20 червня, 2017
Піретрум дівочий у запобіганні мігрені
Мігрень – це поширене захворювання, що проявляється головним болем у вигляді типових нападів. Відповідно до класифікації Міжнародного товариства з вивчення головного болю (IHS), мігрень можна розподілити на 2 основні підтипи: з аурою (т. зв. класична) та без аури (International Headache Society, 2013). Мігрень без аури проявляється нападами тривалістю 4-72 години; типові головні болі характеризуються однобічною локалізацією, пульсуючим характером, помірною чи значною інтенсивністю, посиленням при звичному фізичному навантаженні, асоціюються з нудотою та/або фотофобією і фонофобією. Особливостями мігрені з аурою є вогнищеві неврологічні симптоми, які зазвичай передують головному болю. Аура переважно розвивається поступово упродовж 5-20 хв та триває менше 60 хв. Головний біль з ознаками мігрені чи без них може супроводжувати ауру або виникати в межах 60 хв після її завершення (International Headache Society, 2013; ВООЗ, 2012).
Крім суттєвого навантаження на кожного пацієнта з огляду на біль, функціональне здоров’я та загальне самопочуття, значущими є поширеність та соціоекономічний вплив мігрені на суспільство в цілому. Дослідження The Global Burden of Disease виявило, що станом на 2010 р. мігрень характеризувалася поширеністю на рівні 14,7% насе лення планети, тобто була за цим по казником 3-м захворюванням у світі (Vos T. et al., 2012). Мігрень також є 7-ю за частотою специфічною причиною втрати працездатності у всьому світі (Steiner T.J. et al., 2013). Крос-секційне дослідження, що охоплює 55% дорослого населення 8 країн Євросоюзу, оцінило середні щорічні прямі та непрямі витрати, пов’язані з мігренню в дорослого населення віком 18-65 років, у роз мірі 1222 євро на одну особу, а загальні щорічні витрати – у розмірі 111 млрд євро (Linde M. et al., 2012). У США економічне навантаження, пов’язане з мігренню, оцінюється на рівні 1757 доларів на одну особу при епізодичних нападах та 7750 доларів – за умов хронічної мігрені (Munakata J. et al., 2009).
Опис лікувального засобу
Піретрум дівочий (пижмо дівоче, Tanacetum parthenium) – багаторічна трав’яниста рослина, батьківщиною якої є Мала Азія. Пижмо є звичним для Балкан, а на сьогодні поширене на більшості території Європи, Північної та Південної Америки та ін. Піретрум належить до родини айстрових (Asteraceae). З лікувальною метою використовується висушене листя та інші надземні частини рослини. Пижмо традиційно застосовується при гарячці, запаленнях, гінекологічних хворобах, псоріазі, зубному болю, укусах комах, ревматизмі, астмі та болю в шлунку. Екстракт піретруму переважно призначається для запобігання нападам мігрені та пом’якшення супутніх симптомів (Ernst E. et al., 2007; Natural Standard Research Collaboration, 2014; Pareek A. et al., 2011). Препарати пижма представлені в різних формах та засобах, у т.ч. у вигляді свіжого листя, вису шеного перетертого листя, спирто вого екстракту та CO2-екстракту. Що стосується безпечності пижма, токсикологічні дослідження показали, що тривале профілактичне застосування цієї рослини не впливає на частоту хромосомних аберацій у лімфоци тах та мутагенність сечі (Anderson D. et al., 1988). Однак окремі повідомлення описують розвиток контактного дерматиту внаслідок впливу пижма (Burry J.N., 1980; Hausen B.M., Osmundsen P.E., 1983).
