Ранолазин при мікроваскулярній стенокардії

Визначення

КМД визначається як невідповідність кровопостачання міокарда і споживання кисню міокардом внаслідок дисфункції коронарних мікросудин діаметром <500 нм і характеризується структурними змінами, зокрема ремоделюванням, рарефікацією судин і периваскулярним фіброзом, а також функціональними порушеннями, такими як ендотеліальна дисфункція і дисфункція непосмугованих м’язів судин. Сучасна класифікація КМД включає 4 клінічні сценарії (табл.), де КМД 1 типу характеризується відсутністю обструктивної ішемічної хвороби серця (ІХС) і хвороб міокарда, КМД 2 типу – наявністю хвороб міокарда, КМД 3 типу – наявністю обструктивної ІХС і КМД 4 типу – ятрогенною етіологією.

Ранолазин при МКД

Ранолазин – інноваційний антиангінальний препарат, селективний інгібітор пізнього току натрієвих каналів, який діє на ішемізовані кардіоміоцити, перешкоджаючи внутрішньоклітинному перенавантаженню іонами натрію і, відповідно, іонами кальцію.

Це, у свою чергу, сприяє покращенню діастолічного розслаблення міокарда. За рахунок цього поліпшується коронарний кровоток, оскільки заповнення коронарних артерій відбувається в діастолу. Клінічний ефект ранолазину полягає в зменшенні частоти нападів стенокардії та потреби в нітрогліцерині. На відміну від нітратів, β-блокаторів та блокаторів кальцієвих каналів ранолазин не чинить суттєвого впливу на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень. Гемодинамічна нейтральність ранолазину дозволяє проводити ефективну антиангінальну терапію в пацієнтів зі схильністю до гіпотонії або брадикардії.

У пілотному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні Mehta і співавт. (2011) спостерігали 20 жінок зі стенокардією за відсутності обструктивної хвороби коронарних артерій. Протягом 4 тиж пацієнтки приймали ранолазин або плацебо. Порівняно з плацебо ранолазин значно покращував оцінки Сіетлського опитувальника стенокардії (SAQ). Крім того, при лікуванні ранолазином відзначалася тенденція до покращення індексу перфузійного резерву міокарда (MPRI) за даними магнітно-резонансної візуалізації серця (MРВС).

У подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження Tagliamonte і співавт. (2014) включили 58 пацієнтів зі стенокардією та ознаками ішемії міокарда за даними візуалізації перфузії міокарда з Tc-99m MIBI, проте без обструктивної хвороби коронарних артерій. Учасників рандомізували для прийому ранолазину (n=29; до 500 мг 2 р/ добу) або плацебо (n=29) протягом 8 тиж. Резерв коронарного кровотоку (РКК) визначали як співвідношення швидкості діастолічного коронарного кровотоку під час максимальної вазодилатації, індукованої внутрішньовенним дипіридамолом, до швидкості кровотоку в спокої за даними трансторакальної доплерографії лівої передньої низхідної артерії. Після 8 тиж лікування РКК значно підвищився в групі ранолазину і не змінився в групі плацебо.

Метою дослідження Saha і співавт. (2017) було вивчити ефекти ранолазину в пацієнтів з мікроваскулярною стенокардією, у яких симптоми зберігалися на тлі стандартної протиішемічної терапії. Пацієнтів (n=65) рандомізували на дві групи, в одній з яких до стандартної протиішемічної терапії додали ранолазин. Після 6 тиж лікування ранолазином спостерігалося значне зменшення частоти нападів стенокардії, а також покращення оцінки SAQ.

У дослідженні MICRO (Ahmed B. et al., 2017) вивчали ефекти ранолазину в пацієнтів із КМД 1 типу (мікроваскулярною стенокардією). Первинною кінцевою точкою був індекс мікроциркуляторної резистентності (IMR). Після 4 тиж лікування ранолазином 1000 мг 2 р/добу індекс IMR з початкових 37,25±16,27 знизився до 19,48±5,69 (р=0,02; різниця – 48%). Крім того, значно покращились 4 з 5 доменів опитувальника SAQ, а саме обмеження фізичної активності (р=0,001), частота стенокардії (р=0,04), стабільність стенокардії (р=0,05) і сприйняття хвороби (р=0,001), а також спостерігалася тенденція до покращення індексу активності Duke (DASI) і метаболічного еквіваленту навантаження (МЕТ).

У дослідженні Villano і співавт. (2012) 46 пацієнтів зі стабільною мікроваскулярною стенокардією (стенокардією напруги, позитивним стрес-тестом з фізичним навантаженням, нормальною коронарною ангіографією, резервом коронарного кровотоку <2,5), симптоми яких не контролювалися стандартною протиішемічною терапією, рандомізували для прийому івабрадину (5 мг 2 р/добу), ранолазину (375 мг 2 р/добу) або плацебо протягом 4 тиж. Оцінки SAQ, шкали якості життя EuroQoL і стрес-тесту з фізичним навантаженням визначали до і після лікування. Обидва препарати покращували оцінки SAQ і EuroQoL порівняно з плацебо, проте ранолазин продемонстрував кращі результати порівняно з івабрадином. Час до депресії сегмента ST на 1 мм і тривалість стрес-тесту з фізичним навантаженням значно покращувалися в групі ранолазину порівняно з групою плацебо.

