7 серпня, 2017
Унифицированные европейские рекомендации по диагностике и лечению хронического панкреатита – руководство к действию для врачей Украины
Продолжение. Начало в № 11-12.
Н.Б. ГубергрицПерейдем к главному вопросу – ЗТФПЖ. В Европейских рекомендациях содержатся следующие вопросы, утверждения и комментарии [127].
Вопрос 4-2.1. Каковы показания для назначения ЗТФПЖ при ХП?
Утверждение 4-2.1. ЗТФПЖ показана пациентам с ХП и ВНПЖ при наличии клинических симптомов или лабораторных признаков мальабсорбции. Для выявления признаков мальабсорбции рекомендуется провести соответствующую оценку нутритивного статуса. (GRADE1А, высокая согласованность.)
Комментарии. ВНПЖ при ХП закономерно ассоциируется с биохимическими признаками мальнутриции. Классическим показанием для ЗТФПЖ является стеаторея с экскрецией жира с калом >15 г/день. Т. к. количественное определение жиров в кале часто не проводится, показаниями к ЗТФПЖ также являются патологические результаты функционального исследования ПЖ в сочетании с клиническими симптомами мальабсорбции или антропометрическими и/или биохимическими признаками мальнутриции [47, 48, 117]. К таким симптомам относят потерю веса, диарею, выраженный метеоризм и флатуленцию, а также боли в животе с диспепсией. Выраженное снижение нутритивных показателей, связанное с ВНПЖ и являющееся показанием к назначению ЗТФПЖ, включает уровни жирорастворимых витаминов, преальбумина, ретинол-связывающего белка и магния [117]. Если симптомы ВНПЖ неочевидны, можно назначать терапию препаратами ферментов ПЖ ex juvantibus в течение 4-6 нед.
Вопрос 4-2.2. Какие ферментные препараты предпочтительны?
Утверждение 4-2.2. Микросферы в кишечнорастворимой оболочке или минимикросферы размером <2 мм являются препаратами выбора при ВНПЖ. Микро- или мини-таблетки размером 2,2-2,5 мм также могут быть эффективными, хотя научных данных на этот счет при ХП намного меньше. Сравнительные клинические исследования различных ферментных препаратов отсутствуют. (GRADE1В, высокая согласованность.)
Комментарии. Эффективность ферментных препаратов ПЖ зависит от ряда факторов: смешивание с пищей; эвакуация из желудка вместе с пищей; смешивание с дуоденальным химусом и желчными кислотами; быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке.
Препараты ферментов ПЖ представлены в лекарственной форме в виде рН-чувствительных минимикросфер с кишечнорастворимой оболочкой, которая защищает ферменты от кислоты желудочного сока и быстро растворяется при рН 5,5 в двенадцатиперстной кишке, что ведет к высвобождению ферментов. Эффективность минимикросфер с рН-чувствительной кишечнорастворимой оболочкой у пациентов с ХП была установлена в нескольких недавних исследованиях [96, 100]. Препараты с кишечнорастворимой оболочкой продемонстрировали более высокую эффективность, чем обычные препараты без такой оболочки. Недавно проведенный Кокрановский обзор эффективности препаратов ферментов ПЖ у больных с панкреатической недостаточностью, вызванной муковисцидозом, выявил более высокий уровень эффективности микросфер с кишечнорастворимой оболочкой в сравнении с таблетками в такого же рода оболочке. Было установлено, что минимикросферы диаметром 1,0-1,2 мм эвакуируются из желудка одновременно с пищей и имеют более высокую терапевтическую эффективность по сравнению с микросферами размером 1,8-2,0 мм, которые, тем не менее, показывают удовлетворительные результаты [70].
Вопрос 4-2.3. Как следует принимать препараты ферментов ПЖ?
Утверждение 4-2.3. Пероральные препараты панкреатических ферментов должны равномерно распределяться в течение дня между всеми основными и промежуточными приемами пищи. (GRADE1А, высокая согласованность.)
