Оценка практического использования противогрибковой профилактики у пациентов с впервые диагностированной острой миелоидной лейкемией: результаты регистрового исследования SEIFEM 2010-B

25.09.2017

Проведено сравнение эффективности профилактики посаконазолом и итраконазолом у 353 пациентов с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) во время первого цикла индукционной химиотерапии. Применение посаконазола обеспечивало более эффективную профилактику инвазивных грибковых инфекций, а также увеличение общей выживаемости по сравнению с итраконазолом. Изучение эффективности противогрибковой профилактики (ПГП) посаконазолом и итраконазолом проводилось в режиме реальных терапевтических условий во время первого цикла индукционной химиотерапии.

Введение
Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с тяжелой нейтропенией, в частности при ОМЛ, и у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК) [1-6]. Первый цикл индукционной химиотерапии может считаться фазой самого высокого риска развития ИГИ у пациентов с ОМЛ [7-8].
Для снижения частоты возникновения ИГИ было изучено множество стратегий, и получены различные результаты. Предыдущие метааналитические исследования подтверждают целесообразность использования ПГП при алло-ГСК и указывают на возможные пре­имущества у других пациентов, особенно тех, которые имеют высокий риск развития ИГИ.
В последние годы посаконазол существенно повлиял на общепринятые принципы ПГП. Два рандомизированных клинических испытания продемонстрировали, что посаконазол превосходит флуконазол и итраконазол в снижении частоты ИГИ у пациентов группы высокого риска, а именно у больных с ОМЛ и алло-ГСК-реципиентов с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина». Соответственно, международные рекомендации предусматривают обязательное проведение профилактики посаконазолом у пациентов с ОМЛ. В подтверждение этих результатов были опуб­ликованы данные некоторых исследований, проведенных в режиме реальных терапевтических условий и оценивающих потенциальные преимущества посаконазола.
Цель таких исследований состояла в том, чтобы описать использование ПГП в современной клинической практике и изучить влияние на заболеваемость и клинические исходы ИГИ. В частности, внимание было сосредоточено на посаконазоле и итраконазоле, потому что эти агенты обладают активностью против плесневых грибов, а инвазивный аспергиллез (ИА) является наиболее частой ИГИ у пациентов с ОМЛ.
Пациенты и методы
Данное проспективное исследование было про­ведено более чем в 30 гематологических отделениях центров высокоспециализированной медицинской помощи или университетских больниц, расположенных по всей Италии, с января 2010 по июнь 2011 года. Все впервые диагностированные совершеннолетние пациенты с ОМЛ, прошедшие первый курс индукционной химиотерапии и получавшие ПГП, были включены в регистровое исследование с последующим врачебным наблюдением. Профилактика, состоящая из 400 мг ­флуконазола ежедневно, 2,5 мг/кг итраконазола в растворе для перорального применения 2 раза в сутки или 200 мг посаконазола 3 раза в сутки, была начата за 1-3 дня до химиотерапии и продолжалась до тех пор, пока ­количество нейтрофилов не превысило 0,5 × 109/л либо пока терапия не была прервана из-за подозрения на ИГИ или ее подтверждения.
Эти данные были проспективно введены в отчетные формы о случаях заболевания. Комитет по этике каждого участвующего медицинского учреждения одобрил использование регистрационного иссле­дования SEIFEM, которое не было интервенционным. Соответственно, прием пациентов не оказывал влияния на стандартную клиническую практику гематологических отделений, которые были вовлечены в исследование.
Последний пациент был зарегистрирован 30 июня 2011 г., а последующее наблюдение было завершено 30 сентября 2011 г. Минимальное врачебное наб­лю­дение составляло 90 дней после завершения химио­терапии.
