19 липня, 2017
Тиреотоксикоз у дітей молодшого віку
Синдром тиреотоксикозу характеризується надлишковою продукцією тиреоїдних гормонів(ТГ) – тетрайодтироніну (тироксину) та трийодтироніну (T4 і T3 відповідно) з проявами їх впливу на органи-мішені.
Код МКХ-10 – Е05 Тиреотоксикоз (гіпертиреоз)
Е05.0 – Тиреотоксикоз із дифузним зобом.
Е05.1 – Тиреотоксикоз із токсичним одновузловим зобом.
Е05.2 – Тиреотоксикоз із токсичним багатовузловим зобом.
Е05.3 – Тиреотоксикоз із ектопією тиреоїдної тканини.
Е05.4 – Тиреотоксикоз штучний.
Е05.5 – Тиреоїдний криз або кома.
Е05.8 – Інші форми тиреотоксикозу.
Е05.9 – Тиреотоксикоз неуточнений.
Згідно з Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) в більшості випадків тиреотоксикоз може бути пов’язаний:
• із підвищеною активністю фолікулярних клітин у тканині самої щитоподібної залози (ЩЗ), в результаті чого синтезується та виділяється у кров надлишкова кількість ТГ (Т3 і Т4);
• руйнуванням клітин ЩЗ із виділенням в кров’яне русло накопичених у тканині ЩЗ гормонів;
• прийманням надлишку препаратів йоду або синтетичних гормонів ЩЗ у процесі лікування різних захворювань, у тому числі тиреопатій.
У медичній літературі серед перших згадувань тиреотоксикозу в дітей зустрічаємо опис випадку дифузного токсичного зобу (ДТЗ) у дитини віком 5 років визначним клініцистом М.Ф. Філатовим у 1902 р.
ДТЗ (хвороба Грейвса, хвороба Базедова) – органоспецифічне аутоімунне захворювання, що характеризується стійкою підвищеною секрецією ТГ, зазвичай дифузним збільшенням ЩЗ, у 50-70% випадків супроводжується ендокринною офтальмопатією.
За літературними даними, на дитячий вік припадає 1-6% усіх випадків ДТЗ, на підлітковий – 24% випадків, тобто в 2 рази частіше, ніж в осіб віком 19-25 років, та в 3-4 рази частіше, ніж у дітей молодшого віку. Захворювання в 6-8 разів частіше трапляється у дівчат, ніж у юнаків.
Етіологія. Патогенез
У дітей молодшого віку у понад 90% випадків причиною гіпертиреозу є ДТЗ, або хвороба Грейвса. Факторами ризику розвитку захворювання є спадкова схильність, тривалі психічні травми, гострі й хронічні інфекції (тонзиліт, грип, скарлатина, ревматизм тощо), вплив токсичних речовин.
За етіологією ДТЗ є органоспецифічним аутоімунним захворюванням з чіткою сімейною спадковістю та полігенним наслідуванням за участю генів головної системи гістосумісності (HLA). Про генетичну схильність до ДТЗ свідчить більш широка поширеність алелей HLA-B8 і BW‑35 у хворих дітей. Аналогічні гаплотипи зустрічаються при захворюваннях, з якими поєднується ДТЗ: хронічний аутоімунний тиреоїдит, синдром Дауна, первинна хронічна надниркова недостатність, колагенози, міастенія, аутоімунний гастрит, імунна тромбоцитопенічна пурпура.
Ключовою патогенетичною ланкою у розвитку хвороби є розвиток аутоалергії, спрямованої проти антигенів ЩЗ та інших органів і тканин. Основні ефектори – тироїдстимулюючі антитіла, які належать до IgG. Мішенню антитіл є гангліозидна частина рецептора тиреотропного гормона (ТТГ). Тироїдстимулюючі антитіла діють подібно до ТТГ. Під їх впливом активізується захоплення йоду, функція пероксидази тироцитів, йодування тироглобуліну, вивільнення ТГ у кров. Поряд з тироїдстимулюючими антитілами у хворих визначають антитіла, які стимулюють ріст ЩЗ (проліферацію тироцитів).
