21 липня, 2017
Новое в терапии HER2-позитивного рака грудной железы
31 марта в г. Киеве состоялся научно-практический семинар с международным участием «Инновации в лечении агрессивных форм рака грудной железы», в котором приняли участие ведущие специалисты.
Использование неоадъювантной терапии (НеоАТ) при раке грудной железы (РГЖ) в Украине, современное состояние проблемы и перспективы на ближайшее будущее рассмотрел главный внештатный специалист Министерства здравоохранения (МЗ) Украины по специальности «Онкохирургия», заведующий научно-исследовательским отделением опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Иван Смоланка.
Он напомнил, что НеоАТ повышает вероятность органосохраняющих операций; также доказана прямая связь достижения полного патологического ответа (пПО) с отдаленными результатами – общей выживаемостью (ОВ) и выживаемостью без прогрессирования (ВБП). Отсутствие пПО на неоадъювантный режим позволяет выделить группу неблагоприятного прогноза на ранних этапах лечения. Благодаря этому пПО избран суррогатным маркером для оценки эффективности НеоАТ и прогнозирования отдаленных результатов лечения.
С целью определения взаимосвязи между пПО, ВБП и ОВ был проведен метаанализ 30 клинических исследо- ваний с участием 11206 больных с разными подтипами РГЖ, получавших НеоАТ (Boughey et al., 2014). Было показано, что частота достижения пПО варьировала в зависимости от биологического подтипа и назначаемой терапии; применение таргетной НеоАТ трастузумабом достоверно улучшало ВБП и ОВ при HER2-позивном (HER2+) РГЖ. Достижение пПО у таких больных ассоциировалось с достоверным повышением ОВ.
В ряде исследований (MD Anderson, NOAH, GeparQuattro) показано, что добавление трастузумаба к НеоАТ достоверно повышает частоту достижения пПО у пациентов с ранним HER2+ РГЖ. Так, результаты исследования NOAH демонстрируют преимущества применения трастузумаба в неоадъювантной и адъювантной терапии у пациенток с местнораспространенным и воспалительным HER2+ РГЖ. Значительно увеличивало бессобытийную выживаемость у таких больных включение трастузумаба в режимы химиотерапии, содержащие антрациклины и таксаны. Профессор И. Смоланка отметил, что применение трастузумаба в неоадъювантном режиме хорошо переносится пациентами, уровень кардиотоксичности в этом исследовании низкий (L. Gianni et al., 2013).
Новые возможности для пациенток открываются с появлением трастузумаба для подкожного введения. В исследовании III фазы HannaH проведено сравнение фармакокинетических параметров, безопасности и эффективности лекарственных форм для внутривенного и подкожного введения у больных сHER2+ РГЖ. Сопоставимые параметры по всем показателям были подтверждены для обеих форм, в том числе у пациенток с повышенной массой тела. Подкожное введение трастузумаба характеризуется большим удобством.
Неоадъювантная гормонотерапия может применяться при гормон-рецептор-положительном РГЖ, обладает низкой токсичностью и повышает вероятность проведения органосохраняющих операций. Так, в исследовании II фазы применение неоадъювантной гормонотерапии (летрозол, анастрозол или экземестан) приводило к изменению исходных хирургических рекомендаций у 56% больных, причем в 51% случаев вместо мастэктомии удалось провести органосохраняющее вмешательство (Ellis, 2011).
В исследовании с участием 768 больных показано, что отсутствие лучевой терапии – единственный независимый прогностический фактор высокого риска развития локорегионарного рецидива у пациенток, перенесших мастэктомию при Т 1-2N0 ТН РГЖ (В. Abdulkarim et al., 2011).
Ингибиторы факторов роста, внутриклеточных молекул ииммунотерапия являются перспективными направлениями в лечении РГЖ, их ожидает бурное развитие. В настоящее время в мире проводятся многочисленные исследования (большинство из которых находятся во II фазе), рассматривающие назначение при РГЖ различных таргетных препаратов в неоадъювантном и адъювантном режимах в комбинации с гормонотерапией.
Следующим шагом в лечении РГЖ, по мнению докладчика, станут методы воздействия на иммунную систему, в том числе создание искусственного иммунного ответа на опухолевую клетку.
Доклад «Неоадъювантное лечение рака молочной железы – новое перспективное направление или ложное терапевтическое решение?» представил главный эксперт МЗ Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, профессор Алексей Ковалев.
