25 вересня, 2017
Тромбоцитопения, индуцированная химиотерапией
Химиотерапия (ХТ) позволяет добиться значительных успехов в лечении ряда злокачественных новообразований. Вместе с тем применение противоопухолевых препаратов связано с развитием различных побочных эффектов, что может препятствовать полноценному лечению онкологических пациентов. Тромбоцитопения – довольно распространенное при проведении ХТ явление, связанное с риском развития массивных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы, что не только ухудшает качество жизни пациентов, но и может существенно сократить ее продолжительность. Поэтому ранняя диагностика и коррекция тромбоцитопении являются важными моментами в терапии пациентов с онкологическими заболеваниями. К основным доступным методам коррекции тромбоцитопении в Украине относятся трансфузии донорских тромбоцитов и применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина.
Основная физиологическая роль тромбоцитов – участие в процессах сосудисто-тромбоцитарного гемостаза путем образования белого тромба с выделением при этом веществ, суживающих сосуды и вызывающих процесс образования кровяного сгустка, который препятствует дальнейшему кровотечению. Кроме того, тромбоциты отвечают за трофику эндотелия, поддерживают нормальную структуру стенок сосудов, участвуют в процессах свертывания, влияют на рост и развитие сосудистой сетки.
Тромбопоэтин – физиологический регулятор образования тромбоцитов, который экспрессируется преимущественно в печени, почках и в меньшей степени – в строме костного мозга. Он стимулирует на всех стадиях рост и развитие мегакариоцитов, а также пролиферацию предшественников мегакариоцитов и стволовых кроветворных клеток.
Тромбоцитопения представляет собой патологическое состояние, которое характеризуется снижением уровня тромбоцитов <150 × 109/л. В среднем на фоне проводимой ХТ тромбоцитопения 1 и 2 степени тяжести возникает в 20% случаев, а 3 и 4 степени – в <5%. В то же время частота угрожающих жизни кровотечений резко возрастает с 5 до 40% в зависимости от степени тяжести.
Частота, тяжесть и продолжительность тромбоцитопении варьируют в зависимости от режима ХТ. Большинство немиелотоксичных схем ХТ были разработаны для минимизации тромбоцитопении и необходимости переливания тромбоцитов. Таким образом, большинство стандартных схем ХТ связано с относительно низким риском развития тромбоцитопении, требующей редукции доз.
Обзор различных схем химиотерапии у 614 пациентов с солидными опухолями продемонстрировал, что уровень тромбоцитов <100 × 109/л наблюдался у 21,8% всех пациентов, из них у 6,2% количество других форменных элементов не было снижено. Тромбоцитопения 3 степени (количество тромбоцитов 25-49 × 109/л) наблюдалась у 3,6% и 4 степени (количество тромбоцитов <25 × 109/л) – у 3,3% пациентов. Тромбоцитопения развилась у 82% пациентов, получавших только карбоплатин, и у 58, 64 и 59% пациентов, получавших комбинированную терапию с карбоплатином, гемцитабином или паклитакселом соответственно.
При анализе 43 995 пациентов, получавших ХТ на основе платины, тромбоцитопения 3 степени тяжести диагностирована у 6,5% и 4 степени – у 4,1%; при режиме ХТ на основе антрациклинов – у 3 и 2,2%, при проведении ХТ на основе гемцитабина – у 7,8 и 3,4%, при таксансодержащей ХТ – у 1,4 и 0,5% больных соответственно. Переливание тромбоцитов потребовалось 2,5% пациентов: 1% получавших ХТ на основе платины, 0,6% получавших лечение на основе антрациклинов, 1,8% получавших терапию на основе гемцитабина и 0,3% – на основе таксанов [1].
У онкологических пациентов развитие тромбоцитопении связано с недостаточным образованием тромбоцитов в костном мозге (сниженный тромбоцитопоэз), повышенным потреблением и разрушением тромбоцитов и аномальным перераспределением тромбоцитов в периферической крови. В то же время основными причинами ее развития являются проведение ХТ, часто – метастазирование опухоли в костный мозг; довольно редко тромбоцитопению обусловливают иммунные нарушения, фоновые, сопутствующие заболевания. Противоопухолевые препараты активнее всего действуют на быстро делящиеся опухолевые клетки, и в наибольшей степени при проведении ХТ страдает костный мозг как орган с высокой репродуктивной способностью гемопоэтических клеток, т.е. химиопрепараты индуцируют апоптоз мегакариоцитов и их предшественников.
