23 червня, 2017
Псориатический артрит
Псориаз – это распространенное заболевание кожи, ассоциирующееся с различной сопутствующей патологией. Наиболее распространенным коморбидным заболеванием является псориатический артрит (ПА), который развивается у 30% больных псориазом и характеризуется многообразием клинических проявлений, что часто является причиной несвоевременной диагностики и лечения.
Ранее подчеркивалось доброкачественное течение заболевания у многих пациентов, но в настоящее время доказано, что ПА приводит к нарушению функции суставов и снижению качества жизни. Расширение представлений о механизмах заболевания сопровождается быстрым развитием эффективной таргетной терапии ПА. Данный обзор призван помочь клиницистам в диагностике и лечении ПА и раскрывает эпидемиологические и клинические особенности, патофизиологические характеристики, нюансы терапии этого заболевания.
ПА и спондилоартрит
Классическое описание клинических особенностей ПА впервые было опубликовано в 1973 г., однако в костных останках, найденных в 1983 г. в Византийском монастыре в Иудейской пустыне и датирующихся V в. н. э., обнаружены визуальные и рентгенологические признаки, соответствующие псориатическому поражению костей и суставов. Диагностические критерии ПА не валидизированы, но классификация, опубликованная в 2006 г. (критерии CASPAR), дает дефиницию заболевания, необходимую для включения пациентов в клинические исследования, и регламентирует действия врачей (табл. 1).
Эпидемиология и бремя болезни
Распространенность ПА в США составляет 6-25 случаев на 10 тыс. человек (в зависимости от использованной дефиниции заболевания). Ранее ПА было редким заболеванием, но недавние исследования с использованием критериев CASPAR показали, что эта патология отмечается у 30% больных псориазом. Полученные данные свидетельствуют, что частота ПА составляет 30-100 случаев на 10 тыс. человек, при условии, что 3% населения США страдает псориазом. Почти 15% больных псориазом имеют недиагностированный ПА. По данным проспективного исследования, ежегодная заболеваемость ПА больных псориазом составляет 2-3%. Манифестация псориаза предшествует появлению ПА в среднем на 10 лет, однако в 15% случаев артрит и псориаз развиваются одновременно или ПА возникает раньше, чем поражение кожи. ПА не характерен для азиатов и чернокожих; соотношение мужчин и женщин составляет 1:1.
ПА может манифестировать в детском возрасте. Существует 2 клинических подтипа заболевания, они не являются взаимоисключающими. Пик манифестации олигоартикулярного ПА (поражение ≤4 суставов) приходится на возраст 1-2 года, развивается преимущественно у девочек. Этот тип заболевания ассоциирован с положительным тестом на антинуклеарные антитела, хроническим увеитом, часто сопровождается дактилитом (диффузным отеком пальцев ног или рук). Второй подтип (множественное поражение суставов) развивается между 6-12 годами жизни и ассоциирован с HLA-B27; антинуклеарные антитела, как правило, отсутствуют. Гендерное соотношение при данной форме ПА – 1:1; дактилит, энтезит (воспаление сухожилий, связок, суставной капсулы), точечные вдавления на ногтях, онихолизис, вовлечение позвоночника развиваются чаще, чем при первом подтипе. В соответствии с классификацией ILAR (Международной лиги ревматологических ассоциаций) ПА отличается от других форм ювенильного идиопатического артрита и определяется как сосуществующие артрит и псориаз при отсутствии других признаков ювенильного идиопатического артрита. Дети с артритом без клинических проявлений псориаза, но имеющие ≥2 признаков ПА (дактилит, точечные вдавления на ногтях, онихолизис, отягощенный семейный анамнез по псориазу (первая степень родства), удовлетворяют критериям ПА.