Комментарии. Эффективность препаратов ферментов ПЖ предполагает смешивание ферментов и химуса. Таким образом, ферментные препараты следует принимать во время еды. Если за один прием пищи нужно принимать больше одной капсулы/таблетки, то будет целесообразно принять одну часть дозы в начале еды, а остальные распределить на весь период приема пищи.
Вопрос 4-2.4. Какова оптимальная доза ферментных препаратов при ВНПЖ на фоне ХП?
Утверждение 4-2.4. Рекомендованная минимальная доза липазы составляет 40 000-
50 000 PhU (фармакологических единиц) с основными и половинная – с промежуточными приемами пищи. (GRADE1А, высокая согласованность.)
Комментарии. Несмотря на то что ферментные препараты включают большое количество пищеварительных ферментов ПЖ, дозировка препаратов основывается на активности липазы. Рекомендуемая начальная доза составляет около 10% дозы липазы, которая секретируется в двенадцатиперстную кишку после обычного приема пищи в физиологических условиях [77]. Это означает, что для переваривания обычной пищи требуется минимальная активность липазы на уровне 30 000 IU (Международных единиц). Поскольку 1 IU липазы равна 3 PhU (фармакологических единиц), минимальное количество липазы, необходимое для переваривания нормальной пищи, составляет 90 000 PhU (эндогенно секретируемые ферменты и ферменты, принимаемые перорально, вместе взятые).
В клинических исследованиях изучались различные препараты ферментов, которые назначались в разных дозах. Ферментативная активность указывается в ряде коммерчески доступных препаратов в соответствии с правилами, установленными Международной фармацевтической федерацией (МФФ; Federation Internationale Pharmaceutique, FIP), Европейской фармакопеей (Евр.ф., PhEur) или Фармакопеей США (ФСША; USP). Эквивалентность различных единиц измерения выглядит следующим образом: для липазы – 1 единица FIP/PhEur unit = 1 единица USP; для амилазы – 1 единица FIP/PhEur unit = 4,15 единицы USP; для протеаз – 1 единица FIP/PhEur unit = 62,5 единицы USP. Таким образом, поскольку единицы FIP, PhEur и USP эквивалентны для липазы, клинические исследования, оценивающие эффективность различных препаратов и доз для расщепления жира, можно сравнить напрямую. Самые последние и хорошо методологически построенные РКИ продемонстрировали эффективность ЗТФПЖ с применением минимикросфер с кишечнорастворимой оболочкой в дозе от 40 000 до 80 000 PhEur units липазы на каждый основной прием пищи и в половинной дозе – на каждый промежуточный прием пищи (на один перекус) [36, 41, 42, 93, 100, 109]. Исследования, изучавшие эффективность микросфер с кишечнорастворимой оболочкой, показали сопоставимую эффективность для доз в диапазоне от 10 000 до 40 000 PhU липазы на прием пищи, что указывает на отсутствие дозозависимого эффекта у этих препаратов [43, 44, 94].
Вопрос 4-2.5. Как оценивать эффективность ЗТФПЖ?
Утверждение 4-2.5. Об эффективности ЗТФПЖ можно объективно судить по облегчению симптомов, связанных с мальдигестией (стеаторея, потеря веса, метеоризм), и нормализации нутритивного статуса пациентов. У пациентов, не ответивших на лечение, может оказаться полезным использование функциональных исследований ПЖ (определение коэффициента абсорбции жира или 13C-MTG-BT) параллельно с приемом ферментных препаратов. (GRADE1В, высокая согласованность.)
Комментарии. Несмотря на то что исчезновение клинических симптомов мальабсорбции обычно считается самым важным критерием успеха ЗТФПЖ, что связано с улучшением качества жизни [105], более поздние исследования продемонстрировали, что облегчение симптомов не всегда ассоциируется с нормализацией нутритивного статуса [18]. Недавний обзор подтверждает концепцию контроля нормализации нутритивных параметров (и антропометрических, и биохимических) как оптимального способа оценки эффективности ЗТФПЖ [79].
