22 червня, 2017
Современные стратегии кардиоваскулярной профилактики: фокус на гиполипидемическую терапию
Д.В. РябенкоПостарение населения является одним из основных вызовов как для современного мира, так и для будущих поколений. Сложившаяся демографическая ситуация влечет за собой рост заболеваемости, ассоциирующийся с постоянным увеличением расходов на медицинское обслуживание. В структуре заболеваемости особое место занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые выступают основной причиной инвалидизации и смерти в популяции лиц среднего и пожилого возраста. В связи с этим значение адекватной профилактики и терапии данной патологии трудно переоценить. Эффективность комплексных мер зависит от тесного сотрудничества всех участников процесса: пациентов, клиницистов, ученых и фармпроизводителей.
В настоящее время активно идет процесс постарения населения; к 2050 г. 16,3% населения планеты (около 1,5 млрд человек) достигнут возраста ≥65 лет. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованным в начале мая, среди 10 основных причин смерти в мире на первом месте находится ишемическая болезнь сердца (ИБС; 15,5%), на втором – острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК; 11,1%) и на третьем – хроническое обструктивное заболевание легких (5,65%), при этом отмечается ежегодный неуклонный рост заболеваемости перечисленными нозологиями. В Европе смертность вследствие сердечно-сосудистых катастроф среди мужчин составляет 42%, среди женщин – 51%. Статистика по Украине, к сожалению, мало чем отличается от мировых данных: за период 1991-2013 гг. заболеваемость артериальной гипертензией (АГ) увеличилась в 3,6 раза, ИБС – в 3,3 раза, цереброваскулярной патологией – в 2,4 раза; основной причиной смерти остаются сердечно-сосудистые катастрофы (68%).
В ежегодно публикуемом ВОЗ рейтинге средней продолжительности жизни населения Украина на сегодня занимает 122-е место среди 192 стран мира. Средняя продолжительность жизни в Украине составляет всего 68 (!) лет. Украинки в среднем живут на 8 лет, а украинцы – на 14 лет меньше, чем жители стран Европейского Союза. Украина по уровню смертности занимает 4-е место среди 226 стран мира. В 2016 г. на 1 тыс. населения приходилось 14,4 случая смерти. Показатель рождаемости за тот же период составил 10,5 на 1 тыс. населения (186-е место среди 226 стран мира). Население Украины может стать одним из самых старых в мире: доля украинцев в возрасте 60 лет и старше в 2001 г. составляла 21% (население страны считается постаревшим, если доля людей старше 60 лет превышает 13% населения), а к 2050 г., по прогнозам, будет равняться 31%. Все это (постарение населения и демографические потери) приводит к устойчивой депопуляции.
Учитывая сложившуюся ситуацию в мире, ВОЗ предлагает национальным системам здравоохранения обратить пристальное внимание на профилактику. Государственная программа предотвращения ССЗ должна включать 3 направления:
- коррекция факторов риска возникновения ССЗ на уровне популяции, мероприятия по изменению образа жизни;
- первичная профилактика ССЗ, направленная на предотвращение их возникновения у людей, которые уже вошли в группу риска в связи с наличием вредных привычек и ненадлежащим образом жизни;
- вторичная профилактика (снижение риска осложнений у больных ССЗ) – контроль имеющегося заболевания с целью поддержания здоровья и предотвращения возникновения осложнений.
Данная стратегия основана на том, что среди факторов, влияющих на здоровье человека, наибольшее значение имеют условия и образ жизни (52%), несколько меньше воздействуют состояние окружающей среды (20%) и генетика (20%), а удельный вес медицинского обеспечения в спектре рассматриваемой проблематики составляет всего 7-8%. Такая ситуация обусловливает приоритеты финансирования здравоохранения. В Украине при общем недостатке бюджетных средств наблюдается смещение баланса в сторону обеспечения специализированной кардиологической помощи в ущерб профилактике ССЗ. Вместе с тем последняя при менее значительных затратах позволяет достичь значительно более ощутимого эффекта.
Доказано, что снижение в популяции кардиоваскулярного риска на 1% приводит к предупреждению развития 25 тыс. новых случаев ИБС.
