуто лишь в конце 60-х годов XX века, но настоящий прорыв в лечении этого заболевания произошел уже в ХХI веке, став прямым следствием развития молекулярной биологии.
Профессор А.А. Ковалев напомнил, что меланома крайне редко выявляется у детей, подавляющее большинство больных меланомой – это взрослые в возрасте 35-45 лет. В странах Европы меланома в 2 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Меланома может быть классифицирована в зависимости от анатомической локализации, клинической стадии TNM, толщины опухоли по Бреслоу, морфологического подтипа, наличия специфических биологических тканевых, а также молекулярных онкогенных маркеров. Хорошо известна молекулярная гетерогенность опухолей, и меланома не является исключением. На основании морфологической классификации невозможно получить информацию для выбора лечения пациентов с диссеминированной меланомой, кроме того, морфологические характеристики не могут предсказать ответ на системное лечение этого онкологического заболевания.
Сегодня изучена роль в развитии меланомы нарушений в генах семейств RAS, RAF (гены АRAF, BRAF, СRAF), MEK (1 и 2), а также ERK. В 90% случаев при меланоме наблюдается активация и фосфорилирование сигнального пути МАРК-ERK в результате онкогенных мутаций. Мутации генов BRAF, MEK1 и MEK2 хорошо изучены и сегодня являются мишенями для терапевтического воздействия.
Мутация гена BRAF наблюдается приблизительно в 50% случаев меланомы и исходно считалась фактором неблагоприятного прогноза. При проведении традиционной химиотерапии ОВ больных распространенной меланомой кожи с мутацией BRAF значительно ниже, чем у больных, меланома которых не имеет данной мутации. Появление таргетной терапии вемурафенибом изменило прогноз для таких пациентов, позволив достичь быстрого и выраженного ответа на лечение. В то же время ее применение сопровождается значительным риском кожных осложнений, среди которых фотосенсибилизация, сыпь, гиперкератоз, бородавчатый кератоз, папиллярные поражения, кератоакантомы, плоскоклеточные карциномы.
У 50% больных в процессе терапии вемурафенибом обнаруживаются новые мутации в сигнальном пути МАРК, что приводит к его парадоксальной активации. В результате развивается резистентность к вемурафенибу – и заболевание прогрессирует.
Кроме того, последствия самостоятельного BRAF-ингибирования до конца не изучены – потенциально терапия может оказывать влияние на множественные инициированные, но не пролиферирующие клетки (пул которых резко увеличен в старости). Хотя BRAF кажется наиболее очевидной мишенью для лечения меланомы, большинство онкогенных эффектов опосредованы через киназу МЕК, эффекторную протеинкиназу сигнального пути МАРК.
Не следует забывать о том, что меланома – это иммуноопосредованное заболевание. Одной из причин развития меланомы является иммунодефицит, кроме того, развитие опухоли сопровождается дополнительным подавлением иммунной системы. Одним из распространенных механизмов, использующихся меланомой для подавления иммунной системы, является блокирование активности Т-лимфоцита путем связывания рецептора PD-1 с лигандом PDL-1 на поверхности опухолевой клетки. Если при распространенной меланоме с мутацией BRAF повышение эффективности лечения связано с внедрением комбинированной терапии BRAF- и МЕК-ингибиторами, то в лечении больных меланомой с «диким» типом гена BRAF будущее принадлежит иммунотерапии, а точнее – ингибиторам иммунных контрольных точек. Завершая свое выступление, профессор А.А. Ковалев подчеркнул, что в последние годы в лечении меланомы происходит стремительный прогресс и мы становимся свидетелями тому, как уходит в прошлое химиотерапия дакарбазином ввиду крайне низкой эффективности, высокой токсичности и наличия действенных альтернатив.