Полное или частичное отсутствие клинического ответа на лечение говорит о том, что это может быть связано с другими механизмами. Несколько исследований показали, что дыхательные тесты с использованием 13C-меченых липидов обеспечивают хорошую оценку расщепления жира и его экскреции с калом и поэтому пригодны для мониторинга эффективности ферментной заместительной терапии [18, 32, 52]. Успех заместительной терапии нельзя оценить по результатам фекального эластазного теста, т. к. при этом измеряется только концентрация натурального человеческого фермента, а не терапевтически введенного фермента, содержащегося в панкреатине. Анализ экскреции химотрипсина с калом не дает информации о влиянии ферментной заместительной терапии на пищеварение и абсорбцию питательных веществ; однако его можно использовать для проверки комплайенса (низкие значения соответствуют неправильному приему препаратов) [46].
Вопрос 4-2.6. Как следует поступать в случае неудовлетворительного клинического ответа?
Утверждение 4-2.6. В случае неудовлетворительного клинического ответа следует увеличить (удвоить или утроить) дозу ферментов или добавить к терапии ИПП. Если эти терапевтические стратегии не принесут ожидаемого результата, следует искать другую причину мальдигестии. (GRADE2В, высокая согласованность.)
Комментарии. Рекомендованная начальная доза на уровне 10% активности от совокупно секретируемой в двенадцатиперстную кишку липазы после нормального приема пищи (см. выше) будет достаточной для предотвращения мальабсорбции и стеатореи более чем у 50% пациентов. Хотя убедительных научных данных, подтверждающих это, недостаточно, клинический опыт показывает, что некоторым пациентам для получения нужного результата требуется увеличение этой дозы в 2 или 3 раза. Ингибирование желудочной секреции с помощью Н2-блокаторов или ИПП может быть эффективно у пациентов с недостаточным ответом на начальную дозу ферментного препарата [21, 22, 95]. Пока остается неясным, что именно помогает достичь нужного результата у данной когорты пациентов – повышение дозы ферментного препарата или добавление ИПП, хотя обе стратегии следует рассматривать как приемлемые. Если желудочная секреция подавляется, то в случае недостаточного клинического ответа может использоваться препарат липазы без кишечнорастворимой оболочки.
У пациентов с ХП часто отмечается патологическая бактериальная колонизация кишечника [74]. Это может рассматриваться в качестве возможной причины резистентности симптомов и других нарушений, если указанные выше меры не увенчались успехом.
Вопрос 4-2.7. Стоит ли добавлять ИПП к препаратам панкреатических ферментов при лечении ВНПЖ при ХП?
Утверждение 4-2.7. Добавление ИПП к пероральным панкреатическим ферментам может быть полезным при недостаточном клиническом ответе на ЗТФПЖ. (GRADE1В, высокая согласованность.)
Комментарии. Результаты нескольких РКИ показали, что дополнительное подавление желудочной секреции может повысить эффективность ЗТФПЖ по сравнению с приемом только панкреатина [22, 38, 126, 128]. Однако в эти исследования было включено крайне незначительное число пациентов с ВНПЖ различной этиологии. Кроме того, изучались различные препараты панкреатина и различные лекарственные средства для подавления желудочной секреции (различные антагонисты H2-рецепторов и/или ИПП). Таким образом, рекомендация по добавлению ИПП к пероральным панкреатическим ферментам у пациентов с неудовлетворительным ответом на ЗТФПЖ основана только на данных доказательности умеренного уровня. Анализ по подгруппам показал, что добавление ИПП приводит к значительному улучшению и даже нормализации переваривания жира у пациентов с ВНПЖ и неполным ответом на ферментную заместительную терапию [95]. И наоборот, пациенты с адекватным ответом на ферментную заместительную терапию не ощутили пользы от дополнительного назначения ИПП [95, 111]. Это, вероятно, объясняет, почему недавний ретроспективный анализ большой базы данных не показал превосходства на абсорбцию жира ЗТФПЖ у пациентов, которые получали терапию для подавления желудочной секреции по другим показаниям в ходе исследования [111].