Он отметил, что оптимальная продолжительность НеоАТ сегодня не определена, в разных исследованиях она колеблется от 8 до 36 нед. Для достижения регрессирования опухоли требуется не менее 4 курсов химиотерапии (ХТ) и не менее 3-4 мес гормонотерапии. У одних больных ответ достигается быстро, другим требуется продолжительное лечение, что заранее предсказать невозможно. Выделяют такие варианты патоморфологического ответа:
– полное исчезновение опухоли в грудной железе и лимфатических узлах (пПО);
– остаточный рак in situ;
– остаточный инвазивный рак с измененной стромой;
– изменения морфологии незначительны или вообще отсутствуют.
В целом долгосрочный прогноз после НеоАТ зависит от достижения пПО, размеров остаточной опухоли, наличия сосудистой инвазии, апикальных метастазов в лимфатических узлах, степени дифференцировки опухоли. Выполнение подмышечной лимфодиссекции после НеоАТ обязательно, исследование сторожевого лимфатического узла можно выполнять только при большом опыте хирурга и стандартизации процедуры. Наличие микрометастазов в лимфатических узлах – сильный предиктор рецидива. Реальный размер остаточной опухоли определить очень трудно, поэтому важно маркировать границы опухоли при первоначальном обследовании, до начала НеоАТ.
Гормонотерапия может применяться в неоадъювантном режиме при люминальном подтипе А у женщин в период постменопаузы при среднем или высоком уровне экспрессии рецепторов эстрогена; уровень достижения пПО невысок (до 8%).
Эффективность двойной блокады была показана в известном исследовании CLEOPATRA, в котором комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела использовалась в первой линии терапии метастатического HER2+ РГЖ. При медиане наблюдения 19,3 мес подтверждено преимущество двойной блокады в отношении ВБП, а также ОВ в течение трех и более лет наблюдения. Наилучший ответ на пертузумаб достигался в подгруппе пациенток, опухоль которых инфильтрована иммунными клетками: при увеличении на каждые 10% инфильтрации стромы лимфоцитами на 11% снижался риск смерти. Повышение инфильтрации опухоли (более 20%) повышало 3-летнюю ОВ на фоне терапии пертузумабом в среднем до 78%.
Высокая эффективность двойной блокады стала обоснованием для ее исследования в неоадъювантном режиме. В исследовании NEOSPHERE наивысшая частота пПО среди всех исследуемых групп была достигнута у больных, получавших трастузумаб, пертузумаб и доцетаксел (n=107), она составила 45,8% (или 39,3% при оценке ответа не только в молочной железе, но и в лимфатических узлах). В других группах, получавших, соответственно, трастузумаб и доцетаксел (n=107), трастузумаб и пертузумаб (n=107), пертузумаб и доцетаксел (n=96) этот показатель был примерно в 2 раза ниже.
Докладчик подчеркнул, что изменение биологических характеристик опухоли после НеоАТ напрямую влияет на долгосрочный прогноз. Иммуногистохимическое исследование обязательно проводится до начала НеоАТ и повторно при получении операционного материала, позволяя учесть последствия клональной эволюции и определить молекулярные прогностические факторы. Для оценки эффективности дооперационной гормонотерапии даже был предложен прогностический индекс (PEPI Score), оценивающий необходимость назначения ХТ в адъювантном режиме и учитывающий степень уменьшения размеров опухоли до операции (до 2 см), отсутствие поражения лимфатических узлов, наличие рецепторов эстрогена в опухоли после гормонотерапии и уровень Ki67. Баллы от 0 до 4 по этой шкале дают возможность прогнозировать вероятность рецидива в течение 3 лет (от 3 до 48% соответственно). Исследование Royal Marsden показало, что маркер Ki67 в резидуальной опухоли имеет большее прогностическое значение, чем до начала терапии – высокий уровень его экспрессии связан с плохими долгосрочными результатами.
Все большее значение приобретает исследование циркулирующих опухолевых клеток. Проведение неоадъювантной ХТ гормоночувствительной опухоли переводит ее в разряд химиорезистентной, в это время в крови пациента возрастает пул циркулирующих опухолевых клеток, позитивно окрашиваемых на АВС-транспортеры (канонический механизм химиорезистентности).
