Таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK: новый стандарт терапии меланомы с мутацией BRAF

24.09.2017

До недавнего времени ни один терапевтический подход не улучшал показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов с распространенной меланомой: в метаанализе 42 исследований II фазы, независимо от режима химиотерапии (ХТ) или биохимиотерапии, медиана ОВ составляла всего 6,2 мес, при этом выживаемость >1 года наблюдалась только у 25,5% пациентов. За последние 5 лет было одобрено несколько высокоэффективных препаратов. Открытие мутации BRAF V600 привело к разработке высокоактивных малых молекул – ингибиторов МАР-киназы. В парадигме иммунотерапии долговременная выживаемость была достигнута благодаря применению ингибиторов чекпоинтов CTLA‑4 и PD‑1.

 
 
В 50% случаев меланома содержит активирующую мутацию гена BRAF (чаще всего – BRAF V600E), который активирует сигнальный путь MAР-киназы. Ингибиторы BRAF вемурафениб и дабрафениб – первые одобренные препараты для монотерапии пациентов с не­операбельной или метастатической меланомой при наличии мутации BRAF. Понимание механизмов устойчивости к монотерапии ингибиторами BRAF, учитывая то, что комбинация ингибиторов BRAF и MEK замедляет развитие резистентности, способствовало дальнейшему изучению применения этой комбинации. Исследо­вания III фазы продемонстрировали преимущество одновременного ингибирования BRAF и MEK по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF, что стало основанием для одобрения применения комбинированной терапии при распространенной меланоме с мутацией BRAF. Одно­временное ингибирование BRAF и MEK имеет умеренную клиническую активность у пациентов с прогрессированием на фоне монотерапии ингибиторами BRAF, поэтому применение этой комбинации необходимо начинать на раннем этапе.
 
Несмотря на более высокие показатели частоты ответа (ЧО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне таргетной терапии, иммунотерапия ингибиторами чекпоинтов обеспечивает более длительную ОВ у пациентов с распространенной меланомой. Так, согласно результатам долгосрочного анализа, ипилимумаб – моноклональное антитело IgG1, блокатор цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена (CTLA)-4 – обеспечивает более чем 3-летнюю выживаемость примерно в 20% случаев. Ипилимумаб – первый ингибитор чекпоинтов, который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США и Европейским агентством по лекар­­ственным средствам (EMA). В двух рандомизированных исследованиях III фазы он продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность по сравнению с моноклональными антителами PD‑1 – ниволумабом и пембролизумабом: оба этих агента получили одобрение для применения в лечении пациентов с распространенной меланомой, независимо от наличия мутации BRAF. Комбинация ипилимумаб + ниволумаб продемонстрировала лучшие показатели ВБП и ЧО по сравнению с монотерапией и, несмотря на более высокий уровень токсичности, была одобрена FDA и EMA.
 
Первичные результаты исследования COMBI-d, предметом которого была оценка эффективности сочетания дабрафениб + траметиниб по сравнению с дабрафенибом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатической меланоме с мутацией BRAF, показали статистически значимое, но клинически умеренное увеличение ВБП на фоне комбинированной терапии (9,3 vs 8,8 мес). Согласно обновленным данным, сочетание дабрафениб + траметиниб обеспечивает почти 2-кратное увеличение ВБП через 2 года (30 vs 16%) и 3 года (22 vs 12%) по сравнению с монотерапией дабрафенибом. Медиана ОВ была 25,1 vs 18,7 мес, ЧО – 69 vs 53%, выживаемость через 2 года – 52 vs 43% и через 3 – 44 vs 32% у пациентов в группе комбинированной терапии и монотерапии соответственно.
 
Результаты исследования COMBI-v, в котором изучалась эффективность применения сочетания дабрафениб + траметиниб по сравнению с монотерапией вемурафенибом в качестве первой линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF, подтвердили преимущество одновременного ингибирования BRAF и MEK. Согласно обновленным данным, ВБП через 2 года составляет 30 и 16%, через 3 года – 22 и 12% соответственно. Общий ответ – 67 vs 53%, при этом у 19% пациентов был достигнут полный ответ в группе комбинированной терапии и 12% – в группе монотерапии вемурафенибом. Медиана ОВ была более высокой в группе комбинированной терапии – 26,1 vs 17,8 мес. Улучшение показателей выживаемости (2-3 года) также было установлено в группе комбинированной терапии (53 vs 39% и 45 vs 31%).
 
В исследовании co-BRIM ранее не леченные пациенты с мутацией BRAF были рандомизированы в 2 группы: 1-я принимала вемурафениб + кобиметиниб, 2-я – вемурафениб и плацебо. Комбинированная терапия привела к увеличению ОВ (22,3 vs 17,4 мес), ВБП (медиана ВБП – 11,0 vs 8,8 мес) и ЧО (70 vs 50%) по сравнению с монотерапией.
 
