24 вересня, 2017
Таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK: новый стандарт терапии меланомы с мутацией BRAF
До недавнего времени ни один терапевтический подход не улучшал показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов с распространенной меланомой: в метаанализе 42 исследований II фазы, независимо от режима химиотерапии (ХТ) или биохимиотерапии, медиана ОВ составляла всего 6,2 мес, при этом выживаемость >1 года наблюдалась только у 25,5% пациентов. За последние 5 лет было одобрено несколько высокоэффективных препаратов. Открытие мутации BRAF V600 привело к разработке высокоактивных малых молекул – ингибиторов МАР-киназы. В парадигме иммунотерапии долговременная выживаемость была достигнута благодаря применению ингибиторов чекпоинтов CTLA‑4 и PD‑1.
 |
В 50% случаев меланома содержит активирующую мутацию гена BRAF (чаще всего – BRAF V600E), который активирует сигнальный путь MAР-киназы. Ингибиторы BRAF вемурафениб и дабрафениб – первые одобренные препараты для монотерапии пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой при наличии мутации BRAF. Понимание механизмов устойчивости к монотерапии ингибиторами BRAF, учитывая то, что комбинация ингибиторов BRAF и MEK замедляет развитие резистентности, способствовало дальнейшему изучению применения этой комбинации. Исследования III фазы продемонстрировали преимущество одновременного ингибирования BRAF и MEK по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF, что стало основанием для одобрения применения комбинированной терапии при распространенной меланоме с мутацией BRAF. Одновременное ингибирование BRAF и MEK имеет умеренную клиническую активность у пациентов с прогрессированием на фоне монотерапии ингибиторами BRAF, поэтому применение этой комбинации необходимо начинать на раннем этапе.
Несмотря на более высокие показатели частоты ответа (ЧО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне таргетной терапии, иммунотерапия ингибиторами чекпоинтов обеспечивает более длительную ОВ у пациентов с распространенной меланомой. Так, согласно результатам долгосрочного анализа, ипилимумаб – моноклональное антитело IgG1, блокатор цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена (CTLA)-4 – обеспечивает более чем 3-летнюю выживаемость примерно в 20% случаев. Ипилимумаб – первый ингибитор чекпоинтов, который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В двух рандомизированных исследованиях III фазы он продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность по сравнению с моноклональными антителами PD‑1 – ниволумабом и пембролизумабом: оба этих агента получили одобрение для применения в лечении пациентов с распространенной меланомой, независимо от наличия мутации BRAF. Комбинация ипилимумаб + ниволумаб продемонстрировала лучшие показатели ВБП и ЧО по сравнению с монотерапией и, несмотря на более высокий уровень токсичности, была одобрена FDA и EMA.
Первичные результаты исследования COMBI-d, предметом которого была оценка эффективности сочетания дабрафениб + траметиниб по сравнению с дабрафенибом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатической меланоме с мутацией BRAF, показали статистически значимое, но клинически умеренное увеличение ВБП на фоне комбинированной терапии (9,3 vs 8,8 мес). Согласно обновленным данным, сочетание дабрафениб + траметиниб обеспечивает почти 2-кратное увеличение ВБП через 2 года (30 vs 16%) и 3 года (22 vs 12%) по сравнению с монотерапией дабрафенибом. Медиана ОВ была 25,1 vs 18,7 мес, ЧО – 69 vs 53%, выживаемость через 2 года – 52 vs 43% и через 3 – 44 vs 32% у пациентов в группе комбинированной терапии и монотерапии соответственно.
Результаты исследования COMBI-v, в котором изучалась эффективность применения сочетания дабрафениб + траметиниб по сравнению с монотерапией вемурафенибом в качестве первой линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF, подтвердили преимущество одновременного ингибирования BRAF и MEK. Согласно обновленным данным, ВБП через 2 года составляет 30 и 16%, через 3 года – 22 и 12% соответственно. Общий ответ – 67 vs 53%, при этом у 19% пациентов был достигнут полный ответ в группе комбинированной терапии и 12% – в группе монотерапии вемурафенибом. Медиана ОВ была более высокой в группе комбинированной терапии – 26,1 vs 17,8 мес. Улучшение показателей выживаемости (2-3 года) также было установлено в группе комбинированной терапии (53 vs 39% и 45 vs 31%).