У результаті порушення імунологічної толерантності аутореактивні лімфоцити (CD4+, CD8+, Т-лімфоцити, В-лімфоцити) інфільтрують паренхіму ЩЗ, де розпізнають низку антигенів, які презентуються дендритними клітинами, макрофагами, В-лімфоцитами. Ініціюється антигенспецифічна стимуляція В-лімфоцитів, результатом якої є продукція стимулюючих антитіл до рецепторів ТТГ (АТ-pТТГ), які розташовані на мембрані тироцитів. Унаслідок взаємодії з антитілом рецептор запускає каскад синтезу ТГ (тиреотоксикоз), стимулює гіпертрофію тироцитів (зоб). На відміну від більшості аутоімунних захворювань відбувається не деструкція, а стимуляція органа-мішені. Сенсибілізовані до антигенів ЩЗ Т-лімфоцити здатні інфільтрувати низку інших структур, таких як ретробульбарна клітковина (ендокринна офтальмопатія) й викликати в них імунне запалення.
Мішенню дії антитіл при цьому, очевидно, можуть бути рецептори ТТГ ретроорбітальних ліпоцитів. Відбувається стимуляція синтезу глікозаміногліканів орбітальними фібробластами і цитотоксична дія антитіл на клітини очних м’язів.
У літературі обговорюється питання участі в патогенезі ДТЗ не лише тироїдстимулюючих, а й тиреоблокуючих антитіл (тих, що блокують рецептор ТТГ), причому відзначається, що клінічна картина гіпертиреозу в дітей може залежати від співвідношення між антитілами обох видів.
Одним з особливих випадків тиреотоксикозу є гіпертиреоз новонароджених. Він зазвичай пов’язаний із перенесенням тироїдстимулюючих антитіл через плаценту від матері до дитини. Якщо в жінки під час вагітності виявляли гіпертиреоз або підвищений рівень тиреостимулюючих імуноглобулінів (антитіл до рецептора з ТТГ), це з високою імовірністю призводило до розвитку в її немовляти гіпертиреозу – транзиторної неонатальної хвороби Грейвса. Цей стан розвивається внаслідок трансплацентарного переходу тироїдстимулюючих антитіл від матері до плода. Зазвичай цей стан транзиторний, тобто швидко минає в міру зникнення імуноглобулінів з крові дитини протягом приблизно трьох місяців. Зрідка цей стан може тривати до кількох років, хворіють однаково часто хлопчики й дівчатка.
Дуже рідко в новонароджених трапляється стійкий вроджений неаутоімунний гіпертиреоз, зумовлений мутацією рецепторів ТТГ, а також синдром вродженої резистентності гіпофіза до ТГ, що передається за аутосомно-домінантним типом успадкування.
Патогенез змін з боку органів та систем, що розвиваються за надлишку продукції ТГ, полягає в значному підвищенні основного обміну, що згодом призводить до дистрофічних змін в усіх органах-мішенях.
Роль тиреоїдних гормонів:
• підвищують чутливість рецепторів, збільшуючи частоту серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск (АТ);
• на внутрішньоутробному етапі сприяють диференціюванню тканин (нервової, серцево-судинної, опорно-рухової систем), в періоди дитинства – становленню психічної діяльності;
• підвищують споживання кисню і рівень основного обміну:
– активуючи синтез білків (у тому числі ферментів);
– збільшуючи захоплення іонів кальцію з крові;
– активуючи процеси глікогенолізу, ліполізу, протеолізу;
– сприяючи транспорту глюкози й амінокислот у клітину;
– збільшуючи теплопродукцію.
Найбільш характерними патогенетичними складовими стану гіпертиреозу є збільшення теплопродукції, підвищення швидкості утилізації глюкози, споживання кисню, посилення ліполізу та глюконеогенезу. Найбільш чутливими, з високою щільністю рецепторів до ТГ структурами є серцево-судинна та нервова системи.
Значна частина симптомів тиреотоксикозу в дітей зумовлена збільшенням активності симпатичної нервової системи.
Клініка
Широкий спектр метаболічних та регуляторних впливів, притаманний ТГ, є причиною того, що патофізіологія ДТЗ багатогранна, реалізується полісистемними порушеннями. Цим пояснюється яскравість та різноманітність клініко-лабораторних проявів хвороби. Основні скарги хворого пов’язані із серцево-судинною системою, катаболічним синдромом та ендокринною офтальмопатією, але найбільш вираженими проявами є класична тріада симптомів – зоб значних розмірів, екзофтальм, тахікардія («мерзебурзька тріада» за Карлом фон Базедовим, який жив і працював у Мерзебурзі).