Результаты, полученные во всех 3 указанных исследованиях, были аналогичными, поэтому, несмотря на отсутствие прямого сравнения, оба сочетания можно считать одинаково активными и эффективными. Медиана ОВ и показатели ВБП были немного ниже в исследовании co-BRIM по сравнению с соответствую­щими данными COMBI-d и COMBI-v, но эта разница может быть обусловлена большим числом пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которые были включены в исследование co-BRIM (46 vs 34 и 36%).
 
Уровень ЛДГ, действительно, является основным прогностическим фактором у пациентов с метастатической меланомой. В 3 указанных исследованиях у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ ВБП и исходные показатели были стабильно ниже по сравнению с теми, у которых уровень ЛДГ был в норме. Примерно у 30% пациентов с нормальным уровнем ЛДГ, которые получали комбинированную терапию, не отмечалось прогрессирования заболевания, а 50% участников исследований были живы по истечении 3 лет. Показатели были еще более высокими у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ и ограниченным числом метастатиче­ских очагов (<3 органов с метастазами), причем у 40% пациентов заболевание не прогрессировало и 2/3 пациентов были живы через 3 года.
 
Не исключено, что для лечения этих пациентов также эффективна иммунотерапия, что значительно усложняет выбор первой линии терапии при наличии мутации BRAF. Не существует прямого сравнения между ингибиторами BRAF/MEK и анти-PD‑1 препаратами, и перекрестное сравнение ограничено из-за гетерогенности групп исследования. Пациенты с мутацией BRAF или недостаточно представлены, или были исключены из исследования по применению иммунотерапии, или нуждаются в предварительной терапии ингибито­рами BRAF/MEK.
 
Согласно данным объединенного анализа применения ниволумаба у пациентов с «диким» типом BRAF и мутацией BRAF, ЧО составляет 35 и 30% соответственно. В исследовании III фазы относительно применения пембролизумаба ЧО составляет 38% при «диком» типе BRAF и 32% у пациентов с мутацией BRAF, при стратификации: 22% у пациентов, предварительно получавших ингибиторы BRAF/MEK, и 41% у ранее не леченных пациентов. С одной стороны, ингибиторы BRAF/MEK обеспечивают более высокую вероятность ответа у пациентов с мутацией BRAF по сравнению с анти-PD‑1 терапией, а с другой – анти-PD‑1 препараты могут уменьшить клиническую активность у пациентов с мутацией BRAF, которые ранее получали ингибиторы BRAF/MEK. Поскольку ни в одном из рандомизированных клинических исследований не проводилось сравнение таргетной и иммунотерапии, остается неопределенность в отношении оптимальных методов терапии первой линии.
 
Был проведен систематический обзор рандомизированных исследований для оценки относительной эффективности системной терапии у тех пациентов с прогрессирующей меланомой и мутацией BRAF, ­которые ранее не получали лечения. В результате применения как ингибиторов BRAF/MEK, так и анти-PD‑1 препаратов было достигнуто улучшение пока­зателей ОВ по сравнению с другими методами. При сравнении двух стратегий не установлено существенной разницы между показателями ОВ, в то время­ как терапия ингибиторами BRAF/MEK проде­монстрировала улучшение показателей ВБП и ЧО по сравнению с анти-PD‑1 терапией.
 
Экспрессия PD-L1 является основным прогностическим биомаркером для терапии анти-PD‑1/PD-L1 препаратами, положительный статус PD-L1 связан с более высокими показателями ЧО и ВБП. Однако у пациентов с негативным PD-L1 статусом все же может быть достигнут клинический эффект, что затрудняет применение этого биомаркера в клинической практике. Положительный PD-L1 статус не является обязательным при лечении анти-PD‑1 препаратами, вместе с тем экспрессия PD-L1 по-прежнему играет важную роль при стратификации пациентов в клинических исследованиях. В настоящее время продолжается изучение других биомаркеров. Увеличение количества лимфоцитов CD8+, инфильтрирующих опухоль, коррелирует с ответом на анти-PD‑1 терапию. Высокая мутационная нагрузка ассоциировалась с более длительной ОВ и долговременной клинической эффективностью у пациентов, получавших ингибиторы чекпоинтов, особенно в случаях с низкой гетерогенностью внутриопухолевого антигена. Некоторые маркеры периферической крови, такие как исходный уровень нейтрофилов и отношение нейтрофилы/лимфоциты, ассоциированы с увеличением выживаемости, но они не утверждены в качестве прогностических биомаркеров.
 