Об особенностях тестирования BRAF-мутации в рутинной клинической практике рассказала врач-патологоанатом высшей категории патоморфологической лаборатории CSD, член Европейского общества патологов Елена Александровна Кошик. Она отметила, что определение BRAF-статуса у пациентов с меланомой кожи является важным этапом обследования для выбора последующей терапии.Молекулярно-биологические исследования меланом выявили связь развития этих опухолей с мутациями ряда генов (меланома кожи – BRAF, NRAS, KIT, PIK3CA, PIK3R1, NF1, PTEN, Notch2, IDH1; увеальная меланома – GNAQ/GNA11), а также изменениями экспрессии и активности их белков. Продукты перечисленных генов входят в клеточную систему передачи сигналов (митогенных, апоптогенных, регулирующих дифференцировку), отвечая за уровень пролиферации, жизнеспособность, выбор программы дифференцировки клетки, ее миграционную активность. Среди общего спектра мутаций наиболее распространены аномалии гена BRAF (около 50%), из них 85% приходится на мутацию BRAF V600E, еще 10% – BRAF V600К, 1% – BRAF V600D и 4% – на другие, малораспространенные варианты.BRAF-мутации особенно распространены в опухолях, возникающих на участках кожи, которые не подвергаются регулярному УФ-облучению.
Для выполнения анализа на наличие BRAF-мутации необходимо достаточное количество опухолевого генетического материала (ДНК) и его сохранность. Поэтому, с одной стороны, важно, чтобы в гистологической лаборатории соблюдались все правила обработки материала, а с другой – обеспечивалось высокое качество оборудования и реактивов, использующихся в лаборатории.
Е.А. Кошик отметила, что альтернативным материалом для первичной диагностики на предмет обнаружения мутаций является современный метод (которому в последнее время уделяется большое внимание на ведущих мировых онкологических форумах) – определение циркулирующей опухолевой ДНК. Этот метод позволяет получить актуальный материал о мутациях в опухоли с учетом ее гетерогенности, он перспективен для определения эффективности терапии по изменению концентрации мутантной опухолевой ДНК в плазме крови, а также позволяет выявить мутации, резистентные к применяемой терапии еще до появления клинической прогрессии, определить прогноз заболевания.
Определение циркулирующей опухолевой ДНК у больных с меланомой, получающих BRAF-ингибитор, может быстро выявить развитие вторичных мутаций и свидетельствовать о необходимости перехода на иммунотерапию. Кроме того, после резекции опухоли при клинически ранних стадиях рака наличие в кровотоке циркулирующей опухолевой ДНК свидетельствует о минимальной остаточной болезни.
При определении статуса BRAF в опухолевой ткани методом ПЦР в реальном времени материалом служат парафиновые блоки, выделение ДНК производится готовыми наборами реактивов, определяются 3 различных мутации гена BRAF (V600E, K, D), тест чувствителен даже при 1% опухолевых клеток.
Старший научный сотрудник научно-исследовательского отделения опухолей кожи и мягких тканей НИР, кандидат медицинских наук Мария Николаевна Кукушкина посвятила свое выступление рассмотрению современных возможностей таргетной терапии меланомы кожи. По ее словам, утверждение вемурафениба в 2011 г. стало первым существенным улучшением в терапии больных с распространенной меланомой. В начальном исследовании под воздействием вемурафениба уменьшение размера опухоли отмечалось у 81% больных. В ключевом исследовании III фазы BRIM-3 у пациентов с ранее не леченной меланомой IIIc и IV стадии и подтвержденной мутацией BRAF V600 вемурафениб продемонстрировал объективный ответ в 57% случаев (по сравнению с 8,6% на фоне химиотерапии дакарбазином), причем в 5,6% случаев наблюдалась полная регрессия опухоли. Похожие результаты были получены впоследствии при лечении другими BRAF-ингибиторами.
Для вемурафениба характерен очень быстрый ответ на лечение, причем как со стороны первичного новообразования, так и метастатических очагов, включая метастазы в головном мозге и костной ткани. Преобладает ответ на лечение в виде частичной регрессии. В то же время лечебный эффект в большинстве случаев частичный, гетерогенный и преходящий, медиана продолжительности ответа составляет 6-8 мес.