Ураження серцево-судинної системи при ДТЗ зумовлені як підвищеною чутливістю до катехоламінів, так і прямим впливом надлишку тироксину на міокард. Відзначають серцебиття, кардіалгії. ЧСС – від 90 уд/хв. Тахікардія стійка (зберігається в спокої, під час сну), підсилюється при фізичному навантаженні. Хворі можуть відчувати пульсацію в ділянці шиї, голови, живота. АТ при легкій формі нормальний, у подальшому відмічається підвищення систолічного та зниження діастолічного тиску. Підвищення систолічного тиску пов’язане зі значним зростанням ударного вмісту серця та хвилинного вмісту крові. Зниження діастолічного тиску зумовлено змінами мікроциркуляторного русла під впливом ТГ. При легкій формі межі серця залишаються в нормі, у подальшому розширюється ліва межа серця через розширення порожнини лівого шлуночка. При аускультації тони дзвінкі, один тон може бути підсилений на верхівці. На верхівці може фіксуватися функціональний систолічний шум. Можливе виникнення екстрасистолії. На електрокардіограмі визначають високі зубці R, P, T, скорочення інтервалу Р-Q. При тяжкому перебігу висота зубців зменшується. Зубець Т стає двофазним та негативним. З’являється депресія сегмента S-Т відносно ізолінії. Може спостерігатися сповільнення інтрапередсердної та передсердно-шлуночкової провідності (зниження, розширення, розщеплення зубця Р, подовження інтервалу Р-Q).
Катаболічний синдром. Виражене схуднення на тлі зростаючої слабкості та підвищеного апетиту. Шкіра гаряча, може бути виражений гіпергідроз. Характерним є відчуття жару, пацієнти не переносять високу температуру навколишнього середовища, не мерзнуть за досить низьких температур.
Зміни нервово-м’язової системи. Дратівливість, плаксивість, зміна настрою, схильність до агресії, втомлюваність, головний біль, зниження пам’яті, погіршення навчання, зниження концентрації уваги та шкільної успішності. Відзначають тремор кінцівок, язика та всього тіла. Може з’являтися м’язова слабкість. Трофічні розлади: випадіння волосся, потоншені та ламкі нігті.
Система травлення. Зміни: при легких та середньотяжких формах апетит підвищений, при тяжких – знижений; можливе прогресуюче схуднення при збереженому або навіть підвищеному апетиті. Через підсилену перистальтику шлунково-кишкового тракту виникає пронос. Може бути гепатомегалія, жовтяниця.
Характерні очні симптоми при тиреотоксикозі пов’язані з порушенням вегетативної іннервації окорухових м’язів:
• широке розкриття очних щілин (симптом Дальримпля);
• періодичне швидкоплинне розширення очних щілин при фіксації погляду;
• «гнівний погляд»;
• збільшення ретракції верхньої повіки при швидкій зміні напрямку погляду;
• запізнювання нижньої повіки при погляді вниз (симптом Грефе);
• відсутність звуження очних щілин під час сміху;
• недостатність примружування;
• утруднення вивертання верхньої повіки;
• тремтіння повік при змиканні (симптом Розенбаха);
• рідкісне й неповне мигання (симптом Штельвага);
• посилена пігментація повік (симптом Еллінека);
• подушкоподібна припухлість повік;
• посилений блиск очей (симптом Краузе), гіперемія кон’юнктиви;
• недостатня конвергенція (симптом Мебіуса);
• нерівномірне розширення зіниць;
• парез погляду догори, відсутність зморщок на лобі при погляді вгору (симптом Жоффруа).
Під час огляду очного дна спостерігаються розширення і пульсація судин сітківки.
Ендокринна офтальмопатія (ЕОП) – аутоімунне захворювання, зумовлене утворенням специфічних Ig. Проявляється набряком періорбітальних тканин, порушенням функцій м’язів, які рухають око, трофічними розладами та розвитком екзофтальму у вигляді «гнівного погляду». Відзначають симптоми Краузе, Грефе, Мебіуса, Штельвага.
З боку ендокринних органів, особливо при тяжких формах захворювання, можуть виникати прояви надниркової недостатності, які клінічно характеризуються гіперпігментацією шкіри, зниженням рівня АТ. На цьому тлі спостерігається гіперплазія вилочкової залози, лімфатичних вузлів, селезінки. ДТЗ може супроводжуватися порушенням толерантності до глюкози і навіть розвитком цукрового діабету. У процесі тривалого тиреотоксикозу в дітей із початком пубертатного віку можуть виникати порушення статевого розвитку.