В зависимости от глубины угнетения мегакариоцитарного ростка задерживается клинический ответ на проводимую терапию (который оценивается как повышение уровня тромбоцитов в анализе периферической крови). Более точно спрогнозировать скорость проявлений ответной реакции со стороны мегакариоцитарного ростка позволяет пункция костного мозга, но эта процедура не относится к рутинным, в отличие от анализа крови. При наличии достаточного количества незрелых мегакариоцитов ответ на стимуляцию тромбопоэтинами может быть ранним, однако он удлиняется при более глубоком повреждении мегакариоцитарного ростка.
Химиотерапевтические препараты более цитотоксичны в отношении ранних клеток-предшественников, чем полиплоидных мегакариоцитов и клеток CD34, которые играют роль на ранних этапах кроветворения и влияют на связывание стволовых клеток с внеклеточным матриксом костного мозга или напрямую со стромальными клетками. И поскольку продолжительность жизни циркулирующих тромбоцитов составляет примерно 7 дней, а образование новых тромбоцитов нарушено, основные симптомы тромбоцитопении возникают на 7-14-й день после проведения ХТ и, исключительно редко, до или после ХТ. Помимо этого, при метастатическом поражении костного мозга происходит вытеснение нормального ростка кроветворения. Тромбоцитопения потребления может возникнуть вторично по отношению к гиперспленизму и повреждению печени, индуцированным ХТ.
Наконец, химиотерапия может привести к уменьшению количества тромбоцитов из-за иммунных нарушений, при образовании тромбоцитарных аутоантител, при возникновении посттрансфузионной пурпуры. При лечении многих пациентов с лимфомами было отмечено, что введение флударабина вызывает иммунную тромбоцитопению у 4,5% из них. Деструкция тромбоцитов также увеличивается, когда химиотерапевтические препараты вызывают вторичную иммунную тромбоцитопению, но это состояние встречается редко.
Тромбоцитопения может развиться уже после первого курса ХТ, постепенно прогрессируя с каждым последующим курсом.
Для тромбоцитопении характерны проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются мелкоточечные геморрагические высыпания – петехии, или пятнистые геморрагии, <2 см в диаметре. Такие высыпания ассоциированы с минимальным травмированием микрососудов и могут впервые появиться при ушибах, в местах трения одежды о кожу или вследствие проводимых инъекций. Для тромбоцитопении типично расположение геморрагических высыпаний на нижних конечностях и передней поверхности брюшной стенки. Обычно кровотечение начинается со слизистых оболочек полости рта или десен; характерны также носовые кровотечения, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия; могут возникать серьезные спонтанные кровотечения в суставы, мышцы, подкожную клетчатку, ретроперитонеально. Наиболее тяжелые последствия тромбоцитопении – это кровоизлияния в сетчатку глаз с возможной потерей зрения и в головной мозг. Предиктором кровоизлияния в головной мозг является появление сыпи на верхней половине туловища, лице, слизистой оболочке ротовой полости, конъюнктиве.
Несомненно, развитие тромбоцитопении связано с определенными рисками для пациента, а именно развитием спонтанных открытых кровотечений из места инъекций или травм, а также кровоизлияний во внутренние органы, что приводит к серьезным, а иногда и летальным последствиям. Так, при уровне тромбоцитов <50 × 109/л резко увеличивается риск развития спонтанных кровотечений и кровоизлияний в жизненно важные органы, что при несвоевременной коррекции может привести к летальному исходу. Спонтанные кровотечения могут возникать и при более высоком уровне тромбоцитов. Если у пациента развивается местная или генерализованная инфекция либо лихорадка, воспаление также виляет на эффективность переливания тромбоконцентрата.
Врачу-онкологу следует обращать внимание на исходный уровень тромбоцитов до ХТ. Общеизвестно, что снижение уровня тромбоцитов <100 × 109/л является противопоказанием к проведению ХТ либо показанием к редукции доз препаратов, что может повлиять на общую и безрецидивную выживаемость.
Планирование лечебной тактики при этом состоянии основывается на обязательном определении риска геморрагических осложнений. Спонтанные кровотечения крайне редко возникают при уровне тромбоцитов >50 × 109/л, иногда возможно возникновение незначительных геморрагий. Как правило, такой уровень тромбоцитов достаточен для гемостаза даже при выполнении полостных оперативных вмешательств и требует только проведения мониторинга. При уровне 20-50 × 109/л у пациентов повышается кровоточивость и увеличивается риск посттравматических кровотечений, при количестве тромбоцитов <20 × 109/л риск спонтанных кровотечений крайне высок. Это состояние достаточно опасно само по себе, а при наличии сопутствующей инфекции риск развития геморрагий значительно возрастает. Некоторые бактерии высвобождают нейраминидазу, которая снижает выживаемость тромбоцитов путем удаления с клеточных мембран сиаловой кислоты с дальнейшей агглютинацией тромбоцитов.