В исследовании co-BRIM ранее не леченные пациенты с мутацией BRAF были рандомизированы в 2 группы: 1-я принимала вемурафениб + кобиметиниб, 2-я – вемурафениб и плацебо. Комбинированная терапия привела к увеличению ОВ (22,3 vs 17,4 мес), ВБП (медиана ВБП – 11,0 vs 8,8 мес) и ЧО (70 vs 50%) по сравнению с монотерапией.
Результаты, полученные во всех 3 указанных исследованиях, были аналогичными, поэтому, несмотря на отсутствие прямого сравнения, оба сочетания можно считать одинаково активными и эффективными. Медиана ОВ и показатели ВБП были немного ниже в исследовании co-BRIM по сравнению с соответствующими данными COMBI-d и COMBI-v, но эта разница может быть обусловлена большим числом пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которые были включены в исследование co-BRIM (46 vs 34 и 36%).
Уровень ЛДГ, действительно, является основным прогностическим фактором у пациентов с метастатической меланомой. В 3 указанных исследованиях у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ ВБП и исходные показатели были стабильно ниже по сравнению с теми, у которых уровень ЛДГ был в норме. Примерно у 30% пациентов с нормальным уровнем ЛДГ, которые получали комбинированную терапию, не отмечалось прогрессирования заболевания, а 50% участников исследований были живы по истечении 3 лет. Показатели были еще более высокими у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ и ограниченным числом метастатических очагов (<3 органов с метастазами), причем у 40% пациентов заболевание не прогрессировало и 2/3 пациентов были живы через 3 года.
Не исключено, что для лечения этих пациентов также эффективна иммунотерапия, что значительно усложняет выбор первой линии терапии при наличии мутации BRAF. Не существует прямого сравнения между ингибиторами BRAF/MEK и анти-PD‑1 препаратами, и перекрестное сравнение ограничено из-за гетерогенности групп исследования. Пациенты с мутацией BRAF или недостаточно представлены, или были исключены из исследования по применению иммунотерапии, или нуждаются в предварительной терапии ингибиторами BRAF/MEK.
Согласно данным объединенного анализа применения ниволумаба у пациентов с «диким» типом BRAF и мутацией BRAF, ЧО составляет 35 и 30% соответственно. В исследовании III фазы относительно применения пембролизумаба ЧО составляет 38% при «диком» типе BRAF и 32% у пациентов с мутацией BRAF, при стратификации: 22% у пациентов, предварительно получавших ингибиторы BRAF/MEK, и 41% у ранее не леченных пациентов. С одной стороны, ингибиторы BRAF/MEK обеспечивают более высокую вероятность ответа у пациентов с мутацией BRAF по сравнению с анти-PD‑1 терапией, а с другой – анти-PD‑1 препараты могут уменьшить клиническую активность у пациентов с мутацией BRAF, которые ранее получали ингибиторы BRAF/MEK. Поскольку ни в одном из рандомизированных клинических исследований не проводилось сравнение таргетной и иммунотерапии, остается неопределенность в отношении оптимальных методов терапии первой линии.
Был проведен систематический обзор рандомизированных исследований для оценки относительной эффективности системной терапии у тех пациентов с прогрессирующей меланомой и мутацией BRAF, которые ранее не получали лечения. В результате применения как ингибиторов BRAF/MEK, так и анти-PD‑1 препаратов было достигнуто улучшение показателей ОВ по сравнению с другими методами. При сравнении двух стратегий не установлено существенной разницы между показателями ОВ, в то время как терапия ингибиторами BRAF/MEK продемонстрировала улучшение показателей ВБП и ЧО по сравнению с анти-PD‑1 терапией.
