29 серпня, 2017
Ключ імунотерапії: шанс на життя при 15 видах раку
Пембролізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло, що зв’язується з рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1), розташованим на Т-лімфоцитах. Рецептор PD-1 є негативним регулятором імунної відповіді Т-клітин та належить до імунних контрольних точок (immune check-point). Пембролізумаб, блокуючи рецептор PD-1, відновлює силу імунної відповіді Т-клітин, забезпечуючи одномоментно подвійну блокаду зв’язування з лігандами PD-L1 і PD-L2, які експресуються клітинами пухлини.
Серед усіх типів злоякісних новоутворень кожна 25-та пухлина демонструє високий ступінь мікросателітної нестабільності. Такий гіпермутаційний фенотип зазвичай виникає внаслідок помилок реплікації через неспроможність системи репарації помилково спарених нуклеотидів (mismatch repair; MMR).
Неспроможність MMR призводить до мутацій, які на 1 або 2 порядки вищі порівняно з клітинами зі збереженою системою MMR. Через нездатність пухлинних клітин коригувати помилкові інсерції або делеції пар нуклеотидів у геномі виникають численні місенс-мутації. Особливо вразливими до мутацій є короткі тандемні повтори, тому їх можна використовувати як маркери гіпермутації.
Гіпермутація робить MMR-дефіцитні пухлини дуже чутливими до інгібіторів контрольних точок (checkpoint), оскільки велика кількість випадково мутованих генів продукують мутантні білки, які Т-лімфоцити розпізнають як чужорідні. Результати ранніх клінічних досліджень підтверджують цю гіпотезу. Зокрема, в дослідженні II фази об’єктивну відповідь на пембролізумаб було отримано у 4 із 10 пацієнтів із MMR-дефіцитним колоректальним раком (КРР) пізньої стадії і в 5 з 7 хворих на MMR-дефіцитний рак іншої локалізації (N. Engl. J. Med. 372, 2509-2520, 2015). Розширені результати, представлені на щорічному конгресі Американського товариства клінічної онкології (ASCO) (J. Clin. Oncol. 34, 142S, абстракт 3003, 2016), були ще більш переконливими: з 30 пацієнтів із MMR-дефіцитним раком підшлункової залози або раком передміхурової залози у 9 (30%) спостерігалась повна відповідь, у 7 – часткова відповідь і в 5 – стабілізація захворювання. Загальна виживаність становила 81%, 1-річна виживаність без прогресування – 57%. Раніше ці типи пухлин не демонстрували адекватної відповіді на інші інгібітори контрольної точки.
Гіпотезу про те, що MMR-дефіцитні пухлини можуть бути чутливими до імунотерапії, уперше висунули вчені з Університету Джона Хопкінса (США). 1993 року вони встановили, що мікросателітну нестабільність при синдромі Лінча (синдром вродженої схильності до раку) викликають мутантні гени у сигнальному шляху MMR (Cell 75, 2515-1225, 1993). Спочатку вчені не передбачали, що це відкриття сприятиме створенню нової терапії, оскільки дефекти у системі репарації вважалися такими, які роблять пухлину більш стійкою до лікування. Проте 2008 року дослідники з Клініки Меморіалу Слоуна-Кеттерінга виявили, що багато мутантних пептидів пухлин людини презентуються молекулами великого комплексу гістосумісності імунних клітин (Cancer Res. 68, 889-892, 2008). На думку вчених, блокада контрольної точки могла бути ефективною терапією, оскільки за наявності численних антигенних мішеней сусідні Т-лімфоцити можуть активуватися проти них.
Цікаво, що інгібітор контрольної точки PD-1 ніволумаб (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) виявився неефективним у пацієнтів із КРР (N. Engl. J. Med. 366, 2443-2454, 2012). У двох дослідженнях I фази на лікування препаратом відповідь отримано лише в одного пацієнта з 20. Дослідники припустили, що пухлина цього пацієнта має дефект системи MMR. Підтвердження цього припущення стало підставою для планування подальших досліджень з використанням іншого інгібітора контрольної точки PD-1 – пембролізумабу. Їх результати показали, що в багатьох пацієнтів з MMR-дефіцитними пухлинами відповідь на пембролізумаб зберігається до 3 років.