При поступлении каждого пациента регистрировались его исходные данные, включая возраст, пол, массу тела, род занятий, подтип ОМЛ и сопутствующие заболевания. Была также собрана следующая дополнительная информация: факторы риска (например, установленный центральный венозный катетер, уровень и продолжительность нейтропении), общесоматический статус (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения), лечение ОМЛ и проведение ПГП (препарат и продолжительность курса).
Диагностическое обследование было аналогичным во всех участвующих центрах и включало следующие тесты: назальные, глоточные и ректальные мазки на момент поступления; культуру крови и рентгенографию грудной клетки при начале лихорадки; анализ на содержание галактоманнана в крови 2 раза в неделю; компьютерную томографию (КТ) грудной клетки на 4-7-й день лихорадки. При необходимости проводились дополнительные обследования (например, ­ультразвуковое сканирование брюшной полости, КТ пазух или головного мозга, биопсия кожи, бронхоальвео­лярный лаваж или исследование глазного дна).
Заболеваемость ИГИ оценивалась в течение первых 30 дней после окончания химиотерапии.
Инвазивные грибковые инфекции классифицировались в соответствии с критериями EORTC/MSG ­(Европейской организации по исследованию и лечению рака / Группы по исследованию микозов).
В реестр также включались следующие данные о противогрибковой терапии: применяемые препараты, ­дозировка и подход (например, эмпирический, профилактический или целевой).
Смертность считалась обусловленной ИГИ, если пациенты умирали в течение 12 недель от начала лихорадки с микробиологическими, гистологическими или клиническими доказательствами активной ИГИ и другие потенциальные причины смерти могли быть исключены ответственным врачом. Регистрировались все причины смерти в течение 12 недель (общая смертность).
Статистический анализ 2-го порядка
Сравнение непрерывных переменных происходило с использованием t-критерия Стьюдента (нормально распределенные переменные) или U-теста Манна – Уитни (неравномерно распределенные переменные). Категориальные переменные оценивались с использованием точного критерия хи-квадрат или двустороннего точного критерия Фишера. Значения представлены в виде среднеквадратического отклонения или медианы (диапазон – непрерывные переменные), или как процент от группы, из которой они были получены (категориальные переменные). Влияние типа препарата, используемого для профилактики (посаконазол или итраконазол), на выживаемость пациентов было впервые проанализировано с помощью метода Каплана – Мейера и модели пропорционального риска Кокса, которая не была скорректирована ни для одной из переменных, поскольку не было статистически значимой разницы между клиническими и демографическими переменными в двух группах. Для определения статистической значимости использовались двусторонние критерии; значение р<0,05 считалось значимым.
Результаты
За 18-месячный период в исследование были включены 703 совершеннолетних пациента с впервые ­диагностированной ОМЛ.
В общей сложности 127 пациентов получали только поддерживающее или паллиативное лечение и были исключены из настоящего анализа. Остальные 576 паци­ентов с ОМЛ проходили традиционную интенсивную химиотерапию. Больные, не получавшие профилактики (33 случая), а также те, кто получал полиены для местного применения (16 случаев) или системную профилактику <5 дней из-за раннего перерыва (7 – посаконазол, 3 – флуконазол и 2 – итраконазол), были исключены из настоящего анализа (61 человек).
Из 515 анализируемых пациентов в рамках системной профилактики 260 получали посаконазол (50,4%), 148 – флуконазол (28,7%) и 93 – итраконазол (18%); 14 пациентам были назначены другие противогрибковые средства (5 – вориконазол, 1 – каспофунгин и 8 – липосомальный амфотерицин В). В течение 18 мес исследования в клиниках наблюдалось общее увеличение применения в практике ПГП использования посаконазола, в то время как довольно стабильно применялся итраконазол и заметно сократилось число случаев профилактики флуконазолом.