Для прогнозирования ответа на терапию, оценки соматических мутаций и изменения количества копий в опухолях до начала лечения может быть проведено цельное секвенирование. Например, мутации и делеции CDKN2A были связаны с более низкой ОВ и ВБП у пациентов, включенных в исследование combi-D и получавших дабрафениб и траметиниб. Ожидается дальнейшее изучение связей между геномным профилем и клиническими исходами у пациентов, получавших одновременно ингибиторы BRAF и MEK.
Прогностические биомаркеры будут иметь большое значение для выбора начальной терапии, особенно у пациентов с мутацией BRAF.
 
До утверждения биомаркеров, одобренных к использованию в обычной клинической практике, терапия с применением ингибиторов BRAF/MEK предпочтительнее анти-PD‑1 терапии в тех случаях, когда достижение ответа является приоритетом. В других случаях клинические особенности и прогностические факторы, такие как уровень ЛДГ и наличие метастазов в головном мозге, следует тщательно оценивать в индивидуальном порядке.
 
Сочетание ипилимумаб + ниволумаб показало сходную клиническую активность по сравнению с ингибиторами BRAF/MEK, с ЧО 58% vs 67-70% и медианой ВБП 11,5 vs 11,0-12,3 мес соответственно. В настоящее время недоступны данные по ОВ в исследованиях III фазы относительно комбинированной иммунотерапии. Учитывая то, что последняя может быть связана с тяжелой, а иногда и смертельной токсичностью, пока не будут получены данные исследований III фазы, ­терапия ингибиторами BRAF/МЕК будет более предпочтительна, чем применение комбинации ипилимумаб + ниволумаб у пациентов с распространенной ­меланомой и мутацией BRAF.
 
Метастазирование в головной мозг (ГМ) у пациентов с меланомой происходит довольно часто и связано с плохим прогнозом. Пациенты с метастазами в ГМ исключены из большинства клинических испытаний, однако некоторые из них были специально разработаны для этой группы пациентов. Установлено, что ингибиторы BRAF в качестве отдельных агентов активны в отношении метастазов в ГМ: в частности на фоне терапии дабрафенибом был достигнут ответ у 39,2% пациентов, которым ранее не проводилось местное лечение метастазов, и у 30,8% пациентов с прогрессированием метастазов в ГМ после предшествующей местной терапии. В случаях опухолей с мутацией BRAF V600K ЧО была ниже – 6,7 vs 22,2%.
 
По сравнению с ХТ, применение траметиниба – ингибитора МЕК – увеличивает ВБП и ОВ пациентов с метастатической меланомой при наличии мутации BRAF. Монотерапия траметинибом при меланоме с мутацией BRAF более эффективна, чем терапия ингибиторами BRAF и их сочетанием с ингибиторами MEK. Биниметиниб – другой ингибитор МЕК – в исследовании III фазы при сравнении с ХТ продемонстрировал увеличение ВБП и ОВ у пациентов с меланомой и мутацией NRAS. Изменение показателей ВБП было статистически, но не клинически значимым (2,8 vs 1,5 мес). Из этого следует, что иммунотерапия предпочтительнее применения одного только биниметиниба в первой линии терапии при наличии мутации NRAS.
Учитывая сходную клиническую активность и эффективность, выбор режима терапии (дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) в конечном счете может быть основан на моделях токсичности. В целом частота побочных эффектов 3-4 степени сходна для обеих схем: 48-58% – для дабрафениба/траметиниба и 60% – для вемурафениба/кобиметиниба, но существуют различия в отношении тяжести некоторых неблагоприятных событий.
 
Наиболее частым побочным эффектом при применении сочетания дабрафениб + траметиниб является пирексия, которая наблюдается примерно у половины пациентов (3-я степень тяжести – около 5%). Пирексия также служит наиболее распространенной причиной прерывания терапии, снижения дозы и постоянного прекращения приема дабрафениба и траметиниба. Другие наиболее частые побочные эффекты на фоне терапии указанными препаратами – повышенная утомляемость (35%), тошнота (30-35%), головная боль (30%), озноб (30-31%), диарея (24-32%), артралгия (24%), сыпь (22-23%) и гипертензия (22%).
 
У пациентов, получавших вемурафениб + кобиметиниб, пирексия наблюдалась реже и степень тяжести была ниже (26%, 3-я степень тяжести – 2%). Другие побочные эффекты, такие как реакция фоточувствительности (28%), диарея (56%, 3-я степень – 6%), увеличение уровней аспартат/аланинаминотрансферазы (22-23%, 3-я степень – 8-11%) и креатинкиназы (27%, 3-я степень – 7%), наблюдались чаще по сравнению с терапией дабрафенибом и траметинибом. Об офтальмотоксичности чаще сообщалось на фоне терапии вемурафенибом/кобиметинибом (хориоретинопатия – 12 vs 1%, отслойка сетчатки – 8%), хотя в большинстве случаев эти проявления были обратимыми и не требовали снижения дозы или временного прекращения приема кобиметиниба.
 