У дітей препубертатного віку через можливе несвоєчасне встановлення діагнозу часто виявляється випередження кісткового віку, прискорення росту на тлі недостатнього збільшення або навіть зниження маси тіла.
Клінічні прояви неонатального гіпертиреозу. У плода реєструють підвищену рухову активність і тахікардію (>160 уд/хв), які можуть бути виявлені ще в II триместрі вагітності. Такі діти, як правило, народжуються передчасно. Зріст і маса тіла при народженні у них знижені стосовно гестації, що характеризує внутрішньоутробну затримку фізичного розвитку. Якщо фетальний тиреотоксикоз не було виявлено до неонатального періоду, дитина може серйозно постраждати; можливі прояви включають краніосиностоз (передчасне злиття черепних швів), у подальшому – порушення інтелекту, затримку росту і низькорослість. Смертність може досягати 10-15%.
У новонароджених клінічні симптоми проявляються більшою, ніж фізіологічна, втратою маси тіла після народження, прогресуючим схудненням, незважаючи на гарний апетит і достатню кількість молока в матері.
Явними клінічними ознаками гіпертиреозу в новонароджених є тахікардія, підвищена пітливість, загальне психомоторне збудження, гіпертермія, гіперкінезія, генералізована лімфаденопатія, гепато- і спленомегалія. У них рано виявляють розширення меж відносної серцевої тупості, акцентуйовані тони, тахіаритмії, передсердні екстрасистоли. Розвиваються такі психоневрологічні симптоми, як тремор, судоми, напади асфіксії. Можливий розвиток тиреотоксичного кризу, гострої серцевої та надниркової недостатності, що можуть призвести до несприятливих наслідків у дитини. Зоб і екзофтальм спостерігаються у рідкісних випадках, хоча іноді можуть фіксуватися вже при народженні. Класичні прояви хвороби помітні, як правило, одразу після народження, але можуть виявлятися лише на 3-7-й день (при трансплацентарному переході тироїдстимулюючих антитіл від матері до плода) або на 4-6-му тижні після народження.
У дітей грудного віку симптоми і ознаки ДТЗ включають дратівливість, проблеми з годуванням, гіпертонію, тахікардію, екзофтальм, зоб, лобові горби, що виступають, і мікроцефалію. До інших ранніх симптомів належать порушення розвитку, блювота і діарея. Хворі діти майже завжди одужують протягом 6 міс; рідко – довше. Початок і тяжкість симптомів також залежать від того, чи приймає мати антитиреоїдні препарати. Якщо мати не приймає ліків, у немовлят розвивається гіпертиреоз при народженні; якщо мати приймає ліки, у немовлят не розвивається гіпертиреоз, поки препарати не метаболізуються (приблизно через 3-7 днів).
Діагностика
• Наявність клінічних ознак тиреотоксикозу.
• Функціональні тести ЩЗ: зниження рівня ТТГ при збільшенні рівнів тиреоїдних гормонів (вільних Т3 і Т4), підвищення рівня антитіл до рецептора ТТГ.
• УЗД ЩЗ або в окремих випадках – її радіонуклідне сканування.
• При підозрі на недостатність надниркових залоз проводять дослідження рівня вільного кортизолу (вранці) у добовій сечі та вмісту електролітів у крові; при ендокринній офтальмопатії – ознаки потовщення ретробульбарних м’язів за даними ультразвукового дослідження, комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії орбіт.
Діагноз підозрюють у немовлят, чиї матері мають або мали в минулому хворобу Грейвса і високі титри тироїдстимулюючих антитіл (антитіла до рецепторів ТТГ), що підтверджується рівнями T4, T3 і ТТГ.
Діагностика у дітей молодшого віку подібна до такої у дорослих і також передбачає дослідження функції ЩЗ. Визначення рівня вільного T3 допомагає виявити ізольований T3-токсикоз.
Ступені тяжкості тиреотоксикозу:
• субклінічний – відсутність клінічних проявів, знижений або подавлений рівень ТТГ при нормальних рівнях ТГ;
• маніфестний – явна клінічна симптоматика, зниження рівня ТТГ у поєднанні з підвищенням рівня Т4 і/або Т3;
• ускладнений – фібриляція передсердь, серцева недостатність, тирогенна відносна недостатність надниркових залоз, дистрофічні зміни паренхіматозних органів, психоз, різкий дефіцит маси тіла.