Механізм дії
Достеменний механізм дії піретруму залишається невідомим. Його антимігренозна дія, ймовірно, пов’язана з впливом такого біоактивного інгредієнта, як партенолід – сесквітерпеновий лактон (Knight D.W., 1995). Партенолід становить близько 85% усіх сесквітерпенів піретруму і виявляється в листі, але не в стеблах рослини (Pareek A. et al., 2011). Можливо, партеноліди пригнічують продукцію простагландинів, перешкоджають як скороченню, так і розслабленню кровоносних судин, а також знижують секрецію серотоніну (European Scientific Cooperative on Phytotherapy, 2003; Heptinstall S. et al.,1985; 1987; Makheja A. N., Bailey J.M., 1982; Pugh W.J., Sambo K., 1988; Taylor F.R., 2011). Однак згідно з P.J. Goadsby (1997), роль серотоніну у виникненні мігрені є вторинною.
Враховуючи те, що антимігренозною дією характеризуються препарати з цільного листя рослини, слід спрямувати увагу на інші компоненти листя піретруму (Awang D., 1998). Цю гіпотезу підтримує голландське до слідження, яке вказує на ймовірну важливу роль компонента ефірних олій пижма – хрізантенілацетату (de Weerdt C.J. et al.,1996), який пригнічує простагландинсинтетазу in vitro та має анальгетичні властивості (Pugh W.J., Sambo K., 1988). Інші дослідники також погоджуються, що партенолід є не єдиним фармакологічно активним складником піретруму (Brown A. et al., 1997; Hendriks H. et al., 1996).
В якості ще одної гіпотези стосовно антимігренозного впливу пижма було запропоновано дію мелатоніну, оскільки в листі рослини було виявлено відносно великий вміст цієї речовини, при цьому під час мігренозних атак екскреція мелатоніну знижується (Murch S.J. et al.,1997; Brun J. et al., 1995).
Загалом прямий хімічний зв’язок між етіологічними чинниками мігрені та партенолідом чи будь-яким іншим хімічним складником пижма досі не встановлений (Kuritzky A. et al.,1994).
Суперечливі результати клінічних досліджень ролі піретруму в запобіганні нападам мігрені, опублікованих у 1980-х та 1990-х рр., можна пояснити відмінностями в силі дії партенолідів різних сортів пижма, а також у хімічній стабільності досліджуваних засобів на основі цієї рослини (Willigmann J., Freudenstein J., 1999; Pfaffenrath V. et al., 2002).
Важливість огляду
Певні засоби стандартної профілактики мігрені, зокрема пропранолол, метопролол, флунаризин, вальпроєва кислота та топірамат, які знижують частоту нападів у деяких пацієнтів, асоціюються з побічними ефектами (ПЕ) (Dodick D.W., Silberstein S.D., 2007). Крім того, пацієнти можуть вважати довготермінове медикаментозне лікування мігрені неприйнятним для себе. Таким чином, виникає потреба в ефективній та безпечній альтернативі. Популярними та зазвичай безрецептурними засобами є рослинні добавки. Систематичний огляд, присвячений фітотерапії у Великобританії, пока зав, що 37,1% учасників дослідження в певний період часу застосовували рослинні засоби (Posadzki P. et al., 2013). Враховуючи значну пошире ність вживання та потребу в немедикаментозних засобах лікування, визначення ефективності та безпечності рослинних препаратів, у т. ч. піретруму дівочого, є надзвичайно важливим.
Методи
До цього огляду було включено плацебо-контрольовані рандомі зовані подвійні сліпі дослідження за участю пацієнтів з мігренню будьяких вікових категорій. Авторами оцінювались дослідження з призначенням пероральних засобів на основі пижма як єдиного компонента без обмежень у дозуванні. Дослі дження, в яких екстракт цієї рослини був одним з активних компонентів лікування або частиною комплексної терапії, до огляду не включалися. В якості первинної кінцевої точки розглядалась частота нападів мігрені, вторинних кінцевих точок – важкість та тривалість атак, частота та інтен сивність супутньої нудоти/блювання, загальна оцінка ефективності та на явність і характер ПЕ.