Клінічний випадок (Santoro et al., 2013)

Жінка, 61 рік, протягом багатьох років має контрольовану артеріальну гіпертензію і гіперхолестеринемію. Курить (щоденно близько 20 сигарет). Упродовж останніх 3 років скаржиться на тяжкі напади стенокардії (5-6 на тиждень). Коронарна ангіографія (КАГ) показала відсутність значимого стенозу епікардіальних коронарних артерій. Пацієнтці призначили бісопролол 10 мг 1 р/добу, валсартан 320 мг 1 р/добу, ізосорбіду-5-мононітрат 60 мг 1 р/добу і ацетилсаліцилову кислоту 100 мг 1 р/добу. Незважаючи на лікування, симптоми захворювання зберігалися. Через 6 міс для одночасної оцінки РКК і регіонарної рухливості міокарда було виконано стрес-ЕхоКГ з дипіридамолом (0,84 мг/кг упродовж 6 хв, «швидкий» протокол згідно з рекомендаціями Європейської асоціації ехокардіографії). За наявності загрудинного болю значних відхилень фази реполяризації на ЕКГ стрес-ЕхоКГ показала знижений РКК (1,85) без порушень регіонарної рухливості міокарда (рис., А). На підставі результатів дослідження було діагностовано ізольовану КМД. Враховуючи персистенцію симптомів, замість ізосорбіду-5-мононітрату пацієнтці призначили ранолазин (перші 2 тиж 375 мг, потім 500 мг 2 р/добу). Через 3 міс від початку лікування ранолазином пацієнтка відзначила істотне зменшення частоти нападів стенокардії (з 5-6 до 2 на тиж); ще через 2 міс симптоми повністю зникли. Повторна стрес-ЕхоКГ показала збільшення РКК до 4 (норма) (рис., Б). Під час і після цього дослідження пацієнтка не мала жодних скарг; ЕКГ також була абсолютно нормальною. У подальшому лікування ранолазином продовжувалось, нападів стенокардії більше не спостерігалося.

Обговорення

Ранолазин шляхом селективного пригнічення пізнього натрієвого току запобігає перевантаженню кардіоміоцитів іонами натрію, тим самим блокуючи накопичення іонів кальцію в клітині. Це є одним з основних механізмів його протиішемічної дії.

Ранолазин також знижує ступінь тяжкості ішемічної та постішемічної діастолічної дисфункції лівого шлуночка шляхом зменшення перевантаження внутрішньоклітинним кальцієм, що є вторинним ефектом пригнічення пізнього натрієвого току. Покращення діастолічної функції лівого шлуночка на тлі застосування ранолазину відбувається без погіршення його систолічної функції, оскільки препарат не зменшує піковий вхідний натрієвий ток або піковий вхідний кальцієвий ток. Натомість блокатори кальцієвих каналів та β-блокатори можуть погіршувати систолічну функцію серця: перші прямо впливають на зниження скоротливої функції серця, тоді як другі послаблюють кардіостимулюючий ефект симпатичної нервової системи.

Покращення механічної та електричної функцій міокарда шляхом поліпшення діастолічного розслаблення і збільшення коронарного кровотоку при лікуванні ранолазином не супроводжується змінами ЧСС та артеріального тиску, що робить ранолазин особливо привабливим для застосування в пацієнтів зі схильністю до брадикардії та гіпотонії.

Нещодавні дослідження свідчать, що ранолазин чинить певну протизапальну й антиоксидантну дію. Цей факт надає ще одне пояснення стосовно покращення ендотеліальної функції і, відповідно, зменшення симптомів у пацієнтів із КМД.

Обґрунтуванням для використання ранолазину при КМД, що супроводжується фібриляцією передсердь, може бути той факт, що, крім блокування пізніх натрієвих каналів, ранолазин також є передсердно-селективним блокатором швидких натрієвих каналів. Пригнічуючи аритмогенез передсердь, ранолазин не впливає на аритмогенез шлуночків, не стимулює проаритмогенні ефекти. Найсучасніші дані свідчать, що застосування ранолазину може навіть сприяти зниженню частоти розвитку шлуночкових аритмій, що виникають на тлі фібриляції передсердь. На думку професора Н.Ю. Осовської, ранолазин також може застосовуватися як препарат для самостійного усунення нападу фібриляції передсердь за принципом «таблетка в кишені». Докази щодо ефективності цього підходу були отримані в дослідженні D.K. Murdock і співавт. (2009).

Висновки

У багатьох пацієнтів із КМД, незважаючи на традиційну протиішемічну терапію, спостерігаються стійкі прояви і навіть погіршення в подальшому перебігу захворювання, виникнення більш частих сильних тривалих нападів стенокардії, стійких до медикаментозного лікування. Зазначені симптоми не тільки обмежують повсякденну активність, а й можуть призводити до госпіталізації. Тому КМД є одним із соціально та економічно значимих захворювань. Лікування КМД є більш складним, ніж терапія стабільної стенокардії, через високу варіабельність симптомів та низьку відповідь на медикаментозні комбінації. Ранолазин є одним із сучасних препаратів другої лінії або комбінованої антиангінальної терапії всіх стабільних форм стенокардії, у тому числі мікроваскулярної стенокардії. Він достовірно знижує ймовірність прояву ішемії і ступінь вираження пов’язаних з нею симптомів стенокардії завдяки запобіганню розвитку дисбалансу натрію і кальцію всередині клітини, покращенню діастолічної функції та зменшенню аритмогенної активності міокарда.

Підготував Олександр Гладкий

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (410-411), липень 2017 р.