Общая заболеваемость ИГИ (возможная, вероятная и доказанная) в этой группе пациентов составила 22,3% (115 случаев у 515 пациентов). Шестьдесят процентов наблюдаемых ИГИ (62 случая) считались возможными случаями.
Цель данного исследования состояла в том, чтобы сравнить состояние пациентов, получавших противогрибковую профилактику посаконазолом (n=260), и тех, кто получал итраконазол (n=93).
Среди участвующих центров пациенты распределялись равномерно на получавших либо посаконазол, либо итраконазол.
Первичная характеристика обеих групп пациентов не имела статистически значимых различий, включая пол, процент пациентов с глубокой нейтропенией (­нейтрофилы <0,5 × 109/л), длительность нейтропении >7 дней, продолжительность профилактики или использования центрального венозного катетера. Группа посаконазола включала более молодых пациентов и большее количество больных, которые проходили протоколы химиотерапии на основе антрациклина. Эти 2 группы также имели сопоставимое распределение морфологических и биологических характеристик ОМЛ (например, про­миелоцитарная морфология и цитогенетические модели).
В целом частота ИГИ в группе итраконазола составила 38,7% (36/93 пациентов). Это значительно выше, чем в группе посаконазола (18,9%, 49/260 пациентов, p<0,001), что видно из таблицы. Исключая неуточненные случаи в обеих группах, та же тенденция наблюдалась в отношении доказанных/вероятных плесневых инфекций, которые составляли 10,7% в группе итраконазола и 2,7% в группе посаконазола (р=0,02).
В обеих группах все доказанные/вероятные плесневые инфекции были вызваны штаммами Aspergillus, за исключением 1 случая инфекции Fusarium spp. в группе итраконазола. Среди 6 подтвержденных дрожжевых инфекций 4 были вызваны штаммами Candida (по 2 в каждой группе соответственно), 1 – Trichosporon (группа посаконазола) и 1 – Geotrichum (группа итраконазола). Несмотря на противогрибковую профилактику, 110/353 пациентов (31,2%) нуждались в последующем противогрибковом лечении. Значительно уменьшилось использование противогрибковой терапии первой линии в группе посаконазола (69 пациентов, 26,6% в группе посаконазола, против 41 пациента, 45,1% в группе итраконазола, р=0,001). Хотя не было различий в последующем использовании эмпирической терапии, как пре-эмптивный, так и целевой подходы использовались более часто в группе итраконазола (14% в группе итраконазола против 4,6% в группе посаконазола, р=0,003, и 7% в группе итраконазола против 1,5% в группе посаконазола, p=0,004, соответственно).
У 49 из 74 пациентов, которые начали с эмпирического подхода первой линии (21 в группе итраконазола и 53 в группе посаконазола), в дальнейшем были диагностированы ИГИ (16 и 33 соответственно). У 25 пациентов (5 в группе итраконазола и 20 в группе посаконазола) диагностические тесты не выявили каких-либо грибковых заболеваний, состояние этих пациентов классифицировалось как лихорадка неясного генеза (7,3%).
Наблюдалась тенденция к сокращению продолжительности противогрибкового лечения (эмпирического, пре-эмптивного и целевого) в группе посаконазола (р=0,05). Значительное увеличение использования липидных соединений амфотерицина В (например, липосомальный амфотерицин В или липидный комплекс амфотерицина В) наблюдалось после неудачной профилактики в группе посаконазола.
В целом смертность была значительно снижена в группе посаконазола (3,5 против 9,7%, p=0,02) (табл.). Оценки выживаемости по методу Каплана – Мейера в течение 90 дней подтвердили более низкий риск смертности, ­связанный с профилактикой посаконазола (p=0,002). Модель пропорциональных рисков Кокса показывает, что риск смерти для группы посаконазола составляет 0,37 от риска, оцененного для группы итраконазола (р=0,003).
Общая смертность и смертность от ИГИ были выше в группе итраконазола (табл.).

