10 липня, 2017
Новая опция в профилактике колоректального рака и коррекции осложнений, связанных с химиотерапией
Хроническое воспаление слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с хроническими заболеваниями кишечника является основным фактором риска развития колоректального рака (КРР). Воздействие на этот процесс может стать перспективным направлением канцеропревенции. Диарея представляет собой серьезную проблему, которая не только влияет на качество жизни пациентов, но и является опасным осложнением, приводящим к обезвоживанию, электролитным нарушениям, почечной и сердечной недостаточности. Кортикостероид (КС) будесонид может снизить проявления воспалительного процесса, а иногда и предотвратить развитие диареи, индуцированной химиотерапией (ДИХ).
Хроническое воспаление слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с хроническими заболеваниями кишечника сегодня рассматривается в качестве основного фактора риска развития КРР. Так, у больных с хроническим язвенным колитом и болезнью Крона такой риск повышен в 5 раз.
Развитие рака толстой кишки, как и других форм злокачественных образований, – процесс многоступенчатый. Молекулярная природа мутаций КРР, связанного с хроническим колитом, отличается от спорадической и семейной карциномы толстой кишки, так как поражение развивается преимущественно в участках воспаления. В случае преобладания туморогенных факторов вмикроокружении опухоли происходит фокальная пролиферация диспластических клеток и образование доброкачественных аденоматозных полипов с дальнейшей трансформацией в аденокарциному [1].
Для хронического воспаления характерны инфильтрация моноклональных иммунных клеток (макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки), повышенный уровень провоспалительных цитокинов, деструкция тканей, фиброз и повышенный ангиогенез. Увеличение количества генных мутаций, синтез ДНК, клеточная пролиферация, измененная активация сигнальных путей, угнетение апоптоза также ассоциированы с хроническим воспалением. Все это формирует специфическое микроокружение для экспоненциального роста злокачественных клеток. Хроническое воспаление часто сопровождается истощением локального иммунитета, ускользанием раковых клеток от иммунного надзора и ростом опухоли [2]. Соответственно, воздействие на хронический воспалительный процесс является патогенетически обоснованным и может стать перспективным направлением канцеропревенции.
Диарея – одно из основных нежелательных явлений у онкологических пациентов. Среди возможных причин ее развития – лучевая и химиотерапия, снижение физической активности, реакция «трансплантат против хозяина», инфекции и длительная антибиотикотерапия.
Терапевтические агенты, обычно вызывающие диарею, включают 5-фторурацил, капецитабин и иринотекан [3, 4]. Частота развития диареи может достигать 50-80%, при этом 3-5 степень токсичности отмечается более чем в 30% случаев на фоне терапии 5-фторурацилом или при комбинированной терапии иринотеканом и фторпиримидином. Прием ингибиторов тирозинкиназы может вызвать ее в 60% случаев.
Диарея приводит к дегидратации и электролитным нарушениям, а также повышает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, она часто становится причиной отсрочки проведения курсов лечения или редукции доз химиопрепаратов, что, в свою очередь, может негативно влиять на выживаемость пациентов [5, 6].
Диарея на фоне химиотерапии – процесс многофакторный. В подавляющем большинстве случаев она обусловлена прямым токсическим действием цитостатиков на эпителий тонкой и толстой кишки и реже связана с холинэргическим механизмом или развитием патогенной флоры в кишечнике. Повреждению часто сопутствует своеобразная воспалительная реакция, поверхностный некроз и образование язв. Все это приводит к дисбалансу между абсорбцией и секрецией в тон- кой кишке и нарушению реабсорбции электролитов и воды в дистальных отделах кишечника [7, 8, 9].
Терапия иринотеканом сопровождается нежелательными явлениями со стороны кишечника, в частности провоцирует выраженное нарушение кишечной микрофлоры с преобладанием патогенных микроорганизмов. При взаимодействии сбактериальной b-глюкуронидазой происходит деконъюгация метаболита иринотекана – SN-38, что также приводит к повреждению кишечного эпителия [10, 11].
Иринотекан вызывает как серьезные повреждения толстой кишки (повышенный апоптоз, гипоплазия и расширение кровеносных сосудов) с сопутствующей чрезмерной секрецией слизи, так и незначительные изменения стенки кишечника, такие как атрофия ворсинок и гипоплазия крипт. Увеличение клеточного апоптоза в сочетании с гистологическими изменениями тощей и толстой кишки, изменение числа бокаловидных клеток могут влиять на скорость абсорбции, что приводит к развитию диареи [12]. Несмотря на большое количество клинических исследований, целью которых была оценка терапевтических или профилактических мер в отношении ДИХ, при этом состоянии рекомендовано только 3 опции: лоперамид, дезодорированная настойка опия и октреотид.
В настоящее время продолжается разработка новых стратегий и более эффективных лекарственных средств для снижения уровней заболеваемости и смертности, связанных с ДИХ. Проводятся исследования с целью определить роль антибиотиков, будесонида, пробиотиков или активированного угля в профилактике этого нежелательного явления.
В то время как терапевтическая стратегия уже разработана, прогнозирование и предупреждение ДИХ является развивающимся направлением. Современные исследования нацелены на создание прогностических маркеров для определения риска токсичности цитостатиков. Наибольший интерес представляют те из них, предметом которых является оценка полиморфизма уридиндифосфа глюкуронозилтрансферазы-1A1 для иринотекана и дефицита дигидропиримидин дегидрогеназы для фторпиримидинов [13].
Лечение ДИХ должно быть комплексным и включать изменение диеты (изъятие из рациона усугубляющих диарею пищевых продуктов) и мероприятия, направленные на нормализацию водно-электролитного баланса. В терапии первой линии используются лоперамид, октреотид [14]. Учитывая непредсказуемое течение ДИХ, активно ведется поиск дополнительных опций для коррекции и уменьшения ее тяжести. Одной из таких опций может стать применение будесонида.
Будесонид (Буденофальк) – местный сильнодействующий препарат с противовоспалительными, анти- аллергическими и противоотечными свойствами. Он относится к группе топических КС и обладает очень высокой степенью сродства к специфическим рецепторам КС. Благодаря этому свойству будесонид характеризуется целенаправленным местным действием.
Около 90% будесонида метаболизируется в печени уже при первом прохождении, и только 10% могут влиять системно [15]. Строго топическое действие в подвздошной и восходящей ободочной кишке обеспечивается рН-зависимым высвобождением. Таким образом, благодаря локализованной доставке, высокой активности и пресистемной элиминации будесонид снижает вероятность развития побочных эффектов, связанных с прие- мом системных КС.
Механизм действия этого препарата заключается в уменьшении выделения из тучных клеток медиаторов воспаления, торможении миграции макрофагов и других воспалительных клеток, стабилизации мембран. Кроме того, он индуцирует продукцию липортина, макрокортина, которые ингибируют фосфолипазу А и тем самым угнетают высвобождение арахидоновой кислоты и синтез медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Будесонид оказывает протективный эффект в отношении кишечного эпителия, предотвращает потерю слизи и улучшает процессы локальной иммунорегуляции. Длительный прием противовоспалительных препаратов снижает частоту развития рака толстой кишки, связанного с воспалительными заболеваниями кишечника.
Эффективность будесонида подтверждена в отношении диареи, вызванной иринотеканом.
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению этого препарата в профилактике иринотекан- индуцированной диареи показало, что диарея была купирована у 58,3% больных с распространенным КРР, принимавших будесонид (1-я группа), и только у 38,5% тех, кто принимал плацебо (2-я группа). Потребность в лоперамиде была на 50% ниже у пациентов 1-й группы. У них также наблюдалось меньшее количество эпизодов диареи (0,7 против 2,2) и меньшая ее продолжительность (1,8 против 4,2 дня). В исследовании принимали участие пациенты, которым была назначена монотерапия иринотеканом, что позволило изучить эффективность будесонида именно при иринотекан-индуцированной диарее, исключив токсичность других химиопрепаратов. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод об эффективности будесонида в профилактике иринотекан-индуцированной диареи. Исследователи сходятся во мнении, что этот вопрос требует дальнейшего углубленного изучения [16].
Таким образом, воздействие на хронический воспалительный процесс является патогенетически обоснованным и может стать перспективным направлением в профилактике КРР. Диарея, индуцированная химиотерапией, является серьезным побочным эффектом при лечении онкобольных, нуждающихся в эффективной неотложной помощи. Будесонид – одна из возможных опций в профилактике КРР и устранении побочных эффектов основной терапии.
Литература
1. Rayburn E.R. et al. Anti-Inflammatory Agents for Cancer Therapy, 2009.
2. Shacter E. Chronic inflammation and cancer, 2002.
3. Benson A.B. et al. Recommended guidelines for the treatment of cancer treatment-induced diarrhea, 2004.
4. Keefe D.M. et al. Gastrointestinal mucositis, 2004.
5. Engelking C. et al. Cancer-related diarrhea: a neglected cause of cancer-related symptom distress, 1998.
6. Ippoliti C. Antidiarrheal agents for the management of treatment-related diarrhea in cancer patients, 1998.
7. Keefe D.M. et al. Chemotherapy for cancer causes apoptosis that precedes hypoplasia in crypts of the small intestine in humans, 2000.
8. Keefe D.M. Intestinal mucositis: mechanisms and management, 2007.
9. Gibson R.G., Stringer A.M. Chemotherapy-induced diarrhoea, 2009.
10. Takasuna K. et al. Inhibition of intestinal microflora beta-glucuronidase modifies the distribution of the active metabolite of the antitumor agent, irinotecan hydrochloride (Cpt-11) in rats, 1998.
11. Stringer A.M. et al. Chemotherapy-induced diarrhea is associated with changes in the luminal environment in the DA rat, 2007, 2008.
12. Gibson R.G. et al. Irinotecan causes severe small intestinal damage, as well as colonic damage, in the rat with implanted breast cancer, 2003.
13. Stein A. Chemotherapy-induced diarrhea: pathophysiology, frequency and guideline-based management, 2010.
14. Maroun J.A. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian Working Group on Chemotherapy-Induced Diarrhea, 2007.
15. Lichtenstein G.R. Oral budesonide for maintenance of remission pf Crohn`s disease: a pooled safety analisis, 2009.
16. Karthaus M. Prospective, Double-Blind, PlaceboControlled, Multicenter, Randomized Phase III Study with Orally Administered Budesonide for Prevention of Irinotecan (CPT-11)-Induced Diarrhea in Patients with Advanced Colorectal Cancer, 2005.
Подготовила Екатерина Марушко