20 липня, 2017
Носійство умовнопатогенних мікроорганізмів та виживання хворих на хронічну хворобу нирок VД стадії
Загальновідомо, що незважаючи на постійне вдосконалення діалізних технологій, наразі рівень захворюваності та смертності пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) VД стадії залишається незадовільним. Скориговані показники загальної смертності в діалізній популяції США в 6-8 разів перевищують показники загальної популяції. При цьому трирічна виживаність хворих на ХХН VД стадії становить лише 54 і 65% при лікуванні гемо- й перитонеальним діалізом (ГД, ПД) відповідно [14]. Найнижчі показники смертності в зазначеній популяції хворих спостерігаються у країнах Південно-Східної та Східної Азії, найвищі – у Північній Америці й деяких країнах Європи [10].
Провідними причинами смерті незалежно від модальності ниркової замісної терапії (НЗТ) залишаються серцево-судинні захворювання (ССЗ) та інфекції. За даними U.S. Renal Data System, ССЗ становлять 41% у загальній структурі смертності пацієнтів, які отримують лікування діалізними методами. Друге місце серед відомих причин смерті посідають інфекції [7]. Асоціація діалізної терапії Японії повідомила про збільшення у 7,5 раза випадків стандартизованої смертності від інфекційних захворювань у період між 2008 та 2009 роками порівняно із загальною популяцією. Згідно із показниками сепсис став головною причиною смертності, друге місце поділили перитоніти та грип, третє посіли бактеріальні респіраторні інфекції [6]. У структурі причин смертності пацієнтів, які отримують ГД і ПД, в Україні, як і в усьому світі, першість належить ССЗ. Інфекційна смертність серед відомих причин посідає третє і четверте місця при лікуванні ПД і ГД відповідно [1, 2]. Очікувана тривалість життя хворого на ХХН VД стадії становить менш ніж третину тривалості життя осіб загальної популяції порівняних вікових та гендерних груп. Ця різниця у виживанні, на думку експертів, значною мірою зумовлена більш високою частотою розвитку коморбідних захворювань [10, 15]. Ятрогенні інфекції бактеріального генезу, зокрема інфекції судинного доступу та ПД-асоційовані інфекції, інфекції дихальних шляхів, залишаються однією з провідних причин госпіталізації хворих діалізної популяції та значного споживання ресурсів під час надання медичної допомоги зазначеній категорії хворих. Частота повторної госпіталізації після бактеріальних інфекцій у діалізній популяції США становила 34%. На підставі результатів власних досліджень можна констатувати, що 29% хворих на ХХН VД стадії, госпіталізованих із приводу бактеріальних інфекцій, упродовж року мали епізоди регоспіталізації [4, 13]. Аналізуючи відомі фактори ризику виникнення тяжких інфекційних захворювань у загальній популяції, а саме зниження імунологічної реактивності організму, проведення інвазивних процедур, наявність двох або більше тяжких коморбідних захворювань, застосування антацидів та антибіотиків, колонізація умовнопатогенною або резистентною флорою, часте перебування в умовах лікувальних закладів, повторні гемотрансфузії, наявність бактеріальних інфекцій в анамнезі, можна побачити, що хворі на ХХН VД стадії – найуразливіша субпопуляція стосовно виникнення бактеріальних інфекцій [16]. Особливе занепокоєння викликають повідомлення щодо частоти безсимптомного носійства в діалізній популяції резистентних штамів мікроорганізмів (МО), насамперед найбільш проблемних МО – збудників ятрогенних інфекцій, метицилінрезистентного S. aureus (MRSA) та ванкоміцинрезистентних ентерококів (VRE). Дані щодо поширеності безсимптомної колонізації MRSA серед хворих на ХХН VД стадії доволі суперечливі. Так, за даними J. Stefaan, частота колонізації MRSA в діалізній популяції США коливається від 30 до 65%, а в країнах Євросоюзу становить 30%. Водночас цей показник у Тайвані становить лише 2,4%. Дані, отримані в ході власних досліджень, дають змогу констатувати, що частота колонізації MRSA в обстеженій популяції не мала вірогідної різниці залежно від модальності НЗТ і становила 33,6% [3, 5, 9, 12]. З одного боку, S. aureus є представником нормальної мікробіоти різних відкритих біотопів людини (шкіра та слизові оболонки), з іншого – результати досліджень констатують, що більшість клінічних ізолятів золотистого стафілокока в США є стійкими до метициліну. Стафілококова інфекція може мати як ендогенні, так і екзогенні джерела. Ендогенним джерелом є сам хворий, екзогенним – інші хворі, медичний персонал, навколишнє оточення. У здорових носіїв золотисті стафілококи можуть зустрічатися не тільки в порожнині носа, хоча саме вона є основним резервуаром цих мікроорганізмів. Відомо, що значна поширеність колонізації MRSA пов’язана з високим ризиком виникнення інфекції кровотоку внаслідок аутоінфікування хворих на ХХН VД стадії, які отримують ГД [8].