Вопрос 5-6. Влияет ли назначение препаратов панкреатических ферментов на болевой синдром при ХП?
Утверждение 5-6. Препараты ферментов ПЖ для лечения болевого синдрома при ХП применять не следует. (GRADE1B, средняя согласованность.)
Комментарии. ЗТФПЖ как способ лечения болевого синдрома при ХП была предметом изучения в нескольких рандомизированных исследованиях. Уменьшение болевого синдрома наблюдалось только при назначении препаратов ферментов ПЖ без кишечнорастворимой оболочки, тогда как препараты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, не показали вообще никаких эффектов в отношении устранения боли [102]. Метаанализ, объединявший все исследования, не обнаружил влияния ферментов на облегчение болевого синдрома при ХП [30]. Тем не менее сочетание в одном метаанализе данных по этим двум типам ферментных препаратов, вероятно, нецелесообразно, учитывая их разнообразные механизмы действия [131]. На сегодня назначение препаратов ферментов ПЖ не рекомендуется применять для лечения болевого синдрома при ХП, хотя они могут оказывать благотворное влияние на абдоминальный дискомфорт, связанный с ВНПЖ (например, газообразование и вздутие живота).
Комментарии Н. Б. Губергриц. В переводе статьи M. R. Struyvenberg и соавт. [122] по сравнению с оригиналом [123], вероятно, случайно или по вине переводчика допущена серьезная ошибка. В оригинале указано, что с 2010 г. Управление по санитарному контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA – Food and Drug Administration) уполномочено одобрять все лекарственные средства для лечения ВНПЖ. В то же время в переводе (и в тексте, и в выводах) указано, что «У 2010 р. FDA схвалила всі лікарські засоби, призначені для замісної терапії препаратами ферментів». Разница принципиальная. На самом деле c 2010 г. FDA должно контролировать и одобрять (или не одобрять) препараты для лечения пациентов с ВНПЖ. Но это вовсе не означает, что все ферментные препараты уже одобрены FDA. В оригинале статьи M. R. Struyvenberg и соавт. имеется таблица, где указаны только 6 ферментных препаратов, одобренных FDA на сегодняшний день. Эта таблица, вероятно, из-за сокращений, также не помещена в переводном варианте. А жаль… Оказывается, только один из одобренных FDA ферментных препаратов зарегистрирован в Украине – это хорошо известный врачам и заслуживший во всем мире репутацию золотого стандарта ферментной терапии минимикросферический препарат с энтеросолюбильной оболочкой. Остальные 5 препаратов, одобренных FDA, не зарегистрированы в Украине.
M. R. Struyvenberg и соавт. далее не расходятся с Европейскими рекомендациями в том, что препараты для лечения ВНПЖ должны иметь качества, перечисленные в Утверждении 4-2.2 и в комментариях к нему (см. выше). В случаях рефрактерности к ЗТФПЖ и Европейские рекомендации, и американский «Практичний посібник» предлагают увеличить дозу ферментного препарата, назначить параллельно ИПП или Н2-блокаторы и/или использовать препараты без кислотоустойчивой оболочки (Положения 4-2.6, 4-2.7 Европейских рекомендаций и Комментарии к ним). И вновь сетуем на сокращение перевода американских рекомендаций [122] по сравнению с оригиналом [123], где четко указано, что в качестве ферментного препарата без кислотоустойчивой оболочки авторы имеют в виду Viokase (Aptalis Pharma, США) и аналогичные средства. Препарат Viokase одобрен FDA, но не зарегистрирован ни в Украине, ни в одной другой стране на постсоветском пространстве. Особенность Viokase состоит в очень высокой активности протеаз: Виоказе 8 содержит 39 150 USP Ед. протеаз, а препарат Виоказе – 16-78 300 USP Ед. протеаз. Это соответствует 626,4 Ед. FIP и 1252,8 Ед. FIP протеаз. Назначают не менее 2 таблеток Виоказе 16 или 3,5 таблетки Виоказе 8 на прием [https://www.drugs.com/mtm/viokase-16.html; www.Viokace.com], т. е. 9-10 таблеток на прием единственного ферментного препарата без кислотоустойчивой оболочки, зарегистрированного в Украине.
