27 липня, 2017
У дорослих пацієнтів з тяжкою формою лімфоми препарат CTL019 компанії Novartis забезпечив стійку повну відповідь
Сьомого червня фармацевтична компанія Novartis анонсувала результати проміжного аналізу багатоцентрового дослідження II фази JULIET, у якому вивчається застосування інноваційного препарату CTL019 (тисагенлеклейцелу) у дорослих пацієнтів з рефрактерною або рецидивною (р/р) дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ). Відповідно до цих результатів, докладно представлених 14 червня на Міжнародній конференції зі злоякісної лімфоми (ICML) у м. Лугано (Швейцарія), зафіксована 3-місячна загальна виживаність (ЗВ) 45% (оцінено 23 пацієнти з 45) з досягненням повної відповіді (ПВ) 37% і часткової відповіді (ЧВ) 8%. Показник ПВ залишався стабільним протягом ≥3 міс [1].
«Загальна відповідь у цьому ранньому аналізі є вражаючою для цих тяжких раніше лікованих пацієнтів з р/р ДВВКЛ, для яких дуже обмежені варіанти терапії, – зазначив провідний дослідник JULIET, професор гематології й онкології з Університету Пенсильванії (США) Стефан Шустер. – Метою є досягнення в таких хворих стійкої відповіді. Найбільш обнадійливий аспект отриманих даних полягає в тому, що в усіх пацієнтів, у яких через 3 міс від початку лікування було зафіксовано ПВ, на момент проміжного аналізу вона залишалася стабільною».
JULIET – перше багатоцентрове глобальне реєстраційне дослідження тисагенлеклейцелу в дорослих пацієнтів з р/р ДВВКЛ і друге глобальне дослідження CAR-Т-клітинної терапії (першим було дослідження ELIANA за участю дітей і дорослих з р/р В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом, які отримували тисагенлеклейцел). Дослідження JULIET проводиться у 27 клінічних центрах 10 країн (США, Канади, Австралії, Японії і країн Європи). На сьогодні це найбільше дослідження CAR-T-клітинної терапії, в якому беруть участь лише пацієнти з ДВВКЛ.
На час проміжного аналізу дослідження досягло своєї головної мети. Серед пацієнтів, які перебували під спостереженням принаймні 3 міс або перервали лікування достроково (n=51), найкращий показник загальної відповіді становив 59% (95% довірчий інтервал 44,2-72,4; р<0,0001), зокрема 43% хворих досягли повної і 16% – часткової відповіді. Повні результати первинного аналізу дослідження JULIET очікуються пізніше цього року й стануть підставою для реєстрації тисагенлеклейцелу в США та Європейському Союзі [1].
У дослідженні JULIET cиндром вивільнення цитокінів (СВЦ) будь-якого ступеня тяжкості за шкалою PGS спостерігався у 57% пролікованих пацієнтів, зокрема, у 26% – СВЦ III або IV ступеня. СВЦ – це ускладнення CAR-T-клітинної терапії, яке може розвиватися в результаті активації генно-інженерних клітин в організмі пацієнта. Ведення СВЦ здійснюється за допомогою універсального алгоритму [1].
Не було зареєстровано жодного випадку смерті, пов’язаної з лікуванням тисагенлеклейцелом або розвитком СВЦ; випадки набряку мозку також не реєструвалися. У 13% пацієнтів спостерігалися неврологічні небажані події III-IV ступеня, які коригували підтримувальною терапією. Цитопенія III-IV ступеня, що тривала понад 28 днів, і фебрильна нейтропенія III-IV ступеня спостерігались у 21 і 15% пацієнтів відповідно. Три пацієнти померли внаслідок прогресування хвороби у межах 30 днів після інфузії [1].
Сорок три пацієнти достроково вибули з дослідження ще до інфузії, більшість із них – через швидке прогресування хвороби або різке погіршення клінічного стану. Це відображає гостру і прогресуючу природу захворювання. Лише 9 пацієнтам зі 141 (6%) інфузія не була здійснена через неможливість виробити адекватну дозу CAR-Т-клітин. Протягом дослідження JULIET завдяки постійному удосконаленню технологічного процесу виробництво було покращено до 97% для останніх 30 хворих.
«Ми задоволені проміжними результатами дослідження JULIET, які підкреслили потенціал тисагенлеклейцелу в досягненні стійкої відповіді у пацієнтів з таким тяжким захворюванням, як р/р ДВВКЛ, – зазначив керівник глобального напряму розробки лікарських препаратів і медичний директор компанії Novartis Вас Нарасімхан. – Novartis і надалі нарощуватиме наше портфоліо CAR-T-клітинних препаратів для лікування гематологічного й солідного раку, які покликані підняти якість допомоги пацієнтам на новий рівень».
У квітні 2017 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA), ґрунтуючись на даних дослідження JULIET, надало тисагенлеклейцелу статус «Велике досягнення в лікуванні» (Breakthrough Therapy).
Про дослідження JULIET
JULIET (реєстраційний номер у базі даних clinicaltrials.gov – NCT02445248) – відкрите багатоцентрове глобальне дослідження II фази, в якому вивчається препарат CTL019 (тисагенлеклейцел) у пацієнтів віком ≥18 років з р/р ДВВКЛ. Критеріями включення були раніше отримані ≥2 лінії хіміотерапії, прогресування захворювання або неможливість трансплантації аутологічних стовбурових клітин (ТАСК). У дослідженні 61% пацієнтів раніше отримали принаймні 3 лінії терапії і 51% – попередню ТАСК.
Первинною кінцевою точкою дослідження є найкращий показник загальної відповіді (повна відповідь + часткова відповідь), який визначає централізовано незалежний комітет. Вторинними кінцевими точками є ЗВ, тривалість відповіді й виживаність без прогресування.
Про CAR-T-терапію і тисагенлеклейцел
CAR-T (від сhimeric antigen receptor – химерний антигенний рецептор на Т-лімфоцитах) відрізняється від типової низькомолекулярної або біологічної терапії тим, що препарати виробляються індивідуально для кожного пацієнта з використанням його власних клітин. У процесі виробництва Т-клітини, отримані з крові пацієнта, перепрограмовуються в лабораторії для створення Т-клітин, генетично закодованих на знищення ракових та інших В-клітин, що експресують певний антиген.
Про ДВВКЛ
Дифузна В-великоклітинна лімфома – найчастіша форма лімфоми, яка становить близько 30% від усіх неходжкінських лімфом [2]. У 10-15% пацієнтів з ДВВКЛ немає відповіді на початкову терапію або в них відбувається рецидив упродовж 3 міс від початку лікування; ще у 20-25% хвороба рецидивує після отримання початкової відповіді [3].
Література
- Schuster S. et al. Global Pivotal Phase 2 Trial of the CD19-Targeted Therapy CTL019 in Adult Patients with Relapsed or Refractory (r/r) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) – An Interim Analysis. June 14, 3:40 p.m. CET. The International Conference on Malignant Lymphoma: Abstract 007.
- American Society of Clinical Oncology. Lymphoma – Non-Hodgkin: Subtypes (Dec. 2016 revision). http://www.cancer.net/cancer-types/lymphoma-non-hodgkin/subtypes. Accessed May 2017.
- Sehn L. Paramount prognostic factors that guide therapeutic strategies in diffuse large B-cell lymphoma. Hematology, December 2012; 1; 402-409.
Переклав з англ. Олексій Терещенко