Початковий пошук було проведено 28.07.2003, наступні оновлення – 27.01.2009, 12.02.2014 та 27.01.2015. Для зазначеної версії огляду було про ведено оновлення пошуку за електронними базами даних CENTRAL (2 014, випуск 12), MEDLINE , EMBASE та AMED (від заснування до 27.01.2015). Також було проаналізовано поточні дослідження за допомогою реєстру контрольованих досліджень, сайту ClinicalTrials.gov та Міжнародної платформи реєстрації клінічних досліджень ВООЗ (ICTRP) станом на 04.02.2015. Крім того, було проведено пошук за вказаними в статтях бібліографічними джерелами та в особистих архівах авторів статті.
Результати
Пошук виявив 11 подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень, 6 з яких відповідали критеріям включення. Загалом у включених в огляд дослідженнях взяв участь 561 пацієнт.
Ефективність піретруму дівочого в профілактиці мігрені
E.S. Johnson та співавт. (1985) провели дослідження за участю 17 пацієнтів, які вживали сире листя пижма щодня протягом попередніх 3-4 років. Хворі з класичною мігренню тривалістю щонайменше 2 роки з ≤8 нападами на місяць були рандомізовані в групи пижма (2 капсули ліофілізованого порошкоподібного листя по 25 мг щоденно) або ідентичного плацебо. Тривалість лікування – 24 тиж; частота нападів мігрені та появи нудоти/блювання оцінювались за щоденниками хворих. Результати виявили істотне підвищення кількості нападів на місяць у групі плацебо (3,1±0,8; p<0,02) порівняно з початком дослідження, при цьому частота атак у групі пижма залишилася сталою (1,7±0,6). Нудотою та блюванням супроводжувалась істотно більша кількість нападів у групі плацебо порівняно з групою піретруму (79 проти 42%; p<0,05). Отже, частота нападів нудоти/блювання в групі піретруму була істотно нижчою, ніж у групі плацебо (39 проти 116; p<0,05). Загальна оцінка ефективності терапії пацієнтами також показала суттєву різницю на користь пижма (p<0,01): 6 з 8 хворих групи лікування оцінили загальний ефект терапії на рівні від хорошого до відмінного, водночас плацебо таку оцінку надали тільки 3 з 9 учасників. Однак у зв’язку з невеликою кількістю учасників дослідження слід з обережністю ставитися до результатів цієї роботи.
J.J. Murphy та співавт. (1988) рандомізували 72 пацієнта з мігренню в групи пижма (1 капсула сушеного листя 82 мг) або плацебо. Тривалість лікування становила 4 міс, упродовж 1 міс до початку дослідження призначалось плацебо. Надалі пацієнти групи плацебо протягом 4 міс приймали піретрум, а пацієнти групи лікування – плацебо. Резуль тати оцінювались за щоденниками симптомів мігрені кожні 2 міс. Авторами була виявлена істотна різниця в частоті мігренозних атак упродовж 2 міс спостереження: 3,6±0,2 в групі піретруму та 4,7±0,3 в групі плацебо (p<0,005). Серед хворих з класичною мігренню (n=17) кількість нападів на тлі прийому пижма була істотно меншою, ніж у групі плацебо (2,9±0,4 проти 4,3±0,5; p<0,05). Серед пацієн тів з мігренню без аури (n=42) різниця також була на користь піретруму, проте показники не досягли рівня істотності (3,9±0,3 в групі лікування та 4,9±0,4 в групі плацебо; p=0,06). Таким чином, у всіх учасників дослідження кількість нападів, оцінених пацієнтами як важкі чи дуже важкі, становила 178/424 (42%) в групі пижма та 258/559 (46%) в групі плацебо. Ну дота та блювання супроводжували напади у 207/424 (49%) та 313/559 (56%) випадків у групах піретруму та плацебо відповідно (p<0,02). Загальна оцінка ефективності, проведена за допомогою візуальної аналогової шкали (мінімум – найгірша, максимум – найкраща), показала значущу різницю на користь пижма (74±2 мм, 60±3 мм; p<0,0001). Серед хворих з класичною мігренню загальні по казники оцінки лікування були істотно вищими для піретруму, ніж для плацебо (78±4, 57±5 відповідно; p<0,01); серед хворих з мігренню без аури ці значення істотно не відрізнялися (72±2 для пижма, 61±3 для плацебо).
C.J. de Weerdt та співавт. (1996) включили в дослідження 50 пацієнтів, у яких мігрень було діагностовано відповідно до критеріїв IHS (1988). Хворі, що страждали на мігрень з аурою чи без неї, отриму вали 1 капсулу спиртового екстракту пижма (143 мг) або плацебо щодня. Вступна фаза дослідження передбачала прийом плацебо упродовж 1 міс для усіх пацієнтів. Дослідники не виявили істотного впливу лікування на кількість чи інтенсивність мігре нозних атак. Оскільки до остаточного аналізу було включено тільки 44 учасники, слід обережно інтерпретувати отримані результати з огляду на невелику групу спостереження.
Дослідження D. Palevitch та співавт. (1997) включа ло 57 хворих з мігренню віком 9-65 років. Під час відкритої підготовчої фази до слідження кожен пацієнт отриму вав 100 мг порошку сушеного листя піретруму щоденно протягом 2 міс. Згодом, під час подвійної сліпої фази, 1 група упродовж 30 днів отримувала плацебо, при цьому 2-га продовжила приймати пижмо (фаза 1). Надалі па цієнти групи лікування переходили до групи плацебо і навпаки (фаза 2). Інтенсивність нападів мігрені виз началася пацієнтами за числовою шкалою від 0 («немає болю») до 10 («найбільш інтенсивний біль»); важкість нудоти/блювання – за числовою аналоговою шкалою та спеціальною анкетою. Результати відкритої фази продемонстрували істотне зниження інтенсивності мігренозного болю на 4,27 пункту за 10-бальною шкалою після лікування листям піретруму порівняно з початковими величинами (p<0,001). У 1-й фазі дослідження спостерігалося зниження інтенсивності мігрені в групі пижма (на 1,5±0,7) та зростання в групі плацебо (на 1,6±0,9) (p<0,01). У 2-й фазі ця тенденція зберігалася: інтенсивність мігрені знизилась у хворих, що застосовували піретрум (на 4,0±1,1), та зросла у хворих, що приймали плацебо (на 1,4±1,1). Спостерігалася також істотна різниця (p<0,001) у вираженості нудоти та блювання на ко ристь піретруму.
V. Pfaffenrath та співавт. (2002) провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове рандомізоване дослідження (n=147), в якому 3 режими дозування СО2-екстракту пижма (2,08, 6,25 або 18,75 мг 3 р/день щодня протягом 12 тиж) порівнювалися з плацебо. В якості первинної кінцевої точки розглядалася загальна кількість нападів мігрені впродовж останніх 28 днів лікування порівняно з початковим показником. Автори не знайшли статистично значущої різниці, однак при аналізі окремих підгруп групи лікування було виявлено, що серед хворих з кількістю нападів мігрені на місяць ≥4 (n=49) екстракт пижма в дозі 6,25 г показав істотну перевагу над плацебо (p=0,02).
H.C. Diener та співавт. (2005) провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове рандомізоване дослідження за участю хворих, в яких діагноз мігрені було поставлено відповідно до критеріїв IHS (2000). Після 4-тижневого скринін гового періоду без профілактичних заходів 218 учасників було рандомі зовано до груп 6,25 мг CO2-екстракту пижма (n=108) або плацебо (n=110) 3 р/день щодня протягом 16 тиж. Первинною кінцевою точкою вважали загальну кількість нападів мігрені упродовж 1-го та 2-го етапів лікування тривалістю по 28 днів кожен порівняно з початковою кількістю. Ефективність лікування була проаналізована в групі з 170 пацієнтів (пижмо: n=89, плацебо: n=81). Протягом 5-12 тижнів лікування частота нападів мігрені знизилась на 1,9 (з 4,8 до 2,9 атак/міс) у групі лікування та на 1,3 (з 4,8 до 3,5 атак/міс) у групі плацебо (p=0,0456). У групі терапії піретрумом також виявилась істотно більша кількість пацієнтів, які відпо віли на лікування, тобто осіб, в яких частота нападів знизилася більше ніж удвічі (30,3 проти 17,3% у групі плацебо; p=0,047), а також знизилася кількість днів на місяць з наявними симптомами мігрені (p=0,0353). Група пижма характеризувалася вищими показниками загальної ефективності як за оцінкою пацієнтів (p=0,024), так і на думку дослідників (p=0,035).
Безпека
Частка учасників, в яких спостерігалися ПЕ, істотно відрізнялась у різних дослідженнях, однак статистично значущої різниці між частотою виникнення ПЕ в групі плацебо та групі лікування піретрумом у жодному дослідженні виявлено не було. Крім того, у 3 дослідженнях відзначено вищу частоту ПЕ під час застосування плацебо порівняно з піретрумом (Diener H.C. et al., 2005; Johnson E.S. et al., 1985; Murphy J.J. et al., 1988). C.J. de Weerdt та співавт. (1996) повідомили, що в жодного учасника дослідження не спостерігалося ПЕ. У випробуванні H.C. Diener та співавт. (2005) у 8,4% учасників групи пижма та 10,2% групи плацебо розвивалися ПЕ. V. Pfaffenrath та співавт. (2002) встановили частоту ПЕ на рівні 12,8-30,6% у групах різного дозування екстракту піретруму та 28,6% в групі плацебо. E.S. Johnson та співавт. (1985) показали, що ПЕ виявлялися в 74% учасників групи лікування та 100% групи плацебо. J.J. Murphy та співавт. (1988) також вказують на нижчу частоту ПЕ в групі лікування піретрумом (28/72 проти 36/72 в групі плацебо).
Отже, виявлені ПЕ були помірно інтенсивними та оборотними. Найбільш часто зустрічалися шлунково-кишкові розлади. E.S. Johnson та співавт. (1985) виявили біль і скутість у суглобах та м’язах, а також симптоми з боку центральної нервової системи (нервовість, тривожність, розлади сну) у 13 з 17 пацієнтів у фазі прийому плацебо після лікування піретрумом. Автори вважають, що ці ознаки в сукупності з відновленням симптомів мігрені є проявами істинного синдрому пост-піретруму, який може виникати за умов довготривалого вживання засобів на основі цієї рослини.
Серйозних ПЕ, пов’язаних з досліджуваним препаратом, не було виявлено в жодному з проаналізованих досліджень. Загалом ПЕ, асоці йованими з вживанням піретруму, було мотивовано 13 відмов від подальшої участі в дослідженні, ПЕ, пов’язаними з плацебо – 8. ПЕ, що призводили до припинення участі в дослідженнях, переважно мали гастроінтестинальну природу. Призначення пижма не впливало на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, масу тіла, а також гема тологічні та біохімічні показники в жодному з включених в огляд досліджень.
Обговорення
Таким чином, результати включених в огляд 6 досліджень є різнорідними та надають докази низької якості. На підставі аналізу результатів недавніх випробувань (Diener H.C. et al., 2005) можна зробити висновок, що засоби на основі піретруму здатні знижувати частоту нападів мігрені на 0,6 атак/міс порівняно з плацебо. Результати стосовно вторинних кінцевих точок залишаються непереконливими.
Статистично значуще зниження частоти нападів мігрені було виявлено у 2 дослідженнях (Diener H.C. et al., 2005; Johnson E.S. et al., 1985), а також певних підгрупах інших випробувань, зокрема осіб з класичною мігренню (мігренню з аурою) (Murphy J.J. et al., 1988). 1 дослідження не виявило відмінностей у групах плацебо та піретруму (de Weerdt C.J. et al., 1996).