Кстати, этот препарат не зарегистрирован ни в странах Западной Европы, ни в стране-производителе, он зарегистрирован только в странах СНГ (кроме Беларуси). Справедливости ради отметим, что пресловутый ферментный препарат без кислотоустойчивой оболочки, зарегистрированный в Украине, согласно измененной не так давно инструкции при ХП не показан. Параллельно с ферментным препаратом без кислотоустойчивой оболочки больному необходимо еще принять ИПП, чтобы сохранить активность ферментов при пассаже через желудок. В более чем 7% случаев на фоне лечения препаратом Виоказе формируются желчные конкременты, развивается анальный зуд. Эффективность и безопасность препарата у детей не доказаны, так как эффект из-за инактивации ферментов в желудке может быть недостаточным, поэтому у детей следует применять минимикросферы/микротаблетки с энтеросолюбильной оболочкой. Безопасность Виоказе у беременных, кормящих грудью и пациентов старше 65 лет не доказана. Препарат противопоказан при лактазной недостаточности. Характеристики Виоказе не могут быть применены к другим ферментным препаратам (www.Viokace.com)!
Таким образом, таблетированный препарат без кислотоустойчивой оболочки, даже одобренный FDA, не так прост и безопасен.
В отношении дозирования ферментных препаратов также есть существенные расхождения между подходом в США и Европе. В Европейских рекомендациях сформулировано положение 4-2.4, причем в Комментариях к этому положению приводится физиологическое обоснование рекомендуемой дозы. В рекомендациях M. R. Struyvenberg и соавт. идет речь о титровании дозы до предположительной степени ВНПЖ [122, 123], но сами авторы пишут о разноречивости мнений и не объясняют, почему они дают именно такую рекомендацию; не приводят они также никаких физиологических обоснований. Следовательно, речь идет о субъективном мнении экспертов, а это низкий уровень доказательности – D, в отличие от Европейских рекомендаций, демонстрирующих наивысший уровень доказательности – А. Различные схемы с давно морально устаревшими таблетированными препаратами (например, трехэтапная step up или step down) не имеют ни логического, ни доказательного обоснования; они не включены ни в одни рекомендации по лечению ХП на постсоветском пространстве [1-3].
И еще одно принципиальное различие. M. R. Struyvenberg и соавт. пишут о возможности применения ферментных препаратов для купирования панкреатической боли [123]. Такой подход однозначно устарел, поэтому в Европейских рекомендациях четко сформулировано и обосновано убедительными результатами исследований самого высокого уровня Утверждение 5-6 о том, что назначение препаратов ферментов ПЖ для лечения болевого синдрома при ХП применять не следует [127].
И наконец, Европейские рекомендации – результат кропотливой трехлетней работы множества экспертов из различных стран Европы, основанный на большом количестве доказательных исследований. «Практичний посібник» M. R. Struyvenberg и соавт. – мнение всего лишь трех экспертов с другого континента, где существуют другие пищевые привычки и традиции практической медицины и где применяются другие препараты, разрешенные в терапии пациентов с ХП и ВНПЖ. Не будем отрицать, что это мнение заслуживает уважения и внимания, но для Украины адекватными и наиболее приемлемыми являются Европейские рекомендации [127].
В конце статьи, думаем, будет уместно привести высказывание английского писателя и драматурга Чарльза Рида: «Хороший совет как хорошо подогнанная перчатка: он подходит для данного случая и не подходит ко всем остальным».
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (410-411), липень 2017 р.