Показовими є дані, отримані в дослідженні II фази (N. Engl. J. Med. 372, 2509-2520, 2015), в якому вивчали клінічну ефективність пембролізумабу в 41 пацієнта з прогресуючим метастатичним раком.
Пембролізумаб призначали внутрішньовенно в дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 14 днів. Частота об’єктивної відповіді та виживаність без прогресування становили: 40% (4 з 10 пацієнтів) і 78% (7 з 9 пацієнтів) відповідно у пацієнтів із MRR-дефіцитним КРР vs 0% (0 з 18) і 11% (2 з 18) у пацієнтів із ККР зі збереженою MMR (рис. 2).
Медіани виживаності без прогресування і загальної виживаності не були досягнуті в когорті MMR-дефіцитного КРР, тоді як у когорті КРР зі збереженою MMR вони становили 2,2 і 5,0 міс відповідно (відносний ризик – ВР – прогресування захворювання або смерті 0,10, р<0,001; ВР смерті 0,22, р=0,05). У пацієнтів із MMR-дефіцитним неколоректальним раком результати були подібні до результатів у хворих із MMR-дефіцитним КРР: частота об’єктивної відповіді 71% (5 з 7), виживаності без прогресування 67% (4 з 6). Секвенування екзома виявило в середньому 1782 соматичні мутації в MMR-дефіцитних пухлинах порівняно з лише 73 – в пухлинах зі збереженою MMR (р=0,007).
Що більшою була кількість соматичних мутацій у пухлині, то кращими були показники виживаності, це дослідження показало, що статус MMR пухлини є предиктором клінічної ефективності блокади контрольної точки PD-1 пембролізумабом.
Схвалення пембролізумабу FDA з нетерпінням очікували громадські організації, що опікуються пацієнтами. Зокрема, Фонд Ластгартена, який спонсорує вивчення раку підшлункової залози, вже розпочав безплатне тестування дефіциту MMR для всіх пацієнтів із цією пухлиною з метою сприяння їх включенню у клінічні дослідження. Тестування буде безплатним аж до впровадження страхової реімбурсації. Також слід зазначити, що на підставі повідомлень про вражаючу відповідь на інгібітори контрольної точки ці препарати ще до схвалення пембролізумабу вже призначались «поза показаннями» пацієнтам із MMR-дефіцитним КРР, нирковоклітинним раком, раком підшлункової та передміхурової залози. Тести MMR давно є стандартом скринінгу синдрому Лінча у пацієнтів із КРР з метою наступного генетичного консультування. Тести на дефіцит MMR ґрунтуються на імуногістохімії (ІГХ; виявлення відсутності білків MMR) або полімеразній ланцюговій реакції (ПЛР; кількісний підрахунок мікросателітної нестабільності шляхом порівняння пухлинної і здорової тканини). Жоден із тестів не має 100% чутливості, оскільки ген MMR внаслідок мутації може змінюватись не лише кількісно, а й якісно. Через це він буде так само зафарбовуватись на ІГХ навіть за «відключеної» функції, а ПЛР може не виявити дефект через відсутність сигналу внаслідок гетерогенності пухлини. На думку деяких дослідників, для підвищення чутливості слід одночасно використовувати обидва тести.
Традиційні протипухлинні препарати призначають великим популяціям хворих, хоча лише незначна кількість із них отримує користь від лікування. Пембролізумаб схвалений для лікування лише 4-5% пацієнтів із раком, пухлини яких мають високу мікросателітну нестабільність або дефіцит системи репарації ДНК, проте демонструє вражаючий терапевтичний ефект незалежно від типу пухлини. Це відкриття змінює сучасне уявлення про рак: на відміну від усталеного як про тканиноспецифічне захворювання – як про хворобу зі специфічними генами та біомаркерами. Цілком можливо, що незабаром замість «рак грудної залози», «рак шлунка» та інших будуть використовуватись нові нозологічні терміни, в яких буде акцентовано не на локалізації, а на унікальному молекулярному портреті пухлини.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко