25 вересня, 2017
Оценка практического использования противогрибковой профилактики у пациентов с впервые диагностированной острой миелоидной лейкемией: результаты регистрового исследования SEIFEM 2010-B
Проведено сравнение эффективности профилактики посаконазолом и итраконазолом у 353 пациентов с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) во время первого цикла индукционной химиотерапии. Применение посаконазола обеспечивало более эффективную профилактику инвазивных грибковых инфекций, а также увеличение общей выживаемости по сравнению с итраконазолом. Изучение эффективности противогрибковой профилактики (ПГП) посаконазолом и итраконазолом проводилось в режиме реальных терапевтических условий во время первого цикла индукционной химиотерапии.
Введение
Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с тяжелой нейтропенией, в частности при ОМЛ, и у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГСК) [1-6]. Первый цикл индукционной химиотерапии может считаться фазой самого высокого риска развития ИГИ у пациентов с ОМЛ [7-8].
Для снижения частоты возникновения ИГИ было изучено множество стратегий, и получены различные результаты. Предыдущие метааналитические исследования подтверждают целесообразность использования ПГП при алло-ГСК и указывают на возможные преимущества у других пациентов, особенно тех, которые имеют высокий риск развития ИГИ.
В последние годы посаконазол существенно повлиял на общепринятые принципы ПГП. Два рандомизированных клинических испытания продемонстрировали, что посаконазол превосходит флуконазол и итраконазол в снижении частоты ИГИ у пациентов группы высокого риска, а именно у больных с ОМЛ и алло-ГСК-реципиентов с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина». Соответственно, международные рекомендации предусматривают обязательное проведение профилактики посаконазолом у пациентов с ОМЛ. В подтверждение этих результатов были опубликованы данные некоторых исследований, проведенных в режиме реальных терапевтических условий и оценивающих потенциальные преимущества посаконазола.
Цель таких исследований состояла в том, чтобы описать использование ПГП в современной клинической практике и изучить влияние на заболеваемость и клинические исходы ИГИ. В частности, внимание было сосредоточено на посаконазоле и итраконазоле, потому что эти агенты обладают активностью против плесневых грибов, а инвазивный аспергиллез (ИА) является наиболее частой ИГИ у пациентов с ОМЛ.
Пациенты и методы
Данное проспективное исследование было проведено более чем в 30 гематологических отделениях центров высокоспециализированной медицинской помощи или университетских больниц, расположенных по всей Италии, с января 2010 по июнь 2011 года. Все впервые диагностированные совершеннолетние пациенты с ОМЛ, прошедшие первый курс индукционной химиотерапии и получавшие ПГП, были включены в регистровое исследование с последующим врачебным наблюдением. Профилактика, состоящая из 400 мг флуконазола ежедневно, 2,5 мг/кг итраконазола в растворе для перорального применения 2 раза в сутки или 200 мг посаконазола 3 раза в сутки, была начата за 1-3 дня до химиотерапии и продолжалась до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысило 0,5 × 109/л либо пока терапия не была прервана из-за подозрения на ИГИ или ее подтверждения.
Эти данные были проспективно введены в отчетные формы о случаях заболевания. Комитет по этике каждого участвующего медицинского учреждения одобрил использование регистрационного исследования SEIFEM, которое не было интервенционным. Соответственно, прием пациентов не оказывал влияния на стандартную клиническую практику гематологических отделений, которые были вовлечены в исследование.
Последний пациент был зарегистрирован 30 июня 2011 г., а последующее наблюдение было завершено 30 сентября 2011 г. Минимальное врачебное наблюдение составляло 90 дней после завершения химиотерапии.
При поступлении каждого пациента регистрировались его исходные данные, включая возраст, пол, массу тела, род занятий, подтип ОМЛ и сопутствующие заболевания. Была также собрана следующая дополнительная информация: факторы риска (например, установленный центральный венозный катетер, уровень и продолжительность нейтропении), общесоматический статус (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения), лечение ОМЛ и проведение ПГП (препарат и продолжительность курса).
Диагностическое обследование было аналогичным во всех участвующих центрах и включало следующие тесты: назальные, глоточные и ректальные мазки на момент поступления; культуру крови и рентгенографию грудной клетки при начале лихорадки; анализ на содержание галактоманнана в крови 2 раза в неделю; компьютерную томографию (КТ) грудной клетки на 4-7-й день лихорадки. При необходимости проводились дополнительные обследования (например, ультразвуковое сканирование брюшной полости, КТ пазух или головного мозга, биопсия кожи, бронхоальвеолярный лаваж или исследование глазного дна).