Значительное психологическое и функциональное бремя заболевания подобно таковому у больных аксиальным спондилоартритом (СпА) и ревматоидным артритом (РА). Одно из исследований показало, что ПА ассоциируется с частыми пропусками работы и снижением производительности труда, кореллирующими с активностью заболевания и физическим функционированием. Показатели смертности у больных ПА снизились и сопоставимы с таковыми в общей популяции, однако некоторые центры сообщают об увеличении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Клиника
Moll и Wright описали 5 клинических типов ПА (рис. 1), подчеркнув гетерогенность заболевания. При олигоартикулярном подтипе поражается ≤4 суставов, характерно асимметричное поражение. При полиартикулярном подтипе вовлекается ≥5 суставов, поражение может носить симметричный характер и напоминать РА. Дистальный тип, характеризующийся поражением дистальных межфаланговых суставов кистей рук и/или ног, как правило, сочетается с другими подтипами, изолированный процесс встречается только в 5% случаев. Мутилирующий артрит, являющийся деформирующим и деструктивным типом артрита со значимой резорбцией кости (остеолизисом), характеризуется телескопированием и патологической подвижностью суставов. При аксиальном СпА преимущественно поражаются позвоночник и крестцовые суставы. Эти модели могут видоизменяться с течением времени.
Энтезит наблюдается у 30-50% пациентов и чаще всего поражает подошвенную фасцию и ахиллово сухожилие, но может вызвать боль в области надколенника, гребня подвздошной кисти, надмыщелков, местах прикрепления надостной мышцы. Дактилит обнаруживают у 40-50% больных, чаще он развивается на 3, 4-м пальцах стопы, но может локализоваться и на пальцах рук. Бывает острым (отек, покраснение кожи, боль) или хроническим (отечность без воспаления). Дактилит часто ассоциируется с тяжелым течением заболевания, которое характеризуется полиартритом, костными эрозиями и пролиферацией.
Ввиду отсутствия специфических биомаркеров диагноз ПА устанавливают на основании наличия клинических проявлений и результатов визуализирующих исследований.
Возможно вовлечение не менее 5 областей: псориаз, поражение периферических суставов, позвоночника, энтезит, дактилит, что требует проведения тщательного осмотра пациентов. Индивидуальный и семейный анамнезы часто отягощены по псориазу. Воспалительные артриты, энтезиты, дактилиты, как и внесуставные проявления заболевания (воспалительные заболевания кишечника, ВЗК, увеит), их совместное обнаружение позволяют клиницисту заподозрить наличие ПА. Могут наблюдаться псориатические поражения кожи, особенно в паху, пупочной области, волосяном покрове, в области ушей, межягодичной складке. Повреждения ногтей (вдавления и онихолизис), а также спинальное поражение подтверждают диагноз.
Важно, чтобы дерматологи и врачи первичного звена своевременно диагностировали ПА. Пациентов с ПА следует расспрашивать о болях в суставах, утренней скованности, «сосискообразной» деформации пальцев (дактилит). Скрининг-опросники, предназначенные для дерматологов и врачей первичного звена, имеют высокую чувствительность для диагностики поражений опорно-двигательного аппарата, но умеренную специфичность для выявления ПА.
Дифференциальный диагноз
Необходимо дифференцировать ПА от РА, остеоартрита (ОА), подагры, системной красной волчанки и других форм СпА (табл. 2, 3).
РА характеризуется проксимальным, симметричным поражением суставов рук и ног с редким вовлечением дистальных межфаланговых суставов; у >50% больных ПА поражаются дистальные суставы (поражение может быть охарактеризовано как «лучевое» – вовлечение в патологический процесс всех суставов одного пальца при интактности других), что подтверждается клинически и рентгенологически. В дебюте ПА поражение носит олигоартикулярный и асимметричный характер (в отличие от РА), но с течением времени ПА может стать полиартикулярным и симметричным. Пальпаторно пораженные суставы при ПА менее болезненны, чем при РА, и могут иметь незначительный багровый оттенок. Вовлечение позвоночника (крестцово-подвздошных суставов или поясничного, грудного, шейного отделов) отмечается у >40% пациентов с ПА, что не характерно для больных РА. Псориатический моноартрит, особенно при патологическом изменении пальца стопы, или дактилит могут быть ошибочно приняты за подагру или псевдоподагру. Увеличение концентрации мочевой кислоты может отмечаться как у больных ПА, так и у пациентов с подагрой, затрудняя тем самым дифференциальный диагноз, особенно при отрицательных результатах анализа суставной жидкости или невозможности его выполнения.