Лечение тромбоцитопении начинается с немедленного прекращения ХТ, снижения доз химиопрепаратов или перевода на менее токсичную в отношении костного мозга схему терапии, а также коррекции уровня тромбоцитов.
К основным методам коррекции тромбоцитопении у пациентов, получающих ХТ, относятся переливание тромбоконцентрата и применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки, и целесообразность применения того или иного метода должна определяться в индивидуальном порядке с наибольшей пользой для пациента.
Переливание донорских тромбоцитов обеспечивает быстрое повышение уровня тромбоцитов, поддерживает гемостаз, дает время для восстановления компенсаторных возможностей мегакариоцитов и уменьшает риск возникновения спонтанных кровотечений. Трансфузия тромбоцитов позволяет в 23,6% случаев достичь нормализации уровня тромбоцитов, а в 68% случаев – уменьшить степень тромбоцитопении в течение первой недели [2].
Показаниями к назначению переливания тромбоцитов являются:
· уровень тромбоцитов <10 × 109/л независимо от клинической картины;
· геморрагический синдром, т.е. появление кровотечений, геморрагической сыпи, при тромбоцитопении <20 × 109/л;
· проведение гепаринотерапии при уровне тромбоцитов <50 × 109/л;
· неэффективный тромбопоэз костного мозга в сочетании с патологией первичного гемостаза или снижением уровня хотя бы одного фактора коагуляции при уровне тромбоцитов <50 × 109/л;
· количество тромбоцитов ≤100 × 109/л у пациентов, которым требуется экстренное оперативное вмешательство.
В случае аплазии костного мозга необходимо поддерживать количество тромбоцитов на уровне >50 × 109/л, что значительно снижает риск возникновения фатальных кровотечений [3, 4]. Следует отметить, что при иммунном механизме развития тромбоцитопении переливание донорских тромбоцитов неэффективно.
Тромбоциты переливают в дозировке от 0,5 × 1011 до 1,0 × 1011/л на 10 кг массы тела до остановки кровотечения, при повторных кровотечениях трансфузию возобновляют.
К клиническим критериям эффективности переливания тромбоцитов относятся прекращение спонтанного кровотечения и отсутствие свежих геморрагий на коже и слизистых, даже если не происходит ожидаемого увеличения количества тромбоцитов в циркулирующей крови. По лабораторным показателям трансфузия тромбоцитов считается эффективной, если через 24 ч прирост количества тромбоцитов составляет 20% или превышает критический уровень 20 × 109/л [3].
Трансфузия тромбоцитов не всегда эффективна, что может быть связано с повышением температуры тела >38 °C, приемом антибиотиков или иных тромбоцитотоксических медикаментов, спленомегалией и патологией печени, инфекционными заболеваниями, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, наличием циркулирующих иммунных комплексов, микроангиопатией.
К недостаткам данного метода можно отнести риск развития инфекционных заболеваний, трансфузионных реакций и аллоиммунизации.
Другая, относительно новая в Украине методика – применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина (рч-ТПО) как с профилактической, так и с лечебной целью. Рч-ТПО – гликопротеин, который стимулирует пролиферацию, дифференциацию и вызывает ускоренное созревание мегакариоцитов, повышает содержание ДНК в мегакариоцитах и их эндомитоз, увеличивает процентное содержание клеток-предшественников в костном мозге, способствует высвобождению тромбоцитов и росту их количества в периферической крови путем связывания со специфическим рецептором, в результате чего запускается каскад молекулярных событий, что в итоге приводит к увеличению производства тромбоцитов.
Рч-ТПО эффективен при тромбоцитопении, индуцированной ХТ, у пациентов с солидными опухолями. Применение рч-ТПО рекомендовано пациентам с уровнем тромбоцитов <50 × 109/л, или >50 × 109/л, если необходимо увеличение количества тромбоцитов, к примеру, перед предстоящим оперативным вмешательством. На фоне терапии рч-ТПО уровень мегакариоцитов увеличивается уже на 3-й день, что обусловлено антиапоптотическим воздействием на мегакариоцит. Если токсическое воздействие ХТ привело к глубокому угнетению мегакариоцитарного ростка, увеличение количества тромбоцитов под воздействием терапии рч-ТПО может наблюдаться в более поздние сроки. Кроме того, отпадает необходимость в снижении доз химиопрепаратов, а также снижается потребность в переливании донорских тромбоцитов, соответственно, уменьшается риск развития осложнений, связанных с трансфузией. Рч-ТПО обладает высоким профилем безопасности и хорошо переносится пациентами.