Девять пациентов (7 в группе посаконазола, 2,5%, и 2 в группе итраконазола, 2,1%) не соответствовали критериям исследования, поскольку получали профилактику <5 дней из-за побочных эффектов. Серьезных побочных эффектов, которые были бы обусловлены токсическим эффектом посаконазола или итраконазола и требовали прекращения профилактики, не наблюдалось. Не было зарегистрировано и случаев повышенной кардиотоксичности при сопутствующей химиотерапии на основе антрациклинов.

Обсуждение
Два недавних рандомизированных исследования продемонстрировали, что профилактика посаконазолом характеризуется более высокой эффективностью и отличным профилем безопасности у пациентов из группы высокого риска, таких как больные с ОМЛ и реципиенты алло-ГСК с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина». В частности, у пациентов с ОМЛ профилактика посаконазолом значительно влияла как на частоту ИГИ, так и на общую выживаемость. Таким образом, она может стать достойной альтернативой используемым профилактическим режимам. Кроме того, международные рекомендации предусматривают применение этого подхода в связи с высоким уровнем доказательств.
В последние годы были опубликованы результаты ретроспективных исследований, проводившихся в режиме реального времени с целью подтвердить результаты, полученные в двух проспективных клинических исследованиях. В этих исследованиях зарегистрированная частота доказанных/вероятных ИГИ варьирует от 0 до 5%, что подтверждает эффективность профилактики посаконазолом. Тем не менее оба этих исследования оценивали небольшое количество случаев, причем чаще всего результат лечения сравнивали с контрольными данными за прошлые периоды или с данными пациентов, получающих препараты, не обладающие противоплесневой активностью (т.е. флуконазол или пероральные полиены).
Одним из недостатков исследования, проведенного Cornely et al., было отсутствие прямого сравнения между посаконазолом и итраконазолом. Авторы сосредоточили основное внимание на 2 противогрибковых агентах с известной эффективностью против плесневых грибов в гомогенной когорте пациентов со впервые диагностированной ОМЛ, получавших стандартную химио­терапию.
Данные этого исследования подтверждают предыдущие результаты как рандомизированных исследований, так и исследований в режиме реальных терапевтических условий, а именно тот факт, что профилактика посаконазолом снижает общую заболеваемость ИГИ. Кроме того, посаконазол значительно уменьшал количество фебрильных эпизодов, требующих внутривенного противогрибкового лечения. Неизвестно, был ли достигнут адекватный уровень посаконазола в плазме у пациентов с прорывом ИГИ, потому что терапевтический мониторинг лекарств в клинической практике недоступен в большинстве участвующих центров.
В последних публикациях обсуждается вопрос о том, что отражают положительные результаты, наблюдаемые при применении посаконазола: истинное сокращение числа случаев ИГИ или, скорее, способность посаконазола подавлять экспрессию галактоманнанов. Последнее будет означать увеличение доли возможных случаев (только с радиологическими признаками). Данное исследование показало, что количество возможных случаев уменьшилось, и это свидетельствует о том, что посаконазол эффективно предотвращает ИГИ.
Профилактический подход (основанный либо на анализах на галактоманнан, либо на позитивном КТ-сканировании) реже применялся в группе посаконазола. Кроме того, стоит отметить, что профилактика посаконазолом не уменьшала использование эмпирического подхода. Двадцать пациентов в группе посаконазола получили эмпирически назначаемую противогрибковую терапию, но у них была диагностирована лихорадка неясного генеза.
Различные подходы к профилактике не влияли ни на спектр инфекции, ни на ответ на лечение. Примечательно, что общая смертность от ИГИ была сопоставима между группами посаконазола и итроконазола, в то время как число смертей, связанных с плесневыми грибами, было значительно ниже после терапии посаконазолом. Это противоречит данным предыдущего иследования, в котором сообщалось о более высокой смертности из-за ИГИ после профилактики посаконазолом. Стоит отметить, что было выделено мало редких грибковых агентов и не наблюдалось ни одного случая мукорных инфекций в обеих профилактических группах.
Наиболее часто используемыми противогрибковыми агентами в случае неэффективности азолпрофилактики были липидные соединения амфотерицина В, который значительно чаще назначался в группе посаконазола. Это может быть связано с более высокой частотой использования эмпирического подхода, которая наблюдалась в той группе.
Также возможно, что некоторые врачи не считают вориконазол лучшим препаратом первой линии при инвазивном аспергиллезе после неудачной азольной профилактики (т.е. с применением посаконазола). Эта гипотеза должна быть подтверждена дополнительным исследованием.
Как и в исследовании Корнели и соавт., было установлено, что профилактика посаконазолом способствует снижению общей смертности: риск смерти составил 0,37 от риска, оцененного для группы итраконазола в гомогенной когорте пациентов с ОМЛ. ­Недавно было доказано, что ИГИ могут продолжать воздействовать на исход лечения пациента, поскольку они влияют на последующие схемы химиотерапии.
Проведенный нами обзор позволил дать достаточно полное представление о различных профилактических схемах, используемых в режиме реальных терапевтичес­ких условий. Примечательно, что посаконазол, который считается препаратом выбора при ОМЛ, использовался только у 50% пациентов. Однако за исследуемый период (с января 2010 по июнь 2011 года) наблюдалась тенденция увеличения использования посаконазола с 20 до 65%. С другой стороны, около 7% пациентов не получали системной профилактики (без профилактики или полиены местно). Это может быть оправдано тем фактом, что в группу, не получающую профилактики, включены многие пациенты с острой промиелоцитарной лейкемией – формой заболевания, при которой назначается химиотерапия, обычно не вызывающая глубокой и длительной нейтропении.
Истинная причина использования различных азолов для профилактики в одном и том же медицинском центре остается неясной. Никаких существенных различий в клинических характеристиках между пациентами, которые получали лечение посаконазолом и итраконазолом, не выявлено. Единственная наблюдаемая тенденция состояла в том, что пациенты, принимающие итраконазол, были старше. Таким образом, можно предположить, что врачи предпочитают использовать более новые триазолы у более молодых пациентов, подвергающихся более агрессивной химиотерапии, чтобы уменьшить риск инфекционных заболеваний и возможные негативные последствия лечения. Не исключено, что неоднородное использование азолов связано с финансовыми проблемами.
Несмотря на ограниченность структуры исследования (наблюдательное, а не инвазивное, неравные размеры выборки в группах посаконазола и итраконазола), проспективно собранные данные подтверждают рациональность профилактики посаконазолом у пациентов с ОМЛ во время индукционной химиотерапии, поскольку препарат дает преимущества в отношении как предотвращения возникновения ИГИ, так и выживаемости.
В контексте вышеизложенного, оптимальный терапевтический подход в лечении прорыва ИГИ определяется полноценностью и надежностью диагностических инструментов.
Статья печатается в сокращении.
Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients: Results from the SEIFEM 2010-B Registry. Clinical Infectious Diseases Advance Access. September 5, 2012.
Перевела с англ. Катерина Коваль