В настоящее время показатель «полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию» рассматривают более углубленно, включая в него такое понятие, как liquid pCR. Известно, что отсутствие опухолевых клеток в области первичного очага еще не свидетельствует о том, что опухолевые клетки отсутствуют в костном мозге в виде «дремлющих» метастазов.
Проведение НеоАТ позволяет снизить категорию Т по классификации ypTNM (которая используется в этом случае) увеличить количество органосохраняющих операций. Достижение пПО/liquid pCR позволяет увеличить выживаемость больных после органосохраняющего лечения; дальнейшие исследования покажут, позволит ли такой результат полностью отказаться от хирургического вмешательства.
Возможностям применения комбинированной терапии трастузумабом и пертузумабом в неоадъювантном режиме посвятил свое выступление известный европейский эксперт, член Французского общества рака (SFC), представитель отделения медицинской онкологии Университетской больницы Tenon (г. Париж, Франция), доктор Joseph Gligorov. По мнению ученого, НеоАТ трастузумабом и пертузумабом при HER2+ РГЖ может рассматриваться как новый стандарт лечения. Он напомнил, что целями НеоАТ является уменьшение размера опухоли, чтобы сделать возможным хирургическое вмешательство либо минимизировать его объем (органосохраняющая операция), а также возможность получения новых научных данных (исследование эффективности новых молекул).
Более 15 лет трастузумаб используется в клинической практике и является стандартом лечения HER2+ РГЖ. Большинство экспертов настаивают: все пациенты с HER2+ метастатическим РГЖ должны получать анти-HER2-препараты во всех линиях, начиная с первой (за исключением наличия прямых противопоказаний). Это заключение базируется на результатах основных исследований трастузумаба; также показана значимость раннего назначения анти-HER2-терапии в лечении ранних стадий РГЖ (Perez et al., 2011). Несмотря на эффективность терапии трастузумабом, у многих пациентов заболевание со временем прогрессирует, что обосновывает необходимость новых методов лечения. Одним измеханизмов, ответственных за развитие резистентности к трастузумабу, является гетеродимеризация HER2 с другими рецепторами HER, которые могут избыточно запускать сигналы пролиферации клеток. Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом был одобрен в первой линии терапии пациентов с HER2+ метастатическим РГЖ и в настоящее время используется в качестве стандарта при этом показании. Для применения в условиях НеоАТ пертузумаб был одобрен FDA в 2013 г.
Исследование NeoSphere показало, что применение в неоадъювантном режиме комбинации трастузумаба и пертузумаба в сочетании с ХТ (доцетаксел) способствовало увеличению на 17,8% частоты пПО в молочной железе и регионарных лимфатических узлах по сравнению с таковым в группе, получавшей трастузумаб и ХТ (39,3 в сравнении с 21,5%, p=0,0063). В этом исследовании у пациентов провели 4 цикла терапии (12 нед) в неоадъювантном режиме с последующей операцией и адьювантной терапией трастузумабом в сочетании с ХТ (L. Glanni et al., 2012). Вторичные определяемые показатели включали клинический ответ на лечение, время до клинического ответа, оценку безопасности лечения, ВБП, безрецидивную выживаемость, частоту органосохраняющих операций и оценку биомаркеров.
Возникает вопрос о риске побочных явлений – насколько страдает безопасность лечения при применении двойной блокады? В исследовании TRYPHAENA комбинация трастузумаба и пертузумаба применялась в неоадъювантном режиме при впервые диагностированном HER2+ местнораспространенном, воспалительном или раннем РГЖ (Schneeweiss et al., 2013). Пациенты, включенные в исследование, были разделены на три группы (А, В, С), получавшие разные режимы с включением пертузумаба (все 3 группы были экспериментальными). После завершения НеоАТ пациентам выполняли операции и продолжали терапию трастузумабом до завершения 1 года лечения. Первичной конечной точкой исследования была безопасность для сердечно-сосудистой системы. Все уровни симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (LVSD) были низкими во всех трех группах исследования (5,6; 4 и 2,6% в группах A, B и C соответственно). Ни в одной из исследуемых групп не наблюдалось каких-либо новых побочных эффектов как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и других систем. Авторы исследования утверждают, что двойная блокада не приводит к существенному повышению токсичности лечения.