Первичная профилактика подразумевает влияние на факторы риска развития ССЗ. Помимо образа жизни и вредных привычек (курение, питание, избыточное употребление алкоголя), модифицируемыми факторами риска являются АГ, дислипидемия, сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела. Особое внимание следует обратить на последний момент, так как жировая ткань не только предохраняет организм от потери тепла и реализует функцию энергетического депо (сохраняет энергетический запас, накапливает жирорастворимые витамины (A, D, E, K), но и выполняет эндокринную функцию, выделяя в кровь более 25 различных гормонов и сигнальных молекул. В списке гормонов, выделяемых жировой тканью, присутствуют ангиотензиноген, ангиотензин I и II и ренин – гормоны, активно влияющие на уровень артериального давления (АД). Рациональное питание и соответствие суточного калоража энергозатратам позволяют не только снизить вес и уменьшить уровень АД, но и существенно снизить риск развития дислипидемии и СД.
Крайне значимым модифицируемым фактором является и низкий социально-экономический статус, увеличивающий вероятность развития ССЗ и относительный риск смерти в 1,3-3 раза. Учитывая все вышесказанное, задачей врачей и общества в целом является внедрение в общественную культуру понятия «кардиопротекторный образ жизни».
Вторичная профилактика ССЗ предусматривает рациональную фармакотерапию с учетом факторов риска. Европейские рекомендации по профилактике ССЗ (2016) предлагают следующую классификацию (табл. 1).
Основной современной стратегией предотвращения кардиоваскулярных осложнений является правильное и своевременное лечение пациентов именно с учетом факторов риска. Среди фармпрепаратов, использующихся в данном контексте, особая роль принадлежит антиагрегантам и гиполипидемическим средствам. Эти две группы препаратов занимают ведущие позиции как во вторичной, так и в первичной профилактике ССЗ. В настоящее время одним из широко распространенных и доступных антиагрегантов остается ацетилсалициловая кислота (АСК). Метаанализ 195 рандомизированных исследований показал, что применение АСК в дозе 75-150 мг/сут сопровождается снижением риска кардиоваскулярных осложнений и ОНМК на 25%, нефатального ИМ – на 30%, кардиоваскулярной смерти – на 17% (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002). Согласно Европейским рекомендациям (2016), АСК в дозе 75-100 мг/сут следует применять у лиц с АГ из группы очень высокого и высокого риска для первичной профилактики ССЗ и ишемического инсульта. У пациентов без АГ, но с высоким риском для решения вопроса о применении АСК требуется более тщательное обследование и индивидуальный подход к назначению данного препарата.
Несмотря на очевидную пользу АСК в качестве антиагреганта, необходима определенная осторожность при длительном ее назначении. Это связано с возможностью развития кровотечений (прослеживается дозозависимая взаимосвязь). С целью предупреждения нежелательных явлений используют современные кишечнорастворимые или желудочнорастворимые формы АСК (последние в комплексе с антацидами) в зависимости от терапевтических задач и индивидуальных особенностей пациента.
В рамках профилактики ССЗ главной задачей гиполипидемической терапии является воздействие на уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), при этом влияние на концентрацию ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и соотношение ApoB/ApoA и не-ЛПВП/ЛПНП не считается приоритетным. Метаанализ 164 исследований показал прямую связь между снижением риска развития сердечно-сосудистых событий и уменьшением концентрации ХС ЛПНП. Так, снижение ХС ЛПНП на 1,8 ммоль/л обеспечивает уменьшение кардиоваскулярного риска на 60%, инсульта – на 17%. Причем чем ниже уровень ХС, тем меньше риск сердечно-сосудистых осложнений. Так, для пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском необходимо снижать уровень ХС ЛПНП до уровня 1,8 ммоль/л и ниже. При этом нужно стремиться уменьшить концентрацию ХС ЛПНП как минимум на 50% от исходного значения для пациентов этой категории риска. При невозможности определения ХС ЛПНП можно ориентироваться на уровень ОХС, который не должен превышать 4,0 ммоль/л.