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

23.05.2024 Онкологія та гематологія Роль імуногенності пухлини у персоналізованій терапії раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) залишається одним з найпоширеніших видів раку у жінок у світі та однією з провідних причин смерті, пов’язаної з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на досягнутий прогрес у розробленні нових терапевтичних підходів, резистентність до лікування та несприятливий прогноз у деяких підгрупах пацієнток залишаються серйозною проблемою....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Набута гемофілія А: від клінічної картини до персоналізованої гемостатичної терапії

У статті розглядаються сучасні підходи до діагностики та лікування набутої гемофілії А (НГА) з акцентом на персоналізовану гемостатичну терапію з урахуванням індивідуальної варіабельності клінічної картини, тяжкості перебігу, активності інгібіторів і відповіді на лікування....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гендерна нерівність в українській хірургії

Команда проєкту «SurgFem: Хірургині для хірургинь» від Global Medical Knowledge Alliance (GMKA) презентувала результати дослідження гендерної рівності в українській хірургії. За результатами 80% лікарок чули, що хірургія не для них, тільки через їхню стать, а 55% опитаних зазнавали домагань з боку колег....

15.05.2024 Онкологія та гематологія Новини з симпозіуму ASCO GI-2024

Щорічний глобальний симпозіум Американського товариства клінічної онкології (ASCO) з раку органів шлунково-кишкового тракту (GI) традиційно відбувається у Сан-Франциско в середині січня. Цього року захід пройшов 18-20 січня з понад 4500 учасниками. Цей симпозіум покликаний проаналізувати останні інноваційні наукові досягнення, орієнтовані на вирішення стратегії лікування раку органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та міждисциплінарні підходи до нього. Гасло ASCO GI-2024 – «Мистецтво та наука лікування раку: від комфорту до одужання» (The Art & Science of Cancer Care: From Comfort to Cure). ...