Із 5 досліджень, що оцінювали інтенсивність мігренозних атак (de Weerdt C.J. et al., 1996; Diener H.C. et al., 2005; Murphy J. J. et al., 1988; Palevitch D. et al., 1997; Pfaffenrath V. et al., 2002), тільки робота V. Palevitch та співавт. (1997) продемонструвала значуще покращення під впливом лікування. Три випробування, що оцінювали тривалість нападів, не показали істотних відмінностей між групами лікування та плацебо (Diener H.C. et al., 2005; Murphy J.J. et al., 1988; Pfaffenrath V. et al., 2002). Покращення загальної оцінки стану спостерігалося у випробуваннях E. S. Johnson та співавт. (1985) і H.C. Diener та співавт. (2005), а також у підгрупі хворих з класичною мігренню дослідження J.J. Murphy та співавт. (1988). Частота нудоти та блювання знизилася згідно з результатами E.S. Johnson та співавт. (1985), J.J. Murphy та співавт. (1988) і D. Palevitch та співавт. (1997), при цьому V. Pfaffenrath та співавт. (2002) не виявили жодної різниці за цим показником.
ПЕ в проаналізованих дослі дженнях загалом були помірними та оборотними. Найбільш часто відзначались утворення виразок ротової порожнини та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, особливо за умов довготривалого за стосування препаратів піретруму. Таких проблем можливо уникнути, застосовуючи більш ретельно очищені засоби на основі пижма. Де якими авторами було описано синдром пост-піретруму, який виникав у довготривалих користувачів цього засобу після припинення лікування (Johnson E.S. et al.,1985). Отримані дані свідчать про відносну безпеку застосування пероральних препа ратів пижма. Однак для виявлення важких чи рідкісних ПЕ, а також ПЕ за умов довготривалого застосування існує потреба в більшій кількості ін формації.
Суперечливість отриманих результатів можна пояснити тим, що проаналізовані дослідження характеризувались суттєвими відмінностями в дизайні, складі учасників, формі рослинного засобу (сухий порошковий екстракт пижма, спиртовий та CO2-екстракт) і критеріями кінцевих точок. Крім того, більшість досліджень включали малу кількість учасників, особливо в окремих під групах.
Пацієнтів було попереджено про необхідність припинення вживання будь-яких інших засобів для профілактики мігрені, проте застосування анальгетиків для ліквідації гострих нападів було дозволено, і частота його аналізувалася в 4 з проаналізованих досліджень. Вищий рівень споживання анальгетиків у групі плацебо було показано у 2 із них (de Weerdt C.J. et al., 1996; Johnson E.S. et al., 1985), в одному не було виявлено різниці між групами лікування та плацебо (Pfaffenrath V. et al., 2002), а ще одне не включило дані стосовно вживання анальгетиків до кінцевого огляду (Diener H.C. et al., 2005).
Висновки: впровадження в практику
Отже, щодо ефективності застосування піретруму для профілактики мігрені існує доказова база низької якості. Недавнє дослідження продемонструвало зниження частоти нападів мігрені на 0,6 на місяць при лікуванні піретрумом порівняно з плацебо. Результати більш давніх досліджень, які характеризувалися меншою кількістю учасників, відмінностями дизайну та різними формами цього лікарського засобу, були суперечливими. Препарати піретруму дівочого добре переносяться, значних ПЕ виявлено не було.
Отримані в зазначеному огляді загалом позитивні результати потребують підтвердження в більш масштабних та ретельних дослідженнях. Слід вжити усіх заходів для мінімізації відмінностей між випробуваннями шляхом чіткого визначення кінцевих точок та методів їх оцінки відповідно до рекомендацій IHS (Tfelt-Hansen P. et al., 2012). Майбутні дослідження по винні застосовувати стандартизовані екстракти піретруму та залучати учас ників з діагнозом мігрені, встановленим відповідно до чітких критеріїв.
ІНФОРМАЦІЯ
Джерело: Wider B., Pittler M.H., Ernst E. Feverfew for preventing migraine. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4/2015
Переклад: Лариса Стрільчук