Колонізація MRSA є добре визначеним фактором ризику для подальшої бактеріємії та смерті в різних групах пацієнтів, проте її вплив на прогноз у пацієнтів діалізної популяції перебуває на стадії обговорення і, на думку провідних експертів, потребує проведення епідеміологічних досліджень. Дані, отримані дослідниками з Німеччини, дали змогу констатувати, що спостерігаються суттєві відмінності у виживанні ГД хворих із колонізацією MRSA порівняно з неколонізованими [11].
Мета роботи: дослідити наявність зв’язку між носійством умовнопатогенних мікроорганізмів і виживанням хворих на ХХН VД стадії.
Матеріали і методи
У когортне проспективне відкрите дослідження було включено 255 пацієнтів, хворих на ХХН VД стадії, які отримували ГД (198 пацієнтів) і ПД (57 пацієнтів) у період 2011-2016 рр. у Київському міському науково-практичному центрі нефрології та діалізу, що є клінічною базою ДУ «Інститут нефрології НАМН України». Усі пацієнти на момент включення в дослідження мали результати мікробіологічного дослідження слизової оболонки носової порожнини та зіва, а також шкіри навколо доступу для діалізу (артеріовенозної фістули (АВФ) при лікуванні ГД і катетера Тенкоффа при ПД). Відбір пацієнтів проводили після підписання Інформованої згоди на участь у дослідженні. Дослідження було проведено згідно із Законом України «Про лікарські засоби» та Гельсінською декларацією останнього перегляду. До критеріїв включення хворих у дослідження належали: наявність результатів мікробіологічного дослідження; вік старше 18 років; лікування за допомогою методів НЗТ понад 3 міс; при лікуванні ГД – наявність постійного судинного доступу – АВФ; згода пацієнта на участь у дослідженні; відсутність ознак бактеріальної інфекції та інформації щодо застосування протягом місяця до та на момент обстеження антибактеріальної терапії; здатність до адекватної співпраці у процесі дослідження. Критеріями виключення з дослідження були відмова пацієнта; застосування центрального венозного катетера як судинного доступу; поточне й попереднє застосування АБ-препаратів (1 міс); лихоманка; коморбідні захворювання у фазі загострення; психічні розлади. Залежно від результатів мікробіологічного дослідження хворі були розподілені на дві групи: до першої групи (n=66) увійшли пацієнти з ідентифікованою колонізацією MRSA (49 ГД і 17 ПД хворих); до другої – 189 учасників, у яких було констатовано колонізацію іншими умовнопатогенними МО (149 ГД і 40 ПД хворих). Групи були репрезентативні за статтю, віком, типом ураження нирок, модальністю НЗТ. У групах спостереження було вивчено особливості виживання хворих на ХХН VД стадії залежно від ідентифікованої колонізації та причинної коморбідності. Залежно від діабетичного статусу хворі кожної групи були розподілені на дві підгрупи: до IА (n=46) увійшли пацієнти з недіабетичними ураженнями, до IБ (n=20) – хворі на цукровий діабет (ЦД). Аналогічний розподіл хворих застосували в другій групі: IIА (n=145) і IIБ (n=44). Аналіз виживання проводили як для груп у цілому, так і диференційовано залежно від модальності НЗТ. Виживання визначали за методом Каплана-Мейєра, аналізували критерії Гехана-Вілкоксона, Кокса-Ментела, F-критерій Кокса, логранговий критерій. За вихідну точку спостереження взяли дату проведення мікробіологічного обстеження. Первинною кінцевою точкою була смерть від будь-якої причини. Різницю вважали достовірною при p<0,05. Аналізували випадки, які спостерігалися з 01.08.2011 р. по 01.08.2016 р. Статистичну обробку та математичний аналіз результатів дослідження здійснювали за допомогою обчислення відносних та середніх величин, критеріїв їх достовірності. Використовували загальноприйняті у варіаційній статистиці формули Ст’юдента, F2. Різницю вважали достовірною за рівня значущості р<0,05. Оцінку ризику реалізації події проводили за вірогідністю величин відносного (RR) ризику з обчисленням їх довірчих інтервалів (95% довірчий інтервал, ДІ). Усі отримані цифрові дані були опрацьовані з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою пакета статистичних програм STATISTIKA for Windows 7,0.
Результати
Упродовж часу проведення аналізу зареєстровано 75 (29,4%) летальних випадків. У структурі причин переважали серцево-судинні захворювання (45,3%), у 24,0% випадків фатальною причиною були бактеріальні інфекції, у 10,7% – цереброваскулярні захворювання. Інші причини смерті були зафіксовані у 13,3% пацієнтів. У 6,7% випадків причина смерті залишилася невідомою. Серед хворих першої групи було зафіксовано 32 летальних наслідки, у другій – 43 (F2=14,38; p=0,000078; RR – 2,131; 95% ДІ 1,484-3,060). Аналіз смертності залежно від модальності НЗТ встановив, що серед хворих, які отримували ГД, сталося 55 випадків, ПД – 20 (F2=0,814; p=0,287; RR – 0,792; 95% ДІ 0,521-1,203). Аналіз виживання в досліджуваній популяції з урахуванням модальності НЗТ не дав змоги констатувати достовірну різницю (рис. 1). Кумулятивна частка хворих, що вижили, через три роки становила 73 і 66% при лікуванні ГД і ПД відповідно (р=0,238 – критерій Гехана-Вілкоксона; р=0,282 – F-критерій Кокса; р=0,167 – критерій Кокса-Ментела; р=0,236 – критерій Вілкоксона-Пето; р=0,204 – за логранговим критерієм).
Порівняння виживання пацієнтів у досліджуваних групах дало змогу констатувати, що наявність колонізації MRSA має достовірний негативний вплив як при лікуванні ГД, так і ПД (рис. 2, табл. 1).
Кумулятивна частка тих, що вижили, через 3 роки була вірогідно нижчою в групі пацієнтів з ідентифікованою колонізацією «проблемними» МО порівняно з групою хворих із встановленим носійством умовнопатогенних МО і становила 56 проти 81% у ГД хворих і 33 проти 78% у хворих, які отримували ПД. Вивчення особливостей виживання хворих залежно від причинної коморбідності та ідентифікованого МО дало змогу констатувати, що кумулятивна частка хворих, що вижили, через 3 роки є найнижчою серед пацієнтів першої групи з ЦД як при лікуванні ГД (рис. 3), так і ПД (рис. 4). Упродовж терміну спостереження кумулятивна частка ГД хворих на ЦД, що вижили, становила 33 і 72% у першій та другій групах відповідно. Водночас кумулятивна частка хворих на ЦД, що вижили, у першій групі виявилася більш ніж удвічі нижчою, ніж хворих цієї групи з недіабетичними захворюваннями, і становила 33 і 69% відповідно.
При порівнянні груп за критеріями Гехана-Вілкоксона, Кокса-Ментела, F-критерієм Кокса й за логранговим критерієм не було встановлено статистично значущої різниці у виживанні пацієнтів із недіабетичними ураженнями та ЦД, у яких ідентифіковано колонізацію умовнопатогенними МО (друга група). Разом із тим аналіз зазначених критеріїв дав змогу констатувати достовірну різницю (табл. 2) між виживанням пацієнтів з ідентифікованою колонізацією MRSA з ЦД (підгрупа IБ) та недіабетичними ураженнями (IА), а також із підгрупами пацієнтів другої групи (IIА і IIБ). Динаміку тривалості життя пацієнтів, які отримують ПД, подано на рисунку 4. Кумулятивна частка тих, що вижили, протягом трьох років у групі з ідентифікованою колонізацією MRSA є нижча, ніж у пацієнтів другої групи.
Кумулятивна частка хворих на ЦД, що вижили, без вірогідної різниці становила 16 і 52% відповідно в першій та другій групах (р=0,31341 – критерій Гехана-Вілкоксона; р=0,11956 – F-критерій Кокса; р=0,18431 – критерій Кокса-Ментела; р=0,27846 – критерій Вілкоксона-Пето; р=0,19763 – за логранговим критерієм). Роль колонізації «проблемними» МО у виживанні хворих на ХХН VД стадії, які отримують ПД, наочно показує і порівняння кумулятивної частки хворих з недіабетичними захворюваннями, що вижили, яка становить 52% при колонізації MRSA проти 86% при ідентифікації носійства умовнопатогенних МО (р=0,02939 – критерій Гехана-Вілкоксона; р=0,03914 – F-критерій Кокса; р=0,01812 – критерій Кокса-Ментела; р=0,03602 – критерій Вілкоксона-Пето; р=0,03723 – за логранговим критерієм).
На підставі аналізу виживання в обстеженій популяції було встановлено суттєву (р=0,001) різницю в кумулятивних частотах виживання залежно від ідентифікованих МО (рис. 5).
Трирічна кумулятивна частка тих, що вижили, незалежно від модальності НЗТ є вірогідно нижчою в групі з ідентифікованою колонізацією MRSA (перша група), ніж пацієнтів із встановленим носійством умовнопатогенних МО, і становить 53 і 79% відповідно (р=0,00005 – критерій Гехана-Вілкоксона; р=0,00005 – F-критерій Кокса; р=0,00002 – критерій Кокса-Ментела і р=0,00005 – критерій Вілкоксонa-Пето, р=0,00005 – за логранговим критерієм). Виявлені відмінності у виживанні хворих на ХХН VД стадії залежно від MRSA-статусу з найбільшою ймовірністю зумовлені роллю зазначеного МО в розвитку тяжких коморбідних інфекційних станів і, відповідно, впливом на показники смертності.
Висновки
Отже, за результатами проведеного дослідження встановлено, що колонізація MRSA є мікробіологічним предиктором негативного прогнозу у хворих на ХХН VД стадії: трирічна кумулятивна частка хворих, що вижили, першої (MRSA-позитивні) групи є вірогідно нижчою, ніж пацієнтів другої групи, й становить 53 і 79% відповідно (р<0,001). Носійство MRSA збільшує ризик смерті від усіх причин в 2,13 раза (р<0,001). Доведено, що колонізації MRSA мають достовірний негативний вплив на прогноз як при отриманні ГД (р<0,001), так і ПД (р<0,05). Трирічне кумулятивне виживання є вірогідно нижчим у групі пацієнтів з ідентифікованою колонізацією MRSA порівняно з групою хворих із встановленим носійством умовнопатогенних МО і становить 56 проти 81% у ГД хворих та 33 проти 78% у хворих, які отримують ПД. Констатовано достовірну різницю між виживанням ГД пацієнів з ідентифікованою колонізацією MRSA із ЦД та недіабетичними ураженнями. Кумулятивна частка хворих на ЦД, що вижили, виявилася більш ніж удвічі нижчою, ніж хворих із недіабетичними захворюваннями, і становить 33 та 69% відповідно; р<0,05. Трирічна кумулятивна частка ПД хворих з недіабетичними захворюваннями, що вижили, є вірогідно нижчою в групі MRSA позитивних пацієнтів порівняно з групою хворих з ідентифікованим носійством умовнопатогенних МО й становить 52 і 86% відповідно; р<0,05. Виживання ПД хворих на ЦД становить 16 і 52% в першій та другій групах відповідно.
Література
1. Національний реєстр хворих на хронічну хворобу нирок та пацієнтів з гострим пошкодженням нирок: 2015 рік; Державна установа «Інститут нефрології НАМН України»; гол. ред. М.О. Колесник. – К., 2016. – 200 с.
2. Шіфріс І.М. Вікові та гендерні особливості кардіоваскулярної смертності пацієнтів, які отримують лікування гемодіалізом / І.М. Шіфріс // Український журнал нефрології і діалізу. – 2013. – № 2. – С. 16-22.
3. Шіфріс І.М. Бактеріальні колонізації шкіри та слизових оболонок у пацієнтів, які лікуються гемодіалізом. Дослідження одного центру / І.М. Шіфріс [та ін.] // Український журнал нефрології та діалізу: Матеріали ІV З’їзду нефрологів України, 17-18 жовтня 2013 р. – 2013. – № 339), Додаток № 1. – С. 118-124.
4. Шіфріс І.М. Госпіталізована захворюваність хворих на хронічну хворобу нирок VД стадії / І. М. Шіфріс [та ін.] // Український журнал нефрології та діалізу. – 2014. – № 4. – С. 31-40.
5. Шіфріс І.М. Антибіотикорезистентність грампозитивної мікрофлори, виділеної у хворих на хронічну хворобу нирок VД стадії: поширеність і наслідки / І.М. Шіфріс [та ін.] // Український журнал нефрології та діалізу. – 2015. – № 2. – С. 13-21.
6. Collier S., Davenport A. Reducing the risk of infection in end-stage kidney failure patients treated by dialysis / S.Collier, A. Davenport // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2014. – Vol. 29 Vol. (12). – P. 2158-2161.
7. Early mortality in patients starting dialysis appears to go unregistered. / RN Foley. [et al.] // Kidney International. – 2014. – Vol. 86 (2) – P. 392-398.
8. Johnson L.B. Prevalence of Colonization With Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Among End-Stage Renal Disease Patients and Healthcare Workers / L.B. Johnson [et all.] // Hospital Epidemiology- 2009. – Vol. 30(1). – P. 4-8.
9. Po-Liang Lu Methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriage, infection and transmission in dialysis patients, healthcare workers and their family members. / Lu Po-Liang [et all.] // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2008. – Vol. 23 (5). – P. 1659-1665.
10. Reducing hospital readmissions in patients with end-stage kidney disease / A.T.Mathew. [et al.] // Kidney International. – 2015. – Vol. 88. – P. 1250-1260.
11. Schmid H. Persistent nasal methicillin-resistant staphylococcus aureus carriage in hemodialysis outpatients: a predictor of worse outcome / H. Schmid [et all.] // BMC Nephrology – 2013. – 14:93. doi:10.1186/1471-2369-14-93 [Електронний ресурс]. – Доступ https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2369-14-93.
12. Stefaan J. Staphylococcus aureus Infections in Hemodialysis: What a Nephrologist Should Know / J. Stefaan et al. // Clin J Am Soc Nephrol. – 2009. – Vol. 4. – P. 1388-1400.
13. United States Renal Data System, 2012 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States / National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases // Am. J Kidney Dis. – 2013. – Vol. 61 [1 Suppl 1]. – P. 248-258.
14. United States Renal Data System. 2014 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2014. [Електронний ресурс]. – Доступ https:// www.usrds.org/2014/view/.
15. US Renal Data System. 2015 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States // Am. J Kidney Dis. – 2016. – Vol. 67 [3 Suppl 1]. – P. 219-S226.
16. The influence of comorbidity on the risk of accessrelated bacteremia in chronic hemodialysis patients / E. Mazonakis [et al.] // Hemodialysis Int. – 2009. – Int. 13 – P. 6-10.
Український журнал нефрології та діалізу,
№ 1 (53), 2017, с. 13-20.