На фоне комбинированной терапии чаще возникает необходимость в прекращении приема препаратов. Однако более высокая эффективность комбинированной терапии и возможность контроля токсичности путем снижения дозы или отмены препарата в случае хорошо известных побочных эффектов оправдывают использование комбинированной терапии у подавляю­щего большинства пациентов с мутацией BRAF.
 
У пациентов, получавших ипилоксимаб, ниволумаб и пембролизумаб, проявления сильной токсичности наблюдались реже, чем у пациентов, получавших ингибиторы BRAF/MEK, тогда как сочетание ипилимумаб + ниволумаб имело сходную частоту возникновения побочных эффектов 3-4 степени тяжести. Как правило, иммунные побочные эффекты на фоне монотерапии анти-CTLA‑4 и анти-PD‑1 агентами являются обратимыми при адекватном лечении иммуносупрессивными препаратами, такими как стероиды. Несмотря на аналогичную токсичность 3-4 степени, при сравнении с комбинированной терапией BRAF/MEK сочетание ипилимумаб + ниволумаб ассоциировалось с более высокой частотой случаев прекращения терапии из-за неблагоприятных событий (39 vs 11-16%).
 
Быстрая кинетика ответа на таргетную терапию BRAF/MEK и высокие показатели ЧО при ее использовании делают таковую оптимальной опцией для терапии первой линии у пациентов с симптоматической распространенной меланомой при наличии мутации BRAF. Однако развитие резистентности ограничивает продолжительность ответа на данную терапию у большинства пациентов: например, обновленные данные исследования со-BRIM с медианой наблюдения 14,3 мес показали, что количество пациентов с прогрессированием заболевания в группе комбинированной терапии почти удвоилось – с 32 до 58% (первоначальная медиана наблюдения – 7,3 мес).
Существует необходимость в поиске биомаркеров и изучении клинических особенностей, доказывающих долгосрочную эффективность этой схемы, хотя в ходе проведенных исследований сообщалось, что повышенный уровень ЛДГ ассоциирован с худшим исходом для пациентов.
 
Доклинические данные подтверждают то, что ингибиторы BRAF и MEK обладают иммуномодулирующими свойствами и усиливают иммунную активацию. Поэтому в настоящее время сочетание ингибиторов BRAF/MEK и иммунотерапии является перспективным направлением. Тем не менее применение более трех препаратов может быть неоправданным для лечения всех пациентов, несмотря на более высокую клиническую активность и эффективность, что связано с более выраженной токсичностю и повышенными затратами. По этим причинам лечение должно быть основано на прогностических факторах, что даст возможность выявить тех пациентов, для лечения которых целесообразно применять указанные комбинации.
 
Статья печатается в сокращении.
 
Queirolo P., Spagnolo F., BRAF plus MEK-targeted drugs: a new standard of treatment for BRAF-mutant advanced melanoma, 2017.

Перевела з англ. Екатерина Марушко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

23.05.2024 Онкологія та гематологія Роль імуногенності пухлини у персоналізованій терапії раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) залишається одним з найпоширеніших видів раку у жінок у світі та однією з провідних причин смерті, пов’язаної з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на досягнутий прогрес у розробленні нових терапевтичних підходів, резистентність до лікування та несприятливий прогноз у деяких підгрупах пацієнток залишаються серйозною проблемою....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Набута гемофілія А: від клінічної картини до персоналізованої гемостатичної терапії

У статті розглядаються сучасні підходи до діагностики та лікування набутої гемофілії А (НГА) з акцентом на персоналізовану гемостатичну терапію з урахуванням індивідуальної варіабельності клінічної картини, тяжкості перебігу, активності інгібіторів і відповіді на лікування....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гендерна нерівність в українській хірургії

Команда проєкту «SurgFem: Хірургині для хірургинь» від Global Medical Knowledge Alliance (GMKA) презентувала результати дослідження гендерної рівності в українській хірургії. За результатами 80% лікарок чули, що хірургія не для них, тільки через їхню стать, а 55% опитаних зазнавали домагань з боку колег....

15.05.2024 Онкологія та гематологія Новини з симпозіуму ASCO GI-2024

Щорічний глобальний симпозіум Американського товариства клінічної онкології (ASCO) з раку органів шлунково-кишкового тракту (GI) традиційно відбувається у Сан-Франциско в середині січня. Цього року захід пройшов 18-20 січня з понад 4500 учасниками. Цей симпозіум покликаний проаналізувати останні інноваційні наукові досягнення, орієнтовані на вирішення стратегії лікування раку органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та міждисциплінарні підходи до нього. Гасло ASCO GI-2024 – «Мистецтво та наука лікування раку: від комфорту до одужання» (The Art & Science of Cancer Care: From Comfort to Cure). ...