Дистальное поражение суставов характерно для ПА, но оно также наблюдается при ОА. При пальпации дистальных суставов у больных ПА отмечается «мягкий» отек, обусловленный воспалением, тогда как при ОА отек обусловлен костными остеофитами и является «твердым». Вовлечение дистальных межфаланговых суставов и поражение ногтей (вдавления или онихолизис) характерно для ПА, а при ОА не наблюдается.
Анкилозирующий спондилит (АС), как правило, развивается во второй, реже третьей декаде жизни, тогда как псориатический СпА чаще возникает между 30 и 40 годами. Течение псориатического СпА может быть менее тяжелым и болезненным, чем АС, и реже сочетаться с анкилозом крестцово-подвздошного сочленения; для ПА характерно асимметричное расположение синдесмофитов.
Дифференциальный диагноз между ПА и реактивным артритом несколько затруднен. Оба заболевания могут протекать с вовлечением кожных покровов и суставов, изменения кожи трудно однозначно отнести к той или другой патологии. Псориазоподобные поражения при подострой кожной волчанке могут имитировать псориаз, но больные кожной волчанкой не имеют других признаков, характерных для ПА.
Лабораторно-инструментальная диагностика
Результаты определения ревматоидного фактора, антител к циклическому цитрулиновому пептиду отрицательны у 95% больных ПА. Если результаты этих тестов положительны, то клинические и инструментальные данные следует использовать для проведения дифференциальной диагностики между ПА и РА. Около 25% пациентов с ПА являются HLA-B27 положительными. Увеличение концентрации С-реактивного белка и/или скорости оседания эритроцитов отмечается только у 40% больных.
Появление деструкции кости/хряща с патологической костной пролиферацией является одним из главных отличительных признаков ПА (рис. 2).
Рентгенография периферических суставов часто является доказательством потери костной массы, наличия эксцентрично расположенных эрозий, сужения суставной щели, а также образования новой костной ткани с периоститом костных анкилозов, энтезофитами. Поражения осевого скелета, ассоциированные с ПА, включают односторонний сакроилеит, громоздкие парамаргинальные и вертикальные синдесмофиты (при АС вовлечение крестцово-подвздошного сочленения, как правило, двухстороннее, парамаргинальные синдесмофиты не характерны). Магнитно-резонансная томография выявляет небольшие очаговые эрозии, синовиит, отек костного мозга в периферических и осевых структурах, в частности в местах соединений сухожилий с костью. Отек костного мозга лучше визуализируется в режиме STIR (инверсии-восстановления с коротким временем релаксации Т2). Ультразвуковое допплеровское исследование может использоваться для идентификации синовиита, увеличения тока крови, тендовагинита, энтезофитов, раннего эрозивного поражения.
Прогноз
ПА является тяжелой формой артрита, при которой у многих больных развиваются деформация и повреждение суставов. Костные эрозии возникают у 47% больных на протяжении первых 2 лет заболевания, несмотря на применение традиционных болезньмодифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП) более чем у половины пациентов. Степень тяжести заболевания на момент осмотра и повышенный уровень С-реактивного протеина являются факторами риска рентгенологической прогрессии ПА.
Спонтанная ремиссия ПА наступает очень редко. По данным обсервационных исследований, проведенных с участием пациентов, принимавших ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), частота частичной ремиссии составила 23%. В то же время частота рецидивов после отмены биологических препаратов остается достаточно высокой.
Сопутствующие заболевания
ПА ассоциирован с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, гипертонией, метаболическим синдромом, жировой инфильтрацией печени, повышением кардиоваскулярного риска. Увеит, поражающий передний и задний полюсы глаза, диагностируют у 8% пациентов с ПА; распространенность болезни Крона и субклинического колита возрастает у больных ПА.
Лечение
ПА характеризуется гетерогенностью клинических проявлений и особенностями течения, зачастую приводящими к несвоевременной диагностике и ассоциирующимися с трудностями в лечении. Учитывая этот нюанс, следует определить активность заболевания в каждой области. Участок с наибольшим уровнем активности обусловливает выбор терапии; очень часто пациенты имеют несколько областей, вовлеченных в патологический процесс.
Недавно были опубликованы рекомендации по лечению, основанные на данных доказательной медицины. В таблице 4 обобщены современные методы лечения и ответ на терапию. Пациентам с олигоартикулярным артритом легкой степени тяжести показаны нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в сочетании с внутрисуставными инъекциями (при необходимости). У больных с более выраженными симптомами для инициальной терапии, как правило, используются БМАРП. К сожалению, результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что эффективность традиционных БМАРП в лечении ПА ограничена. Исследование результативности метотрексата по сравнению с плацебо не подтвердило значимый терапевтический эффект препарата, однако это испытание не обладало достаточной мощностью и дозировка перорального метотрексата была меньше дозы данного препарата, обычно использующегося в клинической практике. Лефлуномид – это эффективное средство для лечения периферического артрита, но не псориаза. Доказано, что ингибиторы ФНО (адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб) подавляют активность воспалительного процесса в коже и суставах, а также замедляют рентгенологическое прогрессирование. Эти препараты эффективны в лечении энтезита, дактилита, аксиальной формы заболевания (вывод сделан на основании данных, полученных в исследованиях, проведенных с участием больных анкилозирующим СпА).
Применение моноклонального антитела устекинумаба, направленного против субъединицы p‑40 интерлейкина (ИЛ)-12 и ИЛ‑23, эффективно в лечении псориаза и ПА, однако результативность его использования для терапии кожных проявлений была более высокой, чем для суставов. Секукинумаб и бродалумаб (препараты, блокирующие ИЛ‑17 и рецепторы ИЛ‑17 соответственно) эффективны в лечении ПА: они улучшают состояние кожных покровов и опорно-двигательного аппарата. Однако исследования бродалумаба были приостановлены из-за проблем безопасности, чего не наблюдалось при применении секукинумаба. Иксекизумаб, другой блокатор ИЛ‑17, доказал свою эффективность в исследовании ІІІ фазы, проведенного с участием больных ПА, недавно он был одобрен для лечения псориаза. Ингибитор фосфодиэстеразы‑4 апремиласт одобрен для терапии псориаза и ПА. Ответ кожных покровов на лечение апремиластом подобен таковому при использовании метотрексата, но со стороны суставов ответ несколько ниже по сравнению с другими биологическими препаратами. Абатацепт, блокатор активации Т-клеток, нацеленный на ко-стимулирующие молекулы CD80 и CD86, умеренно эффективен в лечении пораженных суставов, но не кожных покровов. Ингибиторы ФНО, антагонист ИЛ‑12/23 устекинумаб и моноклональные антитела к ИЛ‑17 секукинумаб и иксекизумаб ингибируют рентгенологическое прогрессирование заболевания у больных ПА с пораженными периферическими суставами. Апремиласт, бродалумаб, секукинумаб неэффективны в лечении РА, тогда как ритуксимаб и абатацепт чрезвычайно результативны. В целом противоречивые результаты клинических исследований подтверждают, что в основе РА и ПА лежат различные механизмы. При этом в патогенезе поражения кожных покровов и суставов наблюдается ряд схожих моментов. Однако циклоспорин и метотрексат более эффективны в лечении псориаза, чем лефлуномид в терапии ПА. Эти данные в сочетании с лучшим ответом кожных покровов на назначение препаратов, воздействующих на ось ИЛ‑12/23, по сравнению с суставами, подчеркивают различия механизмов воспаления в псориатических бляшках и суставах.
При назначении инициальной терапии и ее усилении необходимо учитывать индикаторы неблагоприятного прогноза, включая поражение нескольких суставов (бедра, запястья, лодыжки, суставов в шейном отделе позвоночника, крестцово-подвздошного сочленения), и рентгенологические доказательства.
В дополнение к фармакотерапии решающее значение имеет предоставление пациенту информации о важности контроля активности воспалительного процесса. Модификация образа жизни, включая отказ от курения, уменьшение массы тела, защита суставов, физическая активность, профилактика стрессов жизненно необходимы в лечении ПА.
Статья печатается в сокращении.
Ritchlin C. et al. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017; 376: 957-970.
Перевела с англ. Татьяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (407), травень 2017 р.