Представляют интерес результаты сетевого метаанализа эффективности НеоАТ для HER2-+ РГЖ (Nagayama et al., 2014). Метаанализ включал данные 2247 пациентов в 7 различных группах, оценивались анти-HER2- препараты трастузумаб, лапатиниб и пертузумаб. Сетевой метаанализ не выявил статистически значимой разницы между двумя вариантами таргетной терапии. Тем не менее преждевременное завершение лечения из-за неблагоприятных событий чаще происходило в группе лапатиниба. У пациентов, получавших двойную блокаду HER2, статистически значимо повышалась частота достижения пПО по сравнению с другими группами лечения (ХТ + трастузумаб + пертузумаб по сравнению с ХТ + трастузумаб, ОР 2,29, 95% ДИ 1,02-5,02, p= 0,02). Этот анализ также показал, что из всех вариантов лечения двойная блокада обеспечивала наивысшую вероятность достижения пПО. Как отметил J. Gligorov, метаанализ убедительно показывает, что объединение двух анти-HER2-препаратов с ХТ является наиболее эффективным методом НеоАТ для HER2+ РГЖ.
В завершение докладчик подчеркнул: в том случае, когда рассматривается вопрос о проведении НеоАТ больным с HER2+ РГЖ, назначение анти-HER2-терапии имеет ключевое значение. Как в адъювантном, так и в неоадъювантном режиме трастузумаб является основой блокады рецепторов HER2. Добавление пертузумаба к трастузумабу является наилучшей и единственной утвержденной стратегией оптимизации НеоАТ и обеспечивает максимальную вероятность достижения пПО. Механизмы действия этих препаратов дополняют друг друга.
Фармакоэкономические аспекты использования таргетной терапии с двойной блокадой HER2 в условиях украинского фармацевтического рынка охарактеризовала профессор кафедры фармакоэкономики Национального фармацевтического университета (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Наталья Бездетко. Она отметила, что, учитывая только стоимость препаратов, добавление пертузумаба к НеоАТ при HER2+ РГЖ существенно увеличивает затраты на лечение пациента. Насколько это целесообразно? Для определения этого был проведен клинико-экономический анализ, при котором использовались доступные доказательные данные и официальная информация о стоимости препаратов на украинском рынке. Врачу следует помнить, что цена препарата не равняется стоимости результата лечения, – ключевым является эффективность лекарственного средства. При фармакоэкономической оценке определяются затраты на достижение конкретного результата. Принимая пПО в качестве критерия эффективности НеоАТ, важно понимать, что его частота существенно отличается при использовании комбинации трастузумаба с доцетакселом и режима с добавлением пертузумаба и составляет соответственно 21,4 и 39,3% (исходя из результатов исследования NEOSPHERE). Следовательно двойная блокада экономически выгоднее, причем разница в затратах на лечение одного пациента оказывается ощутимой.
Кроме того, пПО ассоциирован с достоверным повышением бессобытийной выживаемости и ОВ, что подтверждено данными метаанализа. При достижении пПО благодаря НеоАТ вероятность рецидива составляет 15%; при отсутствии пПО она повышается до 24%. Увеличение затрат на НеоАТ за счет добавления пертузумаба приводит к достоверной экономии средств на этапе рецидива заболевания, а именно – рецидивирующий РГЖ в наибольшей степени влияет на общую стоимость лечения.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ввела критерий предельно допустимых затрат на здравоохранение (порог готовности платить). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, затраты на 1 дополнительный год жизни с учетом ее качества не должны превышать утроенной величины валового внутреннего продукта государства на душу населения. Двойная блокада трастузумабом, пертузумабом с добавлением доцетаксела по эффективности затрат находится ниже порога готовности платить, рассчитанного для Украины. НеоАТ с применением пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела у больных HER2+ РГЖ по сравнению со схемой, включающей только трастузумаб и доцетаксел, увеличивает ожидаемую продолжительность жизни на 1 год, а при поправке на качество – на 1,1 (QALY). Профессор Н. Бездетко подчеркнула: во всех странах, где изучался этот вопрос, включая страны постсоветского пространства, добавление пертузумаба к трастузумабу и доцетакселу при НеоАТ признано экономически целесообразным. По словам профессора Н. Бездетко, данные представленных исследований свидетельствуют о том, что двойная блокада позволяет избежать рецидива заболевания тем пациенткам, у которых заболевание будет прогрессировать, если они получат НеоАТ только трастузумабом и доцетакселом.
Подготовила Катерина Котенко
Фото автора