Экспрессия PD-L1 является основным прогностическим биомаркером для терапии анти-PD‑1/PD-L1 препаратами, положительный статус PD-L1 связан с более высокими показателями ЧО и ВБП. Однако у пациентов с негативным PD-L1 статусом все же может быть достигнут клинический эффект, что затрудняет применение этого биомаркера в клинической практике. Положительный PD-L1 статус не является обязательным при лечении анти-PD‑1 препаратами, вместе с тем экспрессия PD-L1 по-прежнему играет важную роль при стратификации пациентов в клинических исследованиях. В настоящее время продолжается изучение других биомаркеров. Увеличение количества лимфоцитов CD8+, инфильтрирующих опухоль, коррелирует с ответом на анти-PD‑1 терапию. Высокая мутационная нагрузка ассоциировалась с более длительной ОВ и долговременной клинической эффективностью у пациентов, получавших ингибиторы чекпоинтов, особенно в случаях с низкой гетерогенностью внутриопухолевого антигена. Некоторые маркеры периферической крови, такие как исходный уровень нейтрофилов и отношение нейтрофилы/лимфоциты, ассоциированы с увеличением выживаемости, но они не утверждены в качестве прогностических биомаркеров.
Для прогнозирования ответа на терапию, оценки соматических мутаций и изменения количества копий в опухолях до начала лечения может быть проведено цельное секвенирование. Например, мутации и делеции CDKN2A были связаны с более низкой ОВ и ВБП у пациентов, включенных в исследование combi-D и получавших дабрафениб и траметиниб. Ожидается дальнейшее изучение связей между геномным профилем и клиническими исходами у пациентов, получавших одновременно ингибиторы BRAF и MEK.
Прогностические биомаркеры будут иметь большое значение для выбора начальной терапии, особенно у пациентов с мутацией BRAF.
До утверждения биомаркеров, одобренных к использованию в обычной клинической практике, терапия с применением ингибиторов BRAF/MEK предпочтительнее анти-PD‑1 терапии в тех случаях, когда достижение ответа является приоритетом. В других случаях клинические особенности и прогностические факторы, такие как уровень ЛДГ и наличие метастазов в головном мозге, следует тщательно оценивать в индивидуальном порядке.
Сочетание ипилимумаб + ниволумаб показало сходную клиническую активность по сравнению с ингибиторами BRAF/MEK, с ЧО 58% vs 67-70% и медианой ВБП 11,5 vs 11,0-12,3 мес соответственно. В настоящее время недоступны данные по ОВ в исследованиях III фазы относительно комбинированной иммунотерапии. Учитывая то, что последняя может быть связана с тяжелой, а иногда и смертельной токсичностью, пока не будут получены данные исследований III фазы, терапия ингибиторами BRAF/МЕК будет более предпочтительна, чем применение комбинации ипилимумаб + ниволумаб у пациентов с распространенной меланомой и мутацией BRAF.
Метастазирование в головной мозг (ГМ) у пациентов с меланомой происходит довольно часто и связано с плохим прогнозом. Пациенты с метастазами в ГМ исключены из большинства клинических испытаний, однако некоторые из них были специально разработаны для этой группы пациентов. Установлено, что ингибиторы BRAF в качестве отдельных агентов активны в отношении метастазов в ГМ: в частности на фоне терапии дабрафенибом был достигнут ответ у 39,2% пациентов, которым ранее не проводилось местное лечение метастазов, и у 30,8% пациентов с прогрессированием метастазов в ГМ после предшествующей местной терапии. В случаях опухолей с мутацией BRAF V600K ЧО была ниже – 6,7 vs 22,2%.
По сравнению с ХТ, применение траметиниба – ингибитора МЕК – увеличивает ВБП и ОВ пациентов с метастатической меланомой при наличии мутации BRAF. Монотерапия траметинибом при меланоме с мутацией BRAF более эффективна, чем терапия ингибиторами BRAF и их сочетанием с ингибиторами MEK. Биниметиниб – другой ингибитор МЕК – в исследовании III фазы при сравнении с ХТ продемонстрировал увеличение ВБП и ОВ у пациентов с меланомой и мутацией NRAS. Изменение показателей ВБП было статистически, но не клинически значимым (2,8 vs 1,5 мес). Из этого следует, что иммунотерапия предпочтительнее применения одного только биниметиниба в первой линии терапии при наличии мутации NRAS.
Учитывая сходную клиническую активность и эффективность, выбор режима терапии (дабрафениб + траметиниб или вемурафениб + кобиметиниб) в конечном счете может быть основан на моделях токсичности. В целом частота побочных эффектов 3-4 степени сходна для обеих схем: 48-58% – для дабрафениба/траметиниба и 60% – для вемурафениба/кобиметиниба, но существуют различия в отношении тяжести некоторых неблагоприятных событий.
