23 червня, 2017
Антигіпертензивна терапія і ризик розвитку діабету: результати мережевого метааналізу
Артеріальна гіпертензія (АГ) і цукровий діабет (ЦД) є провідними факторами ризику атеросклерозу та його ускладнень, зокрема інфаркту міокарда й інсульту. АГ і ЦД часто поєднуються і синергічно підвищують кардіоваскулярний ризик. Нормальний артеріальний тиск (АТ) визначається лише у 42% пацієнтів із ЦД, і тільки 56% хворих з гіпертензією мають нормальний обмін глюкози. У пацієнтів з АГ ризик розвитку ЦД майже у 2,5 раза вищий, ніж в осіб з нормальним АТ. Тісний взаємозв’язок між АГ і ЦД зумовлений загальними етіологічними та патогенетичними механізмами, такими як ожиріння, запалення, окислювальний стрес й інсулінорезистентність. Фізична активність відіграє захисну роль при обох захворюваннях.
Різні класи антигіпертензивних препаратів неоднаково впливають на ризик виникнення ЦД. Зокрема, в низці досліджень було встановлено, що блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС), а саме інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), можуть знижувати ризик розвитку ЦД. На тлі терапії ІАПФ частота нових випадків ЦД була значно нижчою порівняно з відповідним показником для лікування діуретиками і β-блокаторами. Ризик розвитку ЦД також можуть зменшувати блокатори кальцієвих каналів, що є метаболічно нейтральними. Комбінації діуретиків з β-блокаторами асоціюються з підвищенням рівня глікемії. У низці досліджень діуретики знижували частоту діабету, незважаючи на підвищення рівня глюкози натще.
Отже, наразі зберігається деяка невизначеність щодо цього питання.
Попередні метааналізи, в яких відзначалася перевага тих чи інших класів антигіпертензивних препаратів стосовно розвитку ЦД, мали певні недоліки (зокрема, включали невелику кількість досліджень з безпосереднім порівнянням лише двох схем лікування або визначали загальний ефект для класу препаратів). Уникнути цих обмежень дозволяє мережевий метааналіз – статистичне об’єднання всіх наявних доказів для певного результату з багатьох досліджень, у якому можна порівняти кожен окремий препарат з будь-яким іншим лікарським засобом. Серед усіх статистичних методів саме мережевий метааналіз надає докази найвищої якості.
Нещодавно Yang і співавт. (2017) застосували мережевий метааналіз для порівняння відносної ефективності різних антигіпертензивних препаратів у попередженні нових випадків ЦД у пацієнтів з АГ.
В аналіз включили 23 рандомізовані клінічні дослідження (224 832 пацієнти), в яких вивчались ІАПФ (еналаприл, лізиноприл, периндоприл, квінаприл, раміприл, трандолаприл), БРА (кандесартан, лосартан, телмісартан, валсартан), БКК (амлодипін, верапаміл), діуретики (бендрофлуметіазид, хлорталідон, гідрохлортіазид) і β-блокатори (атенолол, пропранолол).
Результати показали, що ІАПФ і БРА значно знижували частоту нових випадків ЦД порівняно з плацебо (ІАПФ: відносний ризик – ВР – 0,82; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,64-0,99; БРА: ВР 0,81; 95% ДІ 0,66-0,96) (табл. 1). Діуретики асоціювалися з підвищеним ризиком розвитку ЦД порівняно з плацебо (ВР 1,44; 95% ДІ 1,06-1,94). Лікування β-блокаторами та діуретиками супроводжувалося підвищенням частоти нових випадків діабету порівняно з терапією ІАПФ (ВР 1,38; 95% ДІ 1,0-1,93), натомість β-блокатори, БКК і діуретики значно знижували частоту ЦД порівняно з БРА (ВР 1,40, 95% ДІ 1,04-1,88; ВР 1,33, 95% ДІ 1,0-1,75; ВР 1,78, 95% ДІ 1,30-2,46 відповідно) (табл. 1).
Для ранжування препаратів стосовно ефективності профілактики нових випадків діабету автори використали показник SUCRA – загальну площину під кумулятивним рангом.
Аналіз цього показника засвідчив, що БРА (SUCRA=0,894) та ІАПФ (SUCRA=0,880) мають значні переваги порівняно з іншими 4 класами антигіпертензивних препаратів (табл. 2). Найгірший результат показали діуретики в цілому (SUCRA=0,022), проте гідрохлортіазид посів друге місце серед найбільш ефективних препаратів у попередженні ЦД. Найкращу ж ефективність продемонстрував ІАПФ еналаприл (табл. 2).
Результати мережевого метааналізу свідчать, що порівняно з плацебо лікування ІАПФ або БРА забезпечує зниження ризику розвитку діабету, тоді як діуретики (за виключенням гідрохлортіазиду) є неефективними в попередженні ЦД. Отже, ІАПФ та БРА, особливо еналаприл і кандесартан, а також гідрохлортіазид мають переваги над іншими антигіпертензивними препаратами.
У попередніх дослідженнях було продемонстровано, що при всіх інсулінорезистентних станах підвищується активність РАС. Блокування РАC не лише покращує кровопостачання й електролітний баланс клітин підшлункової залози та скелетних м’язів, а й посилює ефекти інсуліну і його секрецію шляхом стимулювання рекрутингу та диференціації адипоцитів. ІАПФ і БРА мають різні механізми блокування РАС, проте, як показав мережевий метааналіз, обидва класи препаратів ефективно зменшують частоту нових випадків ЦД.
Примітно, що найкращу ефективність у профілактиці діабету продемонстрував «традиційний» ІАПФ еналаприл. Раніше у відомому дослідженні SOLVD було встановлено, що еналаприл значно знижує ризик розвитку ЦД у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка: протягом майже 3 років спостереження діабет розвинувся в 5,9% пацієнтів групи еналаприлу і у 22,4% хворих групи плацебо (p<0,0001). Здатність еналаприлу попереджувати розвиток ЦД була найбільш вираженою в пацієнтів, у яких на момент включення в дослідження мало місце порушення толерантності до глюкози.
Діуретики вважаються препаратами, що негативно впливають на обмін глюкози. У проведеному мережевому метанааналізі діуретики в цілому асоціювалися з підвищенням частоти нових випадків діабету, проте цей результат був отриманий за рахунок хлорталідону й особливо бендрофлуметіазиду. Гідрохлортіазид не лише не підвищував ризику розвитку діабету, а навіть знижував його, посівши друге місце (після еналаприлу) серед найбільш ефективних у профілактиці ЦД антигіпертензивних препаратів.
Слід зазначити, що в мережевий метааналіз не був включений сучасний БРА олмесартан, проте результати досліджень свідчать, що в пацієнтів з АГ олмесартан значно покращує чутливість до інсуліну (Dohi et al., 2011; Martinez-Martin et al., 2011).
У метааналіз також не був включений індапамід – тіазидоподібний діуретик, що часто декларується як метаболічно нейтральний, а отже, як такий, що не погіршує обміну глюкози. Разом із тим було встановлено, що хлорталідон, який теж належить до тіазидоподібних діуретиків, значно підвищує частоту нових випадків ЦД. «Метаболічну нейтральність» індапаміду також спростовують результати дослідження Spence і співавт. (2000), у якому індапамід значно підвищував плазмові рівні тригліцеридів порівняно з гідрохлортіазидом.
Практична значимість результатів мережевого метааналізу полягає в тому, що в пацієнтів з АГ, які мають підвищений ризик розвитку діабету, для мінімізації цього ризику антигіпертензивна терапія має включати ІАПФ або БРА з додаванням за необхідності гідрохлортіазиду.
З урахуванням того, що ЦД є не фіксованою в часі подією (як, наприклад, інфаркт міокарда), а континуумом з прогресуючим погіршенням обміну глюкози, подібний підхід доцільно застосовувати і в пацієнтів з діагностованою порушеною толерантністю до глюкози, гіперглікемією натще або діабетом. Це повністю узгоджується із сучасними клінічними рекомендаціями з ведення підвищеного АТ у хворих на ЦД, зокрема з настановою Американської діабетичної асоціації 2017 року.
Цікаво, що гідрохлортіазид та еналаприл, які застосовуються вже багато років (використовуються з 1959 і 1984 року відповідно), виявилися найефективнішими в профілактиці ЦД і за цим показником перевершили більш нові препарати, зокрема раміприл, периндоприл й амлодипін. Еналаприл і гідрохлортіазид також є одними з найдоступніших препаратів як у своїх класах, так і серед антигіпертензивних засобів узагалі. Покращити комплаєнс пацієнтів і ще більше зменшити витрати на лікування дозволяють фіксовані комбінації еналаприлу та гідрохлортіазиду.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (407), травень 2017 р.