В настоящее время в Украине зарегистрирован рч-ТПО Эмаплаг, который вводится взрослым пациентам подкожно через 6-24 ч после ХТ в дозировке 300 ЕД/кг массы тела 1 р/день в течение 14 дней.
Зачастую тромбоцитопения протекает бессимптомно, поэтому важно донести пациенту информацию о том, что проявления могут развиться очень быстро и привести к угрожающим жизни последствиям. Поэтому лучшим решением будет не допускать критичного и симптоматического снижения уровня тромбоцитов, так как реализация эффекта тромбопоэтина может занять некоторое время. Для достижения эффекта от терапии рч-ТПО могут потребоваться дни, а в некоторых случаях и недели. Существуют четкие показания к применению рч-ТПО, что ограничивает необоснованное назначение этого препарата.
При тромбоцитопении, рефрактерной к переливанию тромбоцитов, и критическом кровотечении могут быть использованы антифибринолитические агенты, механизм действия которых направлен на торможение активации плазминогена и превращения его в плазмин. В результате снижается фибринолитическая активность крови, происходит угнетение фибринолиза. Необходимо учитывать, что применение эпсилон-аминокапроновой кислоты у пациентов с онкологическими заболеваниями может увеличить риск возникновения тромбоза.
Тромбоцитопения зачастую протекает бессимптомно до тех пор, пока уровень тромбоцитов не станет очень низким. Многие пациенты могут не догадываться о развитии этого состояния, пока оно не будет диагностировано по результатам анализа крови. Как правило, контроль показателей крови после проведения ХТ осуществляется еженедельно, при необходимости – чаще, что позволяет отследить возможное развитие тромбоцитопении и миелодиспластических состояний и провести своевременную коррекцию.
Ключевой момент в терапии – это информирование пациента. Перед выпиской пациент должен получить инструктаж по поводу основных рисков, возможных нежелательных явлений, необходимости регулярного проведения минимального количества анализов и алгоритма действий в случае появления определенных симптомов.
Следует обратить внимание пациента на то, что существует ряд рисков, связанных с проведением ХТ, и при возникновении таких угрожающих симптомов, как сильная головная боль, дезориентация, возникшее или продолжающееся кровотечение из носа, рта, десен, влагалища, уретры, прямой кишки, изменение цвета мочи (красная, розовая) и кала (примесь крови или черный цвет), новая мелкоточечная сыпь на коже, следует немедленно обратиться к врачу. Проконсультировать может как лечащий врач, так и, если это физически невозможно, врачи по месту проживания пациента.
В настоящее время какие-либо жесткие ограничения в образе жизни, работе, социальной активности отсутствуют. В целом образ жизни пациента после ХТ не сильно меняется, при удовлетворительном самочувствии ни в коем случае не следует препятствовать трудовой деятельности или умеренной физической активности. В то же время следует с осторожностью относиться к таким манипуляциям, как чистка зубов, бритье, уборка в доме, так как это может быть связано с повышенным риском кровотечения. Кроме того, пациенту следует избегать контактных видов спорта, которые могут привести к травме, порезам и ушибам, тесно облегающей одежды, чрезмерного пребывания на солнце; перед применением аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, а также перед посещением стоматолога следует проконсультироваться с лечащим врачом. Следует быть осторожным при использовании ножниц, ножей, игл, ограничить потребление алкоголя, лучше использовать мягкую зубную щетку, по возможности применять электробритву.
В заключение можно сказать, что основная профилактическая мера – это информированность пациента. В большинстве случаев после проведенной ХТ больной не нуждается в пребывании в стационаре, и от полноты полученной им информации зависит, насколько эффективными будут ранняя диагностика и коррекция возможных угрожающих жизни состояний, в том числе при тромбоцитопении.
Литература
1. Kuter D.J., Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy, 2015.
2. Лікування гематологічних ускладнень хіміотерапії у онкологічних хворих (методичні рекомендації), 2012.
3. Гельфанд Б.Р., Салтанов А.И., Интенсивная терапия, 2011.
4. Kaufman R.M., Platelet Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB, 2015.