В новейшем руководстве Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов (AACE/АСЕ 2017) подходы к целям лечения стали еще более жесткими. Была выделена новая категория риска – экстремально высокий, для которой целевой уровень ХС ЛПНП составляет менее 1,4 ммоль/л (табл. 2).
Основной группой препаратов для лечения гиперлипидемий являются статины. Механизм их действия заключается в подавлении активности гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, регулирующей синтез ХС в гепатоцитах, в результате чего увеличивается количество специфических рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что способствует их «захвату» и выведению из плазмы крови.
Помимо гиполипидемического действия, статины обладают нелипидными, т. н. плейотропными, эффектами, в частности обеспечивают:
- улучшение функционирования эндотелия;
- противовоспалительное действие;
- уменьшение окислительного стресса, ингибирование окисления ХС ЛПНП;
- предотвращение тромбообразования;
- стабилизацию атеросклеротических бляшек.
Как известно, благодаря выраженному гиполипидемическому действию статины являются наиболее эффективным классом препаратов в профилактике атеросклероза. Но каково влияние статинов при развившемся атеросклерозе? Ответ на этот вопрос впервые был получен в исследовании REVERSAL (654 пациента с ИБС и выявленным стенозом коронарных артерий ≥20% по данным ангиографии), результаты которого продемонстрировали возможность замедления прогрессирования атеросклероза при снижении уровня ХС ЛПНП до 2 ммоль/л (79 мг/дл). Однако дальнейшие клинические исследования (ASTEROID, SATURN, YELLOW) продемонстрировали, что статины способны не только приостановить прогрессирование атеросклероза, но даже вызвать его регресс. Для этого необходимо использовать современные статины, такие как аторвастатин и розувастатин, в высоких дозах. Метаанализ 20 исследований, в которых в общей сложности принимали участие 5910 пациентов с ИБС (Gao W.-Q. et al., 2014), убедительно показал, что применение 33 мг розувастатина или 60 мг аторвастатина в течение ≥17 мес может обеспечить регресс атеросклеротической бляшки. Эти препараты способны уменьшать активность воспаления путем нормализации соотношения проатерогенных и антиатерогенных фракций липидов, снижая тем самым риск разрыва атеросклеротической бляшки.
Доказанными побочными эффектами статинотерапии являются повышение уровня печеночных ферментов, миопатия и ее крайнее проявление – рабдомиолиз, а также увеличение риска развития СД. При этом результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований с участием более 91 тыс. пациентов (Sattar N. et al., 2010) показали, что вероятность возникновения новых случаев СД в результате применения статинов увеличивается на 9% (главным образом у пожилых людей). Что касается рабдомиолиза, то за всю историю применения статинов в мире его частота составляет 0,15 случая на 1 млн назначений. Эта цифра несопоставима с количеством осложнений, наблюдаемых при назначении других препаратов (например, АСК, на 1 млн назначений которой приходится более 1 тыс. случаев желудочно-кишечных кровотечений, в т. ч. фатальных).
Одними из наиболее безопасных представителей группы статинов, имеющих обширную доказательную базу, являются розувастатин и аторвастатин.
Изучение эффективности розувастатина проводилось в рамках программы GALAXY (29 исследований с участием более 170 тыс. пациентов). Испытания показали, что препарат обладает мощным гиполипидемическим действием, превосходящим таковое других статинов, и демонстрирует хороший профиль безопасности. Так, при использовании розувастатина более эффективно снижаются концентрации ХС, что закономерно сопровождается более частым достижением пациентами целевых уровней липидов.
Исследование JUPITER продемонстрировало преимущества применения розувастатина даже у практически здоровых пациентов с нормальным уровнем ХС, но повышенным содержанием С-реактивного белка. Особенности фармакокинетики розувастатина, а именно его минимальный метаболизм в печени (только 10%) с участием Р450, позволяет минимизировать риск лекарственных взаимодействий и использовать розувастатин у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты (рис.).