Ингибиторы МЕК-мутации вызывают регрессию опухоли у 40% больных, но неэффективны после прогрессирования на фоне лечения BRAF-ингибиторами.
В силу того что причиной потери эффективности вемурафениба является мутация протеинкиназы, Международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы coBRIM посвящено оценке безопасности и эффективности комбинированной терапии кобиметинибом и вемурафенибом. В общей сложности 495 пациентов с неоперабельной локальнораспространенной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600 были рандомизированы в группы, получавшие соответственно вемурафениб 1 раз в сутки в утвержденной дозировке в сочетании с кобиметинибом либо плацебо на протяжении 3 недель, после чего в течение недели получали кобиметиниб или плацебо. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, появления неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.
Результаты исследования coBRIM показали, что сочетанная терапия BRAF- и МЕК-ингибитором позволяет увеличить ответ на лечение: частота объективных ответов в группе кобиметиниба и вемурафениба составила 70% (по сравнению с 50% в группе монотерапии). Пациенты, получавшие кобиметиниб и вемурафениб, также лучше отвечали на лечение по сравнению с теми, кто получал монотерапию вемурафенибом.
Медиана ВБП при достижении полного ответа на комбинированную терапию в исследовании coBRIM составила 19,8 мес, при достижении частичного ответа – 13,3 мес. Интересно, что по сравнению с первоначальным наблюдением частота полного ответа в группе комбинированной терапии увеличилась с 10 до 15%, поскольку у некоторых пациентов, ранее частично ответивших на лечение, после применения комбинации препаратов на протяжении более 1 года был достигнут полный ответ. Через 2 года лечения живы 48,3% пациентов, получавших кобиметиниб и вемурафениб, и 38% пациентов, получавших монотерапию. Медиана ОВ составила 22,3 мес на фоне комбинированной терапии и 17,4 мес на фоне монотерапии вемурафенибом (A. Paolo, 2016).
Трехлетняя выживаемость на фоне комбинирован- ной терапии достигает 38%. Предикторами максимального ответа на лечение комбинацией BRAF- и МЕК-ингибиторов являются стадия М1а-б, уровень лактатдегидрогеназы, не превышающий верхнюю границу нормы или равный ей, а также достижение полной регрессии опухоли. Анализ подгрупп показал, что 3-летняя выживаемость у пациентов при наличии одного из этих факторов прогноза превышает 60%.
В исследовании BRIM7 для оценки ответа на комбинированное лечение BRAF- и МЕК-ингибитором использовалась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с применением фтордезоксиглюкозы. Было показано, что на фоне комбинированной терапии пациенты, ранее не получавшие лечения, демонстрируют впечатляющий ранний ответ – при проведении ПЭТ частота полных метаболических ответов в этом исследовании достигла 14%. Эти данные положили начало обсуждению, может ли проведение ПЭТ заменить клиническую оценку на 14-йдень от начала терапии.
В настоящее время в рекомендациях NCCN комбинированная терапия BRAF- и МЕК-ингибиторами является стандартом первой линии терапии метастатической или нерезектабельной меланомы с мутацией BRAF V600 и по сравнению с другими методами лечения отмечается как предпочтительная, если нужно достичь быстрого ответа на лечение.
В завершение М.Н. Кукушкина обсудила с коллегами конкретные клинические примеры, демонстрирующие возможности таргетной терапии.
Достижения в области молекулярной онкологии позволили разработать новые методы борьбы с меланомой, обладающие высокой клинической эффективностью. В настоящее время в распоряжении украинских врачей появилась дополнительная опция в лечении больных с метастатической меланомой – комбинация кобиметиниба (Котеллик®) и вемурафениба (Зелбораф®), которая позволяет повысить частоту достижения ответа на терапию и ее эффективность, особенно у определенных категорий пациентов. И все же основным методом снижения смертности от меланомы была и остается ранняя диагностика.
Подготовила Катерина Котенко
Фото автора