Заболеваемость ИГИ оценивалась в течение первых 30 дней после окончания химиотерапии.
Инвазивные грибковые инфекции классифицировались в соответствии с критериями EORTC/MSG (Европейской организации по исследованию и лечению рака / Группы по исследованию микозов).
В реестр также включались следующие данные о противогрибковой терапии: применяемые препараты, дозировка и подход (например, эмпирический, профилактический или целевой).
Смертность считалась обусловленной ИГИ, если пациенты умирали в течение 12 недель от начала лихорадки с микробиологическими, гистологическими или клиническими доказательствами активной ИГИ и другие потенциальные причины смерти могли быть исключены ответственным врачом. Регистрировались все причины смерти в течение 12 недель (общая смертность).
Статистический анализ 2-го порядка
Сравнение непрерывных переменных происходило с использованием t-критерия Стьюдента (нормально распределенные переменные) или U-теста Манна – Уитни (неравномерно распределенные переменные). Категориальные переменные оценивались с использованием точного критерия хи-квадрат или двустороннего точного критерия Фишера. Значения представлены в виде среднеквадратического отклонения или медианы (диапазон – непрерывные переменные), или как процент от группы, из которой они были получены (категориальные переменные). Влияние типа препарата, используемого для профилактики (посаконазол или итраконазол), на выживаемость пациентов было впервые проанализировано с помощью метода Каплана – Мейера и модели пропорционального риска Кокса, которая не была скорректирована ни для одной из переменных, поскольку не было статистически значимой разницы между клиническими и демографическими переменными в двух группах. Для определения статистической значимости использовались двусторонние критерии; значение р<0,05 считалось значимым.
Результаты
За 18-месячный период в исследование были включены 703 совершеннолетних пациента с впервые диагностированной ОМЛ.
В общей сложности 127 пациентов получали только поддерживающее или паллиативное лечение и были исключены из настоящего анализа. Остальные 576 пациентов с ОМЛ проходили традиционную интенсивную химиотерапию. Больные, не получавшие профилактики (33 случая), а также те, кто получал полиены для местного применения (16 случаев) или системную профилактику <5 дней из-за раннего перерыва (7 – посаконазол, 3 – флуконазол и 2 – итраконазол), были исключены из настоящего анализа (61 человек).
Из 515 анализируемых пациентов в рамках системной профилактики 260 получали посаконазол (50,4%), 148 – флуконазол (28,7%) и 93 – итраконазол (18%); 14 пациентам были назначены другие противогрибковые средства (5 – вориконазол, 1 – каспофунгин и 8 – липосомальный амфотерицин В). В течение 18 мес исследования в клиниках наблюдалось общее увеличение применения в практике ПГП использования посаконазола, в то время как довольно стабильно применялся итраконазол и заметно сократилось число случаев профилактики флуконазолом.
Общая заболеваемость ИГИ (возможная, вероятная и доказанная) в этой группе пациентов составила 22,3% (115 случаев у 515 пациентов). Шестьдесят процентов наблюдаемых ИГИ (62 случая) считались возможными случаями.
Цель данного исследования состояла в том, чтобы сравнить состояние пациентов, получавших противогрибковую профилактику посаконазолом (n=260), и тех, кто получал итраконазол (n=93).
Среди участвующих центров пациенты распределялись равномерно на получавших либо посаконазол, либо итраконазол.
Первичная характеристика обеих групп пациентов не имела статистически значимых различий, включая пол, процент пациентов с глубокой нейтропенией (нейтрофилы <0,5 × 109/л), длительность нейтропении >7 дней, продолжительность профилактики или использования центрального венозного катетера. Группа посаконазола включала более молодых пациентов и большее количество больных, которые проходили протоколы химиотерапии на основе антрациклина. Эти 2 группы также имели сопоставимое распределение морфологических и биологических характеристик ОМЛ (например, промиелоцитарная морфология и цитогенетические модели).
В целом частота ИГИ в группе итраконазола составила 38,7% (36/93 пациентов). Это значительно выше, чем в группе посаконазола (18,9%, 49/260 пациентов, p<0,001), что видно из таблицы. Исключая неуточненные случаи в обеих группах, та же тенденция наблюдалась в отношении доказанных/вероятных плесневых инфекций, которые составляли 10,7% в группе итраконазола и 2,7% в группе посаконазола (р=0,02).
В обеих группах все доказанные/вероятные плесневые инфекции были вызваны штаммами Aspergillus, за исключением 1 случая инфекции Fusarium spp. в группе итраконазола. Среди 6 подтвержденных дрожжевых инфекций 4 были вызваны штаммами Candida (по 2 в каждой группе соответственно), 1 – Trichosporon (группа посаконазола) и 1 – Geotrichum (группа итраконазола). Несмотря на противогрибковую профилактику, 110/353 пациентов (31,2%) нуждались в последующем противогрибковом лечении. Значительно уменьшилось использование противогрибковой терапии первой линии в группе посаконазола (69 пациентов, 26,6% в группе посаконазола, против 41 пациента, 45,1% в группе итраконазола, р=0,001). Хотя не было различий в последующем использовании эмпирической терапии, как пре-эмптивный, так и целевой подходы использовались более часто в группе итраконазола (14% в группе итраконазола против 4,6% в группе посаконазола, р=0,003, и 7% в группе итраконазола против 1,5% в группе посаконазола, p=0,004, соответственно).
У 49 из 74 пациентов, которые начали с эмпирического подхода первой линии (21 в группе итраконазола и 53 в группе посаконазола), в дальнейшем были диагностированы ИГИ (16 и 33 соответственно). У 25 пациентов (5 в группе итраконазола и 20 в группе посаконазола) диагностические тесты не выявили каких-либо грибковых заболеваний, состояние этих пациентов классифицировалось как лихорадка неясного генеза (7,3%).
Наблюдалась тенденция к сокращению продолжительности противогрибкового лечения (эмпирического, пре-эмптивного и целевого) в группе посаконазола (р=0,05). Значительное увеличение использования липидных соединений амфотерицина В (например, липосомальный амфотерицин В или липидный комплекс амфотерицина В) наблюдалось после неудачной профилактики в группе посаконазола.
В целом смертность была значительно снижена в группе посаконазола (3,5 против 9,7%, p=0,02) (табл.). Оценки выживаемости по методу Каплана – Мейера в течение 90 дней подтвердили более низкий риск смертности, связанный с профилактикой посаконазола (p=0,002). Модель пропорциональных рисков Кокса показывает, что риск смерти для группы посаконазола составляет 0,37 от риска, оцененного для группы итраконазола (р=0,003).
Общая смертность и смертность от ИГИ были выше в группе итраконазола (табл.).
Девять пациентов (7 в группе посаконазола, 2,5%, и 2 в группе итраконазола, 2,1%) не соответствовали критериям исследования, поскольку получали профилактику <5 дней из-за побочных эффектов. Серьезных побочных эффектов, которые были бы обусловлены токсическим эффектом посаконазола или итраконазола и требовали прекращения профилактики, не наблюдалось. Не было зарегистрировано и случаев повышенной кардиотоксичности при сопутствующей химиотерапии на основе антрациклинов.
Обсуждение
Два недавних рандомизированных исследования продемонстрировали, что профилактика посаконазолом характеризуется более высокой эффективностью и отличным профилем безопасности у пациентов из группы высокого риска, таких как больные с ОМЛ и реципиенты алло-ГСК с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина». В частности, у пациентов с ОМЛ профилактика посаконазолом значительно влияла как на частоту ИГИ, так и на общую выживаемость. Таким образом, она может стать достойной альтернативой используемым профилактическим режимам. Кроме того, международные рекомендации предусматривают применение этого подхода в связи с высоким уровнем доказательств.
В последние годы были опубликованы результаты ретроспективных исследований, проводившихся в режиме реального времени с целью подтвердить результаты, полученные в двух проспективных клинических исследованиях. В этих исследованиях зарегистрированная частота доказанных/вероятных ИГИ варьирует от 0 до 5%, что подтверждает эффективность профилактики посаконазолом. Тем не менее оба этих исследования оценивали небольшое количество случаев, причем чаще всего результат лечения сравнивали с контрольными данными за прошлые периоды или с данными пациентов, получающих препараты, не обладающие противоплесневой активностью (т.е. флуконазол или пероральные полиены).
Одним из недостатков исследования, проведенного Cornely et al., было отсутствие прямого сравнения между посаконазолом и итраконазолом. Авторы сосредоточили основное внимание на 2 противогрибковых агентах с известной эффективностью против плесневых грибов в гомогенной когорте пациентов со впервые диагностированной ОМЛ, получавших стандартную химиотерапию.
Данные этого исследования подтверждают предыдущие результаты как рандомизированных исследований, так и исследований в режиме реальных терапевтических условий, а именно тот факт, что профилактика посаконазолом снижает общую заболеваемость ИГИ. Кроме того, посаконазол значительно уменьшал количество фебрильных эпизодов, требующих внутривенного противогрибкового лечения. Неизвестно, был ли достигнут адекватный уровень посаконазола в плазме у пациентов с прорывом ИГИ, потому что терапевтический мониторинг лекарств в клинической практике недоступен в большинстве участвующих центров.
В последних публикациях обсуждается вопрос о том, что отражают положительные результаты, наблюдаемые при применении посаконазола: истинное сокращение числа случаев ИГИ или, скорее, способность посаконазола подавлять экспрессию галактоманнанов. Последнее будет означать увеличение доли возможных случаев (только с радиологическими признаками). Данное исследование показало, что количество возможных случаев уменьшилось, и это свидетельствует о том, что посаконазол эффективно предотвращает ИГИ.
Профилактический подход (основанный либо на анализах на галактоманнан, либо на позитивном КТ-сканировании) реже применялся в группе посаконазола. Кроме того, стоит отметить, что профилактика посаконазолом не уменьшала использование эмпирического подхода. Двадцать пациентов в группе посаконазола получили эмпирически назначаемую противогрибковую терапию, но у них была диагностирована лихорадка неясного генеза.
Различные подходы к профилактике не влияли ни на спектр инфекции, ни на ответ на лечение. Примечательно, что общая смертность от ИГИ была сопоставима между группами посаконазола и итроконазола, в то время как число смертей, связанных с плесневыми грибами, было значительно ниже после терапии посаконазолом. Это противоречит данным предыдущего иследования, в котором сообщалось о более высокой смертности из-за ИГИ после профилактики посаконазолом. Стоит отметить, что было выделено мало редких грибковых агентов и не наблюдалось ни одного случая мукорных инфекций в обеих профилактических группах.
Наиболее часто используемыми противогрибковыми агентами в случае неэффективности азолпрофилактики были липидные соединения амфотерицина В, который значительно чаще назначался в группе посаконазола. Это может быть связано с более высокой частотой использования эмпирического подхода, которая наблюдалась в той группе.
Также возможно, что некоторые врачи не считают вориконазол лучшим препаратом первой линии при инвазивном аспергиллезе после неудачной азольной профилактики (т.е. с применением посаконазола). Эта гипотеза должна быть подтверждена дополнительным исследованием.
Как и в исследовании Корнели и соавт., было установлено, что профилактика посаконазолом способствует снижению общей смертности: риск смерти составил 0,37 от риска, оцененного для группы итраконазола в гомогенной когорте пациентов с ОМЛ. Недавно было доказано, что ИГИ могут продолжать воздействовать на исход лечения пациента, поскольку они влияют на последующие схемы химиотерапии.
Проведенный нами обзор позволил дать достаточно полное представление о различных профилактических схемах, используемых в режиме реальных терапевтических условий. Примечательно, что посаконазол, который считается препаратом выбора при ОМЛ, использовался только у 50% пациентов. Однако за исследуемый период (с января 2010 по июнь 2011 года) наблюдалась тенденция увеличения использования посаконазола с 20 до 65%. С другой стороны, около 7% пациентов не получали системной профилактики (без профилактики или полиены местно). Это может быть оправдано тем фактом, что в группу, не получающую профилактики, включены многие пациенты с острой промиелоцитарной лейкемией – формой заболевания, при которой назначается химиотерапия, обычно не вызывающая глубокой и длительной нейтропении.
Истинная причина использования различных азолов для профилактики в одном и том же медицинском центре остается неясной. Никаких существенных различий в клинических характеристиках между пациентами, которые получали лечение посаконазолом и итраконазолом, не выявлено. Единственная наблюдаемая тенденция состояла в том, что пациенты, принимающие итраконазол, были старше. Таким образом, можно предположить, что врачи предпочитают использовать более новые триазолы у более молодых пациентов, подвергающихся более агрессивной химиотерапии, чтобы уменьшить риск инфекционных заболеваний и возможные негативные последствия лечения. Не исключено, что неоднородное использование азолов связано с финансовыми проблемами.
Несмотря на ограниченность структуры исследования (наблюдательное, а не инвазивное, неравные размеры выборки в группах посаконазола и итраконазола), проспективно собранные данные подтверждают рациональность профилактики посаконазолом у пациентов с ОМЛ во время индукционной химиотерапии, поскольку препарат дает преимущества в отношении как предотвращения возникновения ИГИ, так и выживаемости.
В контексте вышеизложенного, оптимальный терапевтический подход в лечении прорыва ИГИ определяется полноценностью и надежностью диагностических инструментов.
Статья печатается в сокращении.
Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia patients: Results from the SEIFEM 2010-B Registry. Clinical Infectious Diseases Advance Access. September 5, 2012.
Перевела с англ. Катерина Коваль