Наиболее частым побочным эффектом при применении сочетания дабрафениб + траметиниб является пирексия, которая наблюдается примерно у половины пациентов (3-я степень тяжести – около 5%). Пирексия также служит наиболее распространенной причиной прерывания терапии, снижения дозы и постоянного прекращения приема дабрафениба и траметиниба. Другие наиболее частые побочные эффекты на фоне терапии указанными препаратами – повышенная утомляемость (35%), тошнота (30-35%), головная боль (30%), озноб (30-31%), диарея (24-32%), артралгия (24%), сыпь (22-23%) и гипертензия (22%).
У пациентов, получавших вемурафениб + кобиметиниб, пирексия наблюдалась реже и степень тяжести была ниже (26%, 3-я степень тяжести – 2%). Другие побочные эффекты, такие как реакция фоточувствительности (28%), диарея (56%, 3-я степень – 6%), увеличение уровней аспартат/аланинаминотрансферазы (22-23%, 3-я степень – 8-11%) и креатинкиназы (27%, 3-я степень – 7%), наблюдались чаще по сравнению с терапией дабрафенибом и траметинибом. Об офтальмотоксичности чаще сообщалось на фоне терапии вемурафенибом/кобиметинибом (хориоретинопатия – 12 vs 1%, отслойка сетчатки – 8%), хотя в большинстве случаев эти проявления были обратимыми и не требовали снижения дозы или временного прекращения приема кобиметиниба.
На фоне комбинированной терапии чаще возникает необходимость в прекращении приема препаратов. Однако более высокая эффективность комбинированной терапии и возможность контроля токсичности путем снижения дозы или отмены препарата в случае хорошо известных побочных эффектов оправдывают использование комбинированной терапии у подавляющего большинства пациентов с мутацией BRAF.
У пациентов, получавших ипилоксимаб, ниволумаб и пембролизумаб, проявления сильной токсичности наблюдались реже, чем у пациентов, получавших ингибиторы BRAF/MEK, тогда как сочетание ипилимумаб + ниволумаб имело сходную частоту возникновения побочных эффектов 3-4 степени тяжести. Как правило, иммунные побочные эффекты на фоне монотерапии анти-CTLA‑4 и анти-PD‑1 агентами являются обратимыми при адекватном лечении иммуносупрессивными препаратами, такими как стероиды. Несмотря на аналогичную токсичность 3-4 степени, при сравнении с комбинированной терапией BRAF/MEK сочетание ипилимумаб + ниволумаб ассоциировалось с более высокой частотой случаев прекращения терапии из-за неблагоприятных событий (39 vs 11-16%).
Быстрая кинетика ответа на таргетную терапию BRAF/MEK и высокие показатели ЧО при ее использовании делают таковую оптимальной опцией для терапии первой линии у пациентов с симптоматической распространенной меланомой при наличии мутации BRAF. Однако развитие резистентности ограничивает продолжительность ответа на данную терапию у большинства пациентов: например, обновленные данные исследования со-BRIM с медианой наблюдения 14,3 мес показали, что количество пациентов с прогрессированием заболевания в группе комбинированной терапии почти удвоилось – с 32 до 58% (первоначальная медиана наблюдения – 7,3 мес).
Существует необходимость в поиске биомаркеров и изучении клинических особенностей, доказывающих долгосрочную эффективность этой схемы, хотя в ходе проведенных исследований сообщалось, что повышенный уровень ЛДГ ассоциирован с худшим исходом для пациентов.
Доклинические данные подтверждают то, что ингибиторы BRAF и MEK обладают иммуномодулирующими свойствами и усиливают иммунную активацию. Поэтому в настоящее время сочетание ингибиторов BRAF/MEK и иммунотерапии является перспективным направлением. Тем не менее применение более трех препаратов может быть неоправданным для лечения всех пациентов, несмотря на более высокую клиническую активность и эффективность, что связано с более выраженной токсичностю и повышенными затратами. По этим причинам лечение должно быть основано на прогностических факторах, что даст возможность выявить тех пациентов, для лечения которых целесообразно применять указанные комбинации.
Queirolo P., Spagnolo F., BRAF plus MEK-targeted drugs: a new standard of treatment for BRAF-mutant advanced melanoma, 2017.
Перевела з англ. Екатерина Марушко