За відсутності значного збільшення ЩЗ, офтальмопатії та наявності переважно симптомів серцево-судинної системи виникає необхідність диференційної діагностики з кардитом, вадами серця, туберкульозною інтоксикацією.
Лікування
У період маніфестації та рецидиву хвороби необхідно забезпечити пацієнту максимальний спокій та напівпостільний режим. Заборонено вживати збуджувальні продукти (каву, гострі, пряні страви), слід обмежити продукти, багаті на йод (морську капусту тощо) і тиронін (сир, шоколад). Для зниження функції ЩЗ використовують медикаментозну терапію тиреостатичними препаратами – тіонамідами (тіамазол) у початковій дозі 0,3-0,5 мг/кг/добу, розподіленій на 2-3 прийоми. При клінічному покращенні стану (нормальний пульс, відсутність клінічних проявів тиреотоксикозу) – в середньому через 14-21 день – надалі кожні 10-16 днів дозу знижують на 2,5-5 мг до підтримувальної (2,5-7,5 мг/добу – приблизно 50% від початкової).
Лікування антитиреоїдними препаратами поєднують із β-адреноблокаторами, які гальмують підвищену активність катехоламінів, знижують чутливість β-адренорецепторів та підвищують ефективність антитиреоїдних препаратів. β-адреноблокатори призначають при стійкій, резистентній до терапії тахікардії, екстрасистолії. У разі передчасного переривання лікування виникає рецидив тиреотоксикозу.
Немовлятам призначають антитиреоїдні препарати, як правило, тіамазол 0,17-0,33 мг/кг перорально 3 рази на день, іноді з β-блокатором (наприклад, пропранололом 0,8 мг/кг перорально 3 раза на день, атенололом 0,5-1,2 мг/кг перорально 1 або 2 рази на день) для зняття симптомів. Пропілтіоурацил через повідомлення про його можливий негативний вплив на стан гепатобіліарної системи не використовують як препарат першої лінії у дітей, але його можна застосовувати в особливих випадках, як-от тиреотоксичний криз.
Радикальна терапія може бути необхідна для пацієнтів, у яких не настає ремісія після 18-24 міс антитиреоїдної терапії, спостерігається побічна дія ліків або які не прихильні до антитиреоїдної терапії. Характеристики, які вказують на більш низьку ймовірність ремісії, включають ранній початок хвороби (наприклад, у молодшому та препубертатному віці), більш високі рівні гормонів ЩЗ у початковій стадії, збільшення ЩЗ (>2,5 раза від вікової норми) і стійке підвищення титру АТ-pТТГ. Застосування радіоактивного йоду та хірургічна операція є ефективними методами радикальної терапії для ліквідації тиреотоксикозу. Однак радіоактивний йод, як правило, не застосовують у дітей молодше 10 років, він часто виявляється неефективним, якщо ЩЗ велика. Отже, операція залишається єдиним методом радикальної терапії дітей молодшого віку з груп ризику щодо неефективності консервативного лікування.
Гіпертиреоз у дітей молодшого віку – тяжке ендокринне захворювання, яке пов’язане переважно з розвитком ДТЗ, а в окремих випадках із трансплацентарною передачею АТ-pТТГ від матері з хворобою Грейвса. Клінічна картина гіпертиреозу в дітей молодшого віку не завжди чітко окреслена, що призводить до пізньої діагностики хвороби, її ускладненого перебігу, неефективності консервативної терапії. Усе це з урахуванням високої активності патологічного процесу, схильності до рецидивування хвороби зумовлює необхідність радикального лікування у значної кількості хворих, у яких ДТЗ виник у молодшому віці.
Література
1. Лавин Н. Эндокринология: Изд-во «Практика», 1999.
2. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба // Русский медицинский журнал. http://www.rusmedserv.com/thyronet/th_spec/thyr‑4-02-5.html.
3. Бровкина А.Ф., Павлова Т.Л. Эндокринная офтальмопатия с позиций офтальмолога и эндокринолога // Приложение «Русского медицинского журнала» «Клиническая офтальмология» от 08 января 2000 г. Том 1. № 1.
4. Кэттайл У.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ., под ред. Н.А. Смирнова. – М.: Binom publisher, С.-Пб.: Невский диалект, 2001.
5. Смирнов В.В., Мавричева И.С. Диффузный токсический зоб в детском возрасте. https://www.lvrach.ru/2007/02/4534800.
6. Calabria A. Гипертиреоз у детей грудного и младшего возраста. http://www.merckmanuals.com/ru.