Одним из наиболее изученных статинов с огромной доказательной базой в улучшении прогноза для пациентов с различной патологией является аторвастатин. Так, например, благодаря исследованию ASCOT-LLA мы имеем данные об эффективности статинов в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском: уменьшение риска ИБС на 36%, сердечно-сосудистых событий – на 29%, фатальных и нефатальных инсультов – на 27%. Благодаря исследованию MIRACL статины вошли в схемы лечения пациентов с ОКС. А испытания SPARCL и CARDS доказали необходимость применения статинов у пациентов с СД и перенесших инсульт соответственно.
Если говорить о пациентах с ИБС, которые относятся к группе очень высокого риска, то препаратами выбора у них считаются аторвастатин в дозах 40-80 мг/сут и розувастатин в дозах 20-40 мг/сут.
Тем не менее при общеизвестной и доказанной высокой эффективности статинов частота их использования оставляет желать лучшего. Количество пациентов, принимающих статины, еще очень далеко от реального числа больных, нуждающихся в их назначении. К сожалению, в настоящее время нередко приходится сталкиваться и с нарушением стратегии гиполипидемической терапии. Одна из наиболее распространенных ошибок – прекращение приема препарата при достижении целевого уровня ХС ЛПНП и/ или вследствие опасений по поводу развития побочных эффектов. Еще одной ошибкой является назначение врачами статинов в неадекватных дозировках без достижения целевого уровня липидов, но с уверенностью, что «атеросклероз под контролем».
В настоящее время на фармацевтическом рынке существуют две основные группы лекарственных средств – оригинальные препараты и генерики (генерические препараты, препараты-копии). Последние – это лекарственные препараты с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригиналу (т. е. лекарственные средства, имеющие такой же состав действующих веществ, лекарственную форму и эффективность, как и оригинальные препараты, но не обладающие патентной защитой). Стоимость генериков значительно ниже в сравнении с таковой оригинальных препаратов, при этом генерики не отличаются от брендов по эффективности и безопасности и производятся в строгом соответствии с установленными регламентами и стандартами качества.
Использование генериков имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает качественное лечение доступным для широких слоев населения. Например, в США в настоящее время более 60% всех выписываемых лекарственных средств составляют генерики. Сходная статистика наблюдается и в странах Западной Европы: Германии, Австрии, Швейцарии и др. Только в 2010 г. использование генериков, одобренных FDA, позволило сэкономить 158 млрд долларов. Широкое применение генериков позволяет более рационально расходовать национальный бюджет, выделяемый на сферу здравоохранения, и, таким образом, создавать финансовый резерв для оплаты дорогостоящих медицинских продуктов, процедур и услуг.
В Украине давно и успешно применяются препараты аторвастатина и розувастатина – Аторис и Роксера® (KRKA, Словения). Эффективность и безопасность препарата Аторис были продемонстрированы во множестве клинических исследований: ATLANTICA, ATOP, OSCAR, ФАРВАТЕР. Особого внимания заслуживает прямое сравнительное испытание INTER-ARS с оригинальным препаратом, подтвердившее сопоставимую эффективность и безопасность Аториса и оригинального аторвастатина.
Роксера® является наиболее изученным генерическим розувастатином: ее эффективность и безопасность изучались в клинических исследованиях с участием более 7 тыс. пациентов из 8 стран. Широкий спектр дозировок Роксеры, включая дозы 15 и 30 мг, позволяет индивидуализировать гиполипидемическую терапию и подобрать оптимальную по соотношению эффективность/безопасность дозу для каждого пациента. Исходя из результатов исследования ROSU-PATH, в котором было достигнуто 50% снижение ХС ЛПНП при использовании розувастатина в дозе 15 мг, Роксеру 15 мг можно рассматривать как оптимальную стартовую дозу для лечения пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска.
«Обладание наивысшим достижимым уровнем здоровья является одним из основных прав всякого человека независимо от расовых, религиозных различий, политических убеждений, экономического и социального положения», – подчеркивают эксперты ВОЗ. Поэтому в современных реалиях ренессанс первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений без преувеличения можно считать возобновлением борьбы за здоровье и сохранение нации. Выполнение этих глобальных задач зависит не только от профессионализма врача и комплайенса пациента, но и от участия в этом процессе государственных структур в целом и национальной системы здравоохранения в